專利名稱：川芎茶調(diào)顆粒提取物及其制劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及川芎茶調(diào)制劑尤其是川芎茶調(diào)顆粒劑的制備方法， 特別是涉及川芎茶調(diào)制劑在制備過程中藥材經(jīng)提取以后的后處理獲得提取物，并進一步制備制劑的方法。
背景技術(shù)：
川芎茶調(diào)顆粒原方出自于宋《太平惠民和劑局方》，具有疏風止痛作用，用于風邪頭痛，或有惡寒、發(fā)熱、鼻塞。此方主要由川芎、荊芥、防風、細辛、白芷、憲活、薄荷、甘草組成 (參見，林曉蘭.川芎茶調(diào)顆粒臨床應(yīng)用情況分析[J].北京中醫(yī)，2004，23 (3) =190-192), 其療效確切。據(jù)信川芎茶調(diào)顆粒具有抗血小板凝聚，緩解小血管痙攣，改善心腦組織供血供氧，從而達到活血化瘀，活絡(luò)通脈，疏風止痛之功效?？蛇m用于血管性、神經(jīng)性、緊張性、頸椎病等引起的各種頭痛及偏頭痛；適用于風寒感冒、惡寒、發(fā)熱、鼻塞及鼻竇炎等病癥。預(yù)防腦溢血發(fā)作，腦血栓形成以及改善腦血管疾病后遺癥。中國藥典2010年版一部第472-274頁分別收錄了川芎茶調(diào)丸和川芎茶調(diào)散兩種中藥成方制劑，其配方為川芎120g、白芷60g、羌活60g、細辛30g、防風45g、荊芥120g、薄荷 240g、甘草60g。川芎茶調(diào)丸是使各藥材粉碎成細粉后混勻，用水泛丸制成；川芎茶調(diào)散則是使各藥材粉碎成細粉后直接混勻即可。CN1739612A(中國專利申請?zhí)?00510032127. 2，
公開日2006-03_01，發(fā)明名稱
疏風止痛的中藥制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法)公開了用于疏風止痛的主要組成成分為川芎、白芷、憲活、細辛、防風、薄荷、荊芥、甘草的川芎茶調(diào)滴丸或微丸或微丸膠囊或膠囊或軟膠囊，這些制劑的制備方法是川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草加水煎煮，濾過; 薄荷、荊芥提取揮發(fā)油后其水溶液濾過，濾液與上述藥液合并，濃縮至稠膏，干燥，混勻，加入適當輔料后，噴入薄荷、荊芥揮發(fā)油，制成滴丸或微丸或微丸膠囊或膠囊或軟膠囊。在該發(fā)明的一個實例中，該中藥組成和配比與中國藥典所記載的兩種川芎荼調(diào)制劑相同，其制備步驟包括⑴川彎、白￡、羌活、細辛、防風、甘草加水煎煮2次，每次I. 5小時，合并煎液，濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并，濃縮至稠膏，干燥，粉碎，得藥物細粉，備用；(3)取步驟(2)所得藥物細粉，噴入步驟(2)所得薄荷、荊芥揮發(fā)油，混勻，得混合藥物，備用；然后將步驟(3)所得混合藥物經(jīng)常規(guī)制劑工藝制備成滴丸、微丸、膠囊、軟膠囊等。此外，CN1739612A中還記載了現(xiàn)有的川芎茶調(diào)顆粒的制備方法，其步驟是取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草加水煎煮，煎液濾過；薄荷、荊芥提取揮發(fā)油后其水溶液濾過，濾液與上述藥液合并，濃縮至清膏，制粒，干燥， 噴入薄荷、荊芥揮發(fā)油，混勻，即得。在上文記載的現(xiàn)有工藝中，步驟(2)中使六種藥材的水提液與揮發(fā)油提取所剩水提液混合后，需要進行濃縮工段，由于料液濃度低，蒸發(fā)過程需要大量的能耗，而且在蒸發(fā)濃縮過程中，溫度過高會對產(chǎn)品有一定程度的破壞。特別地，現(xiàn)有工藝中存在著濃縮溫度高，濃縮時間長，有效成分及揮發(fā)性成分有損失，一步濃縮難以實現(xiàn)高相對密度的質(zhì)量要求，設(shè)備易結(jié)垢，廢液排放等問題。本領(lǐng)域仍然需要有新的方法來制備川芎茶調(diào)制劑的提取物，特別是期待該新方法能夠克服現(xiàn)有技術(shù)方法中的至少一個方面的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的方法來制備川芎茶調(diào)制劑的提取物，特別是期待該新方法能夠克服現(xiàn)有技術(shù)方法中的至少一個方面的缺點。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，選擇特定的膜濃縮工藝可以避免長時間、高溫濃縮過程，還可減輕設(shè)備結(jié)垢、廢液排放等問題。