一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及一種2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3,4-嗯二挫類 化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]作為含氮雜環(huán)體系中的一員，喀晚類化合物具有廣泛的生物活性，如殺蟲(Chem. Res. Chin. Univ.，2002，18(4): 481)、除草（Pestic. Biochem. Physiol., 2001，70
[2] : 86)、殺菌（J. Chem. Inf. Model., 2007，47(6): 2335)、除草（Pestic. Scf. 1990, 29(3): 341)等活性，在新農(nóng)藥創(chuàng)制中起到重要作用。硫酸結(jié)構(gòu)類化合物在農(nóng)藥和醫(yī) 藥領(lǐng)域也具有廣泛的應(yīng)用，如殺蟲化S 4206235，1980-06-03)、抗腫瘤(Chin. J. Struct. Chem., 2003，22: 411)、抗病毒巧ur. J. Med. Chem., 2003，38: 811)等活性。同時，1， 3,4-嗯二挫類衍生物也具有廣譜的生物活性，如殺蟲（化in. J.化g.化em.，2005，25 (11): 1477)、除草（Mol. Divers.，2012，16:251)及殺菌（Chin. J. Org. Chem., 2012， 32: 2129)等活性，并且部分1，3,4-嗯二挫類化合物已成功商品化，如殺蟲劑嗯蟲酬(Org. Pr邱 Proced.，2000，32(3):26)、除草劑異嗯草酬化S4855480, 1989-08-08)等。鑒于喀 晚、硫酸及1，3，4-嗯二挫類化合物均具有良好生物活性，利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接方法設(shè)計合 成兼具=者結(jié)構(gòu)的新型含喀晚和硫酸的嗯二挫結(jié)構(gòu)類化合物，有望具有較好的生物活性。
[0003] 本發(fā)明設(shè)計并合成的系列2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3,4- 嗯二挫類化合物，其結(jié)構(gòu)W及生物活性研究均未見有文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3， 4-嗯二挫類化合物及其應(yīng)用。
[000引所述的一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合 物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
式(I)中，苯環(huán)上的Η被取代基化單取代、多取代或不被取代，η為0-5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個數(shù)，η=0時，表示苯環(huán)上的Η不被取代，n=l時，表示苯環(huán)上的田皮取代基R單取 代，n=2-5時，表示苯環(huán)上的Η被取代基化多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為C1-C4的烷基、烷氧基、氯基、面素或硝基，所述面素為F、C1、Br或I。
[0006] 所述的一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合 物，其特征在于所述取代基化中的n=l-2。
[0007] 所述的一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合 物，其特征在于所述取代基R為C1~C4的烷基、甲氧基、F、C1、化或氯基。
[000引所述的一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合 物，其特征在于所述取代基R為甲基、叔下基、氯基、F、C1、化或甲氧基。
[0009] 所述的一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合 物，其特征在于所述取代基化為間甲基、對叔下基、間氯基、對氯基、對甲氧基、鄰氣、間氣、 對氣、間氯、對氯、3，5-二氯、2，4-二氯或?qū)δ?br>[0010] 本發(fā)明還提供所述2-取代節(jié)硫基-5-( 4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫 類化合物的制備方法，所述方法為：如式（Π )所示的5-((4,6-二甲基喀晚-2-硫酸）甲基)- 1，3,4-嗯二挫-2-硫醇與如式(虹)所示的取代芐基氯類化合物在碳酸鐘的乙醇水溶液中進(jìn) 行親核取代反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離純化制得如式（I)所示的2-取代節(jié)硫 基-5-( 4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫類化合物；
式(III)中，苯環(huán)上的Η被取代基R取代或不被取代，所述取代基R為烷基、烷氧基、氯基 或面素中的一種或兩種W上的組合，所述面素為F、Cl、Br或I; 所述如式（Π )所示的5-((4，6-二甲基喀晚-2-硫酸）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇、如 式(III)所示的取代芐基氯類化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.0~1.3;優(yōu)選為1 : 1.0 ~1.1。
[0011] 本發(fā)明采用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測反應(yīng)完成情況，反應(yīng)時間通常為3~12小時。具體 反應(yīng)時間與反應(yīng)物有關(guān)。
[0012] 本發(fā)明所述反應(yīng)液分離純化的方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾去除碳酸鐘，殘余 物用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶制得如式（I)所示的2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲 基-1,3,4-嗯二挫類化合物。
[0013] 所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇、乙酸乙醋、正己燒、石油酸中的一種或兩種W上的混 合液。