本發(fā)明人基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了制備川芎茶調(diào)制劑的提取物的方法，所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷45 75重量份，憲活45 75重量份， 甘草45 75重量份，防風33 56重量份， 細辛22 38重量份，薄荷180 300重量份，荊芥90 150重量份；該方法包括以下步驟(I)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并；(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷48 72重量份，憲活48 72重量份， 甘草48 72重量份，防風36 54重量份， 細辛24 36重量份，薄荷192 288重量份，荊芥96 144重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷54 66重量份，憲活54 66重量份， 甘草54 66重量份，防風33 56重量份， 細辛27 33重量份，薄荷216 264重量份，荊芥108 132重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷60重量份，蕪;活60重量份， 甘草60重量份，防風45重量份， 細辛30重量份，薄荷240重量份，荊芥120重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(I)中，每次煎煮所用水量為所煎藥材總重量的5 15倍，優(yōu)選5 12倍，例如6 10倍。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(I)中，煎煮次數(shù)為I 4次，優(yōu)選I 3次，例如I或2次，優(yōu)選2次。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(I)中，每次煎煮所用時間為O. 5 5 小時，優(yōu)選I 3小時，例如1、1.5、2和/或3小時。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(I)中，煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮I. 5小時，第二次加6倍量水煎煮I小時，合并煎液。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(2)中，所得合并濾液可以經(jīng)粗濾后進入下一步工序。粗濾器材可以是普通的濾器，例如普通濾紙、過濾篩網(wǎng)等。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(2)中，所得合并濾液可以在任選的粗濾之前或者之后進行離心處理，棄沉積物，以除去水不溶性的可沉積物，減輕后續(xù)納濾操作的負荷。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理所用的濾膜是有機膜。在一個實施方案中，所述的濾膜是選自下列型號的有機膜SMN-130A2350054、SMR-142 8147674,SMN-131 2354344。在一個實施方案中，所述的濾膜是選自型號SMN-130A2350054 的有機膜。在一個實施方案中，所述的有機膜SMN-130A2350054、SMR-1428147674、 SMN-1312354344購自廈門世達膜科技有限公司。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理的濃縮溫度為30 400C，優(yōu)選32 38°C，優(yōu)選34 38°C，優(yōu)選35 37°C，例如約35°C、約36°C、約37°C。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理的濃縮壓力為15 25bar,優(yōu)選 15 20bar,優(yōu)選 16 18bar,例如約 16、約 17、約 18bar。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理后還包括膜清洗的步驟。在一個實施方案中，膜清洗所用的清洗劑選自0. 5 2%多聚磷酸鈉(例如1%多聚磷酸鈉)、0. 5 2%氫氧化鈉(例如I %氫氧化鈉)、0. 5 2%多聚磷酸鈉+0. 5 2%氫氧化鈉(即先用O. 5 2%多聚磷酸鈉清洗，然后再用O. 5 2%氫氧化鈉清洗，本發(fā)明其它地方出現(xiàn)類似表述時，亦具有類似含義；例如I %多聚磷酸鈉+1%氫氧化鈉)、清水+0. 5 2%氫氧化鈉(例如I %氫氧化鈉)。在一個實施方案中，膜清洗所用的清洗劑是O. 5 2% 多聚磷酸鈉(例如I%多聚磷酸鈉)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述步驟(3)中經(jīng)過膜納濾后所得濃縮液的相對密度為 I. 05 1.4(36°C )，優(yōu)選 I. I 1.3(36°C )，優(yōu)選 I. 15 1.25(36°C )。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中還進一步包括將步驟(2)所得揮發(fā)油均勻摻入到步驟(3)所得浸膏粉中的步驟。由此可得到揮發(fā)油和浸膏粉兩部分均勻混合的本發(fā)明第一方面方法的提取物。在一個實施方案中，所述均勻摻入是通過將揮發(fā)油噴霧到浸膏粉中并混合均勻來進行的。本發(fā)明第二方面提供了制備川芎茶調(diào)制劑的方法，所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷45 75重量份，憲活45 75重量份， 甘草45 75重量份，防風33 56重量份， 細辛22 38重量份，薄荷180 300重量份，荊芥90 150重量份；該方法包括以下步驟(I)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并；
(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為制劑用提取物；(4)將步驟(2)所得揮發(fā)油均勻摻入到步驟(3)所得浸膏粉中，再任選地均勻摻入藥學(xué)可接受的輔料，制成制劑，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷48 72重量份，憲活48 72重量份， 甘草48 72重量份，防風36 54重量份， 細辛24 36重量份，薄荷192 288重量份，荊芥96 144重量份。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述制劑的原料藥材組成包括川彎120重量份，白 Ε 54 66重量份，蕪;活54 66重量份， 甘草54 66重量份，防風33 56重量份， 細辛27 33重量份，薄荷216 264重量份，荊芥108 132重量份。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷60重量份，蕪;活60重量份， 甘草60重量份，防風45重量份， 細辛30重量份，薄荷240重量份，荊芥120重量份。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(I)中，每次煎煮所用水量為所煎藥材總重量的5 15倍，優(yōu)選5 12，例如6 10倍。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(I)中，煎煮次數(shù)為I 4次，優(yōu)選I 3次，例如I或2次，優(yōu)選2次。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(I)中，每次煎煮所用時間為O. 5 5 小時，優(yōu)選I 3小時，例如1、1.5、2和/或3小時。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(I)中，煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮I. 5小時，第二次加6倍量水煎煮I小時，合并煎液。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(2)中，所得合并濾液可以經(jīng)粗濾后進入下一步工序。粗濾器材可以是普通的濾器，例如普通濾紙、篩網(wǎng)等。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(2)中，所得合并濾液可以在任選的粗濾之前或者之后進行離心處理，棄沉積物，以除去水不溶性的可沉積物，減輕后續(xù)納濾操作的負荷。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理所用的濾膜是有機膜。在一個實施方案中，所述的濾膜是選自下列型號的有機膜SMN-130A2350054、SMR-142 8147674,SMN-131 2354344。在一個實施方案中，所述的濾膜是選自型號SMN-130A2350054 的有機膜。在一個實施方案中，所述的有機膜SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、 SMN-1312354344購自廈門世達膜科技有限公司。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理的濃縮溫度為30 400C，優(yōu)選32 38°C，優(yōu)選34 38°C，優(yōu)選35 37°C，例如約35°C、約36°C、約37°C。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理的濃縮壓力為15 25bar,優(yōu)選 15 20bar,優(yōu)選 16 18bar,例如約 16、約 17、約 18bar。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理后還包括膜清洗的步驟。在一個實施方案中，膜清洗所用的清洗劑選自0. 5 2%多聚磷酸鈉(例如1%多聚磷酸鈉)、0. 5 2%氫氧化鈉(例如1%氫氧化鈉)、0. 5 2%多聚磷酸鈉+0. 5 2%氫氧化鈉(例如I %多聚磷酸鈉+1%氫氧化鈉)、清水+0.5 2%氫氧化鈉(例如I %氫氧化鈉)。在一個實施方案中，膜清洗所用的清洗劑是O. 5 2%多聚磷酸鈉(例如1%多聚磷酸鈉)。