[0014] 本發(fā)明所述如式（Π )所示的5-( (4,6-二甲基喀晚-2-基硫代）甲基)-1,3,4-嗯二 挫-2-硫醇可參考文獻(xiàn)(Tetrahe化on.，2005, 61(23): 5565)方法進(jìn)行合成：在K0H的強(qiáng) 堿性條件下，將產(chǎn)物2-( (4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱與防2在無水乙醇中加熱回 流可得到環(huán)化產(chǎn)物，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑，得到固體，加水溶解，過 濾除去不溶物，濾液用稀鹽酸酸化抑=4-5,析出淡黃色固體，經(jīng)抽濾、洗涂和干燥，制得粗產(chǎn) 品，通過重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物。收率82%，烙點178~180°C，iH NMR (500 MHz, CDCh) δ 6.77 (s, IH), 4.48 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)。
[0015] 該反應(yīng)過程中投料順序?qū)Ξa(chǎn)物有關(guān)鍵性的影響，在試驗中采用先將KOH溶解在 乙醇中，然后加入2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱，待反應(yīng)0.5 h后再加入過量 的CS2可得到較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物，若改變投料順序則可能會生成大量沉淀而影響反應(yīng) 的進(jìn)行。
[0016] 本發(fā)明還公開了一種2-取代節(jié)硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二 挫類化合物作為殺菌劑的應(yīng)用。
[0017] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3,4-嗯二挫類化合物作為灰葡萄抱菌、尖抱鑲刀菌、真菌尖抱炭痘菌、草替炭痘病或膠抱炭 痘菌的殺菌劑的應(yīng)用。
[0018] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫類化合物作為真菌尖抱炭痘菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示，取代基 化為鄰氣、間氯、對氯、對氣或間氣，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0019] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫類化合物作為草替炭痘病的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（1)所示，取代基化為 對漠、鄰氣、間氯或間氣，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0020] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫類化合物作為膠抱炭痘菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（1)所示，取代基化為 鄰氣、間氯、對氣或間氣，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0021] 本發(fā)明的2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3,4-嗯二挫類化合 物，其中苯環(huán)上的Η不被取代的化合物，即化合物（I)對所有供試菌種均表現(xiàn)出一定的抑制 活性。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在： 本發(fā)明提供了一類新型的2-取代節(jié)硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3,4-嗯二 挫類化合物，該類化合物制備簡單，表現(xiàn)出較好的抑菌活性。
【具體實施方式】
[0023] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0024] 實施例1衍生物Ia(苯環(huán)無取代，η=0)的合成 5-((4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇可參考文獻(xiàn)(Te化址e化on.， 2005，61(23): 5565)方法進(jìn)行合成:將硫脈（19 g,0.25 mol)、乙酷丙酬（25.8 mL,0.25 mol )、125 mL乙醇，投入反應(yīng)燒瓶，水浴回流化，稍冷卻，用漏斗滴加33.5 mL濃鹽酸，繼續(xù)回 流加熱，得黃色晶體過濾、脫溶、加熱溶解，溶解后用10%的化0田容液調(diào)節(jié)抑-7，放置室溫下 冷卻，得4，6-二甲基喀晚-2-硫醇:淺黃色針狀晶體，收率80.22%，烙點209~21 rC (文獻(xiàn)值為 210 °〇〇
[0025] 將4,6-二甲基喀晚-2-硫醇（10.0 g，0.071 mol)、氯乙酸乙醋（10.75 mL，0.086 mol),碳酸鐘（11.8 g，0.086 mol)為縛酸劑W及100 mL丙酬在250 mL燒瓶中加熱回流反 應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾除去無機(jī)物，產(chǎn)物用清水洗涂，用 C出Cl2萃取，得乙基2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酸醋:淺黃色液體，收率95%。
[0026] 將乙基2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酸醋溶解在無水乙醇中，室溫下滴加 85%的水合阱（10.5 g ,0.213 mol),滴加完畢后升溫至回流，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程至結(jié)束，洗 涂、抽濾和干燥，制得粗產(chǎn)品，通過重結(jié)晶得2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱：白色 固體，收率92%，烙點122~124 °C。
[0027] 將產(chǎn)物2-( (4,6-二甲基喀晚-2-基）硫代）乙酷阱與CS2在無水乙醇中加熱回流可 得到環(huán)化產(chǎn)物，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，減壓脫溶、溶解、過濾，濾液用稀鹽酸酸化抑 =4-5，得5-( (4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