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述步驟(3)中經(jīng)過膜納濾后所得濃縮液的相對密度為 I. 05 1.4(36°C )，優(yōu)選 I. I 1.3(36°C )，優(yōu)選 I. 15 1.25(36°C )。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟(4)中，所述均勻摻入是通過將揮發(fā)油噴霧到浸膏粉中并混合均勻來進行的。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述制劑選自顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑等。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述輔料例如但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、微晶
纖維素等。本發(fā)明第三方面提供了一種川芎荼調(diào)制劑的提取物，其是由本發(fā)明第一方面任一實施方案所述步驟(3)所得的浸膏粉、或者是本發(fā)明第一方面任一實施方案所述步驟(2) 所得揮發(fā)油與步驟(3)所得浸膏粉的均勻摻合物。根據(jù)本發(fā)明第三方面的提取物，其中所述均勻摻合物是通過將揮發(fā)油噴霧到浸膏粉中并混合均勻而得到的。本發(fā)明第四方面提供了一種川芎荼調(diào)制劑，其是由本發(fā)明第二方面任一實施方案所述方法制備的。根據(jù)本發(fā)明第四方面的制劑，其選自顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑等。根據(jù)本發(fā)明第四方面的制劑，其中所述輔料例如但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、微晶
纖維素等。本發(fā)明任一方面的任一實施方案中的任一技術(shù)特征可以與該方面的其它實施方案組合，或者可以與其它方面的任一實施方案組合，只要這種組合不會出現(xiàn)矛盾。本發(fā)明引用的全部文獻通過引用并入本文。中藥提取液的濃縮是中藥制藥的重要工序之一。目前生產(chǎn)常用的濃縮方式存在著濃縮溫度高，濃縮時間長，有效成分及揮發(fā)性成分有損失，一步濃縮難以實現(xiàn)高相對密度的質(zhì)量要求，設(shè)備易結(jié)垢，廢液排放等問題。為了解決這些問題，人們開發(fā)了一系列先進的中藥提取液濃縮新工藝和新技術(shù)，主要包括懸浮冷凍濃縮、漸進冷凍濃縮、自然外循環(huán)兩相流濃縮、在線防掛壁三相流濃縮、反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾、大孔吸附樹脂分離濃縮等。因為中藥提取液體系非常復(fù)雜，有水提取液和醇提取液等；提取液除含有效成分外，還含有一定量的鞣質(zhì)、蛋白、膠類、糖類和樹脂等雜質(zhì)，所以需要對這些濃縮新工藝和新技術(shù)各自的特點、適應(yīng)性、工藝和技術(shù)成熟度等加以了解，從而選擇保持中醫(yī)藥特色，具有很強的適應(yīng)性，不存在各種濃縮問題，技術(shù)成熟度高的濃縮新工藝和新技術(shù)。蒸發(fā)濃縮屬于熱濃縮工藝，存在著濃縮溫度較高、熱敏性有效成分容易受破壞和揮發(fā)性成分容易逸散等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。因此，尋找非熱濃縮工藝就成了追求的目標。前述的冷凍濃縮是非熱濃縮法之一，膜濃縮也是一種具有發(fā)展前景的非熱濃縮工藝和技術(shù)。膜濃縮分離分為反滲透、納濾、超濾和微濾，膜蒸餾、滲透蒸餾、聯(lián)合膜技術(shù)等也屬于膜濃縮范疇。特點是常溫操作、無相變、熱敏性成分得以保護，芳香性成分得以保持，設(shè)備規(guī)模小、能耗低、分離效率高。對于中藥提取液的濃縮，反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾具有重要借鑒意義。鑒于現(xiàn)有技術(shù)的川芎茶調(diào)制劑制備過程中需要通過蒸餾的方式除去提取液中存在的大量水，人們期待有新的方法來替代上述蒸餾方法。本發(fā)明人考慮使用過膜納濾方式來實現(xiàn)上述目的。然而，影響過膜納濾操作的工藝條件影響因素較多，尋找令人滿意的工藝條件而且各條件之間不會對過膜納濾操作整體帶來明顯不利的影響，是需著重關(guān)注的。本發(fā)明人選取膜濃縮工藝的最佳膜、最佳濃縮溫度、濃縮壓力、清潔方式等，濃縮除水溫度由現(xiàn)蒸汽濃縮除水溫度的80°C降至膜濃縮除水溫度的約36°C，濃縮時間由蒸汽濃縮除水的12h縮短為6h左右；實現(xiàn)除去提取液中60%左右的含水量，且產(chǎn)品質(zhì)量達到國家藥品質(zhì)量標準。通過膜濃縮除水高效節(jié)能技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)川芎茶調(diào)制劑提取液濃縮過程的能耗由約3. 6元/每公斤原藥材降至約2. 6元/每公斤原藥材。在川芎茶調(diào)制劑的傳統(tǒng)制備工藝中，其提取液通過加熱濃縮除水，生產(chǎn)周期長且耗能?，F(xiàn)代膜技術(shù)是利用天然或人工制備的、具有選擇透過性能的高分子薄膜對雙組分或多組分液體或氣體通過外界能量或化學(xué)位差進行分離、分級、提純、富集和濃縮的方法(參見，鄭領(lǐng)英.膜分離與分離膜[J].高分子通報，1999，9 (3) :134-144)。與其它的濃縮除水方法相比，膜濃縮過程不需要加熱，可防止熱敏物質(zhì)失活，濃縮效果好。本發(fā)明人嘗試進行膜技術(shù)替代川芎茶調(diào)制劑傳統(tǒng)工藝研究，對膜工藝參數(shù)進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種獨特的工藝條件用于川芎茶調(diào)制劑制備過程中的濃縮工序，并根據(jù)衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑“川芎茶調(diào)顆?！爆F(xiàn)行質(zhì)量標準(參見，WS3-B-0887-91-2011，衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑“川芎茶調(diào)顆?！睒藴蔥S])，進行膜工藝與傳統(tǒng)工藝質(zhì)量的對比研究，顯示本發(fā)明方法生產(chǎn)效率高、主要成分無改變、可靠性強。


圖I顯示新舊工藝條件下得到的川芎茶調(diào)顆粒提取物的HPLC特征圖譜的鏡像圖， 圖中SI為本發(fā)明新工藝的HPLC特征圖譜，S2為舊的蒸發(fā)濃縮工藝的HPLC特征圖譜，圖2 為以上兩圖的疊合。由圖I、圖2顯示新舊工藝條件下得到的川芎茶調(diào)顆粒HPLC特征圖譜中特征峰的數(shù)值，保留時間、大小一致。說明兩種工藝所得提取物中所含化學(xué)物質(zhì)種類無變化，未產(chǎn)生藥效物質(zhì)的改變。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。在本發(fā)明中使用到的一些測試儀器與試藥包括Agilent 1100高效液相色譜
10儀；Diamonisil (R)鉆石 C18 色譜柱(250mm X 4. 6mm, 5 μ m);有機膜(SMN-130A2350054、 SMR-1428147674、SMN-1312354344廈門世達膜科技有限公司);多功能卷式膜小設(shè)備 (RNF-0460，廈門世達膜科技有限公司)；80-2臺式低速離心機(上海手術(shù)器械廠)；CH_250 型超聲波清洗機(天津恒奧科技公司，功率250W，頻率33kHz)。阿魏酸(購自中國藥品生物制品檢定所，批號110773-200611);甘草酸銨(購自中國藥品生物制品檢定所，批號 110731-201116)。以下試驗中，涉及重量份時，如未另外說明，每一重量份單位為O. Ikgo以下制備例和對照制備例中，如未另外說明，提取物的收率均在18. 37 21. 71% (以藥材總重量為基礎(chǔ))之間，并且在配方相同的情況下用本發(fā)明方法與用常規(guī)蒸餾的方法相比提取物的收率幾乎相等，相差不超過O. 5個百分點。A、制備并考察川芎茶調(diào)制劑的提取物
制備例I :制備不包括揮發(fā)油的提取物
原料藥材組成
川芎120重量份，白芷60重量份，
憲活60重量份，甘草60重量份，
防風45重量份，細辛30重量份，
薄荷240重量份，荊芥120重量份。
制法(1)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用
(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并；(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾(納濾完畢后，用清洗劑清洗納濾膜)，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。其中步驟(I)中，水煎煮2次，第一次用藥材8倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材6倍量水煎I小時；步驟(3)中使用有機膜SMN-130A2350054，過濾溫度36°C，過濾壓力 17bar，納濾濃縮液相對密度為I. 21 (36°C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例2 :制備不包括揮發(fā)油的提取物原料藥材組成川彎120重量份，白 Ε45重量份，憲活45重量份， 甘草75重量份，防風33重量份， 細辛38重量份，薄荷300重量份，荊芥90重量份。制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟(I)中，水煎煮2次，第一次用藥材6倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材6倍量水煎I. 5小時；步驟(3)中使用有機膜 SMN-130A2350054,過濾溫度35°C，過濾壓力18bar，納濾濃縮液相對密度為I. 18 (36°C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例3 :制備不包括揮發(fā)油的提取物
原料藥材組成
川芎120重量份，白芷75重量份，
憲活75重量份，甘草45重量份，
防風56重量份，細辛22重量份，
薄荷180重量份，荊芥150重量份。
制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟⑴中，水煎煮I次，用藥材10倍量水煎3小時；步驟(3)中使用有機膜SMN-130A2350054，過濾溫度37°C，過濾壓力16bar， 納濾濃縮液相對密度為I. 28 (360C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例4 :制備不包括揮發(fā)油的提取物原料藥材組成川芎120重量份，白芷48重量份，憲活72重量份， 甘草48重量份，防風36重量份， 細辛36重量份，薄荷288重量份，荊芥96重量份。制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟(I)中，水煎煮3次，第一次用藥材6倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材6倍量水煎I. 5小時，第三次用藥材6倍量水煎O. 5 小時；步驟(3)中使用有機膜SMN-130A2350054，過濾溫度34°C，過濾壓力15bar，納濾濃縮液相對密度為I. 31 (800C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例5 :制備不包括揮發(fā)油的提取物
原料藥材組成
川芎120重量份，白芷72重量份，
憲活48重量份，甘草72重量份，
防風54重量份，細辛24重量份，
薄荷192重量份，荊芥144重量份。
制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟(I)中，水煎煮2次，第一次用藥材12倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材6倍量水煎I小時；步驟(3)中使用有機膜
SMN-130A2350054,過濾溫度38°C，過濾壓力20bar，納濾濃縮液相對密度為I. 36 (36°C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例6 :制備不包括揮發(fā)油的提取物
原料藥材組成
川芎120重量份，白 Ε 66重量份，
憲活54重量份，甘草54重量份，
防風56重量份，細辛33重量份，
薄荷216重量份，荊芥132重量份。
制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟(I)中，水煎煮2次，第一次用藥材10倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材5倍量水煎I. 5小時；步驟(3)中使用有機膜
SMN-130A2350054,過濾溫度36°C，過濾壓力17bar，納濾濃縮液相對密度為I. 22 (36°C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例7 :制備不包括揮發(fā)油的提取物
原料藥材組成
川芎120重量份，白芷54重量份，
憲活66重量份，甘草66重量份，
防風33重量份，細辛27重量份，
薄荷264重量份，荊芥108重量份
制法基本上與制備例I相同，不同之處是步驟(I)中，水煎煮2次，第一次用藥材6倍量水煎I. 5小時，第二次用藥材6倍量水煎I. 5小時；步驟(3)中使用有機膜 SMN-130A2350054,過濾溫度37°C，過濾壓力18bar，納濾濃縮液相對密度為I. 31 (36°C )，膜清洗劑是I %多聚磷酸鈉。制備例8 :制備包括揮發(fā)油的提取物原料藥材組成與制備例I相同，在制備例I制法基礎(chǔ)上將步驟(2)所得揮發(fā)油噴霧到步驟(3)所得干燥的浸膏粉中，混合均勻，即為本發(fā)明的包含揮發(fā)油的提取物。對照例I :除了濾膜使用SMR-142 8147674以外，其它與制備例I相同。對照例2 :除了濾膜使用SMN-131 2354344以外，其它與制備例I相同。對照例3 :除了納濾處理的濃縮溫度為32°C以外，其它與制備例I相同。對照例4 :除了納濾處理的濃縮溫度為38°C以外，其它與制備例I相同。對照例5 :除了納濾處理的濃縮壓力為12°C以外，其它與制備例I相同。對照例6 :除了納濾處理的濃縮壓力為25°C以外，其它與制備例I相同。對照例7 :除了濾膜使用SMR-142 8147674以外，其它與制備例2相同。對照例8 :除了濾膜使用SMN-131 2354344以外，其它與制備例3相同。對照例9 :除了步驟(3)不同外，其它與制備例I相同。本對照例的步驟(3)為 將步驟(2)所得合并藥液在70 80°C下減壓蒸餾濃縮成相對密度為I. 21 (360C )的濃縮液，濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。對照例10 :除了步驟⑶不同外，其它與制備例2相同。本對照例的步驟⑶為 將步驟(2)所得合并藥液在70 80°C下減壓蒸餾濃縮成相對密度為I. 18 (360C )的濃縮液，濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。對照例11 :除了步驟⑶不同外，其它與制備例3相同。本對照例的步驟⑶為 將步驟(2)所得合并藥液在70 80°C下減壓蒸餾濃縮成相對密度為I. 28 (360C )的濃縮液，濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。測定制備例I 8所得提取物以及對照例I 11所得提取物中阿魏酸(mg/g)和甘草酸(mg/g)的含量，與相對應(yīng)的制備例提取物含量為100%相比(例如對照例I 6和對照例9分別相對于制備例I的提取物、對照例7和10分別相對于制備例2的提取物、對照例8和11分別相對于制備例3的提取物)，各對照例的提取物中阿魏酸的相對百分含量均在81% 92%之間，甘草酸的相對百分含量均在75% 93%之間。例如對照例I的阿魏酸含量是制備例I的88. 2%，對照例4的阿魏酸含量是制備例I的91. 8%，對照例9的阿魏酸含量是制備例I的81. 7% ;對照例2的甘草酸含量是制備例I的86. 5%，對照例5 的甘草酸含量是制備例I的92. 7%，對照例10的甘草酸含量是制備例2的75. 2%。B、工藝可行件驗證的試驗例試驗例I :膜濃縮工藝中膜類型考察使用上文制備例I中步驟(2)所得合并濾液進行試驗。用SMN-130A2350054、 SMR-142 8147674、SMN-131 2354344 在 25°C、140min 條件下進行實驗，每隔 IOmin 測定一次膜通量。結(jié)果見下表1，顯示SMN-130A2350054膜具有更優(yōu)的膜通量，并且溫度和壓力均可接受。表I :不同膜型號的濃縮參數(shù)
權(quán)利要求
1.制備川芎茶調(diào)制劑的提取物的方法，所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷45 75重量份，憲活45 75重量份， 甘草45 75重量份，防風33 56重量份， 細辛22 38重量份，薄荷180 300重量份，荊芥90 150重量份；該方法包括以下步驟(1)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并；(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷48 72重量份，憲活48 72重量份， 甘草48 72重量份，防風36 54重量份， 細辛24 36重量份，薄荷192 288重量份， 荊芥96 144重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述提取物的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷60重量份，憲活60重量份，甘草60重量份，防風45重量份，細辛30重量份，薄荷240重量份，荊芥120重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其特征在于所述步驟(I)中每次煎煮所用水量為所煎藥材總重量的5 15倍；煎煮次數(shù)為I 4次；每次煎煮所用時間為O. 5 5小時；和/或煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮I. 5小時，第二次加6倍量水煎煮I小時，合并煎液。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理所用的濾膜是有機膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，所述的濾膜是選自下列型號的有機膜SMN-130A2350054、 SMR-I42 8147674、SMN-131 2354344。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟⑶中，納濾處理的濃縮溫度為30 40°C； 和/或納濾處理的濃縮壓力為15 25bar。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理后還包括膜清洗的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，膜清洗所用的清洗劑選自0.5 2%多聚磷酸鈉、O. 5 2%氫氧化鈉、O. 5 2%多聚磷酸鈉+0. 5 2%氫氧化鈉、清水+0. 5 2%氫氧化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述步驟(3)中經(jīng)過膜納濾后所得濃縮液的相對密度為 I. 05 I. 4(36。。)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中還進一步包括將步驟(2)所得揮發(fā)油均勻摻入到步驟(3)所得浸膏粉中的步驟。
12.制備川芎茶調(diào)制劑的方法，所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷45 75重量份，憲活45 75重量份， 甘草45 75重量份，防風33 56重量份， 細辛22 38重量份，薄荷180 300重量份， 荊芥90 150重量份；該方法包括以下步驟(1)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(I)所得藥液合并；(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為制劑用提取物；(4)將步驟(2)所得揮發(fā)油均勻摻入到步驟(3)所得浸膏粉中，再任選地均勻摻入藥學(xué)可接受的輔料，制成制劑，即得。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷48 72重量份，憲活48 72重量份， 甘草48 72重量份，防風36 54重量份， 細辛24 36重量份，薄荷192 288重量份，荊芥96 144重量份。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述制劑的原料藥材組成包括川芎120重量份，白芷60重量份，憲活60重量份，甘草60重量份，防風45重量份，細辛30重量份，薄荷240重量份，荊芥120重量份。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，所述步驟(I)中每次煎煮所用水量為所煎藥材總重量的5 15倍；煎煮次數(shù)為I 4次；每次煎煮所用時間為O. 5 5小時；和/或煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮I. 5小時，第二次加6倍量水煎煮I小時，合并煎液。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理所用的濾膜是有機膜。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，所述的濾膜是選自下列型號的有機膜 SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟(3)中，納濾處理的濃縮溫度為30 40°C; 和/或納濾處理的濃縮壓力為15 25bar。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟(3)中納濾處理后還包括膜清洗的步驟。 在一個實施方案中，膜清洗所用的清洗劑選自0. 5 2%多聚磷酸鈉、O. 5 2%氫氧化鈉、O.5 2%多聚磷酸鈉+0. 5 2%氫氧化鈉、清水+0. 5 2%氫氧化鈉。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟(3)中經(jīng)過膜納濾后所得濃縮液的相對密度為 I. 05 I. 4(36。。)。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中步驟(4)中，所述均勻摻入是通過將揮發(fā)油噴霧到浸膏粉中并混合均勻來進行的。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述制劑選自顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑等。
23.一種川芎茶調(diào)制劑的提取物，其是由權(quán)利要求1-11任一項所述步驟(3)所得的浸膏粉、或者是權(quán)利要求1-11任一項所述步驟(2)所得揮發(fā)油與步驟(3)所得浸膏粉的均勻摻合物。
24.一種川芎茶調(diào)制劑，其是由權(quán)利要求12-22任一項所述方法制備的。
25.權(quán)利要求24的川芎茶調(diào)制劑，其選自顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及川芎茶調(diào)顆粒提取物及制劑的制備方法。具體地，本發(fā)明所述，該方法包括以下步驟(1)取川芎、白芷、羌活、細辛、防風、甘草，加水煎煮，煎液濾過，藥液備用；(2)薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，備用；其水溶液濾過，濾液與步驟(1)所得藥液合并；(3)將步驟(2)所得合并藥液過膜納濾，棄透析液，得到的濃縮液噴霧干燥，制成浸膏粉，作為制劑用提取物；(4)將步驟(2)所得揮發(fā)油均勻摻入到步驟(3)所得浸膏粉中，再任選地均勻摻入藥學(xué)可接受的輔料，制成制劑，即得。本發(fā)明還涉及由本發(fā)明方法得到的提取物及制劑。本發(fā)明方法具有成本低、熱敏性成分不易破壞等特點。
文檔編號A61P29/00GK102579576SQ20121004471
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月27日
發(fā)明者劉德江, 唐靖雯, 張麗艷, 彭再剛, 李孟林, 梁斌, 梅基雄, 謝宇 申請人:貴州威門藥業(yè)股份有限公司