專(zhuān)利名稱(chēng)：一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法及產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑之眼科用藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種刺激性極小且穩(wěn)定性良好的夏天無(wú)滴眼液的制備方法及產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
夏天無(wú)為S粟科紫堇屬延胡索亞屬植物伏生紫堇Corydalis decumhens (Thunb.) Pers.的干燥塊莖，其提取物的主要成分為生物堿類(lèi)，包含普魯托品(原阿片堿)、別隱品堿、 隱品堿、隱品巴馬汀、四氫巴馬汀、延胡索單酚堿、二氫巴馬汀、巴馬汀、藥根堿等。夏天無(wú)滴眼液是以夏天無(wú)提取物為主要原料制備的滴眼液，其主要有效成分普魯托品(原阿片堿)能直接松弛平滑肌，亦能拮抗乙酰膽堿和氯化鋇對(duì)眼肌的痙攣性收縮。夏天無(wú)滴眼液具有活血明目、舒筋功能，用于血瘀筋脈阻滯所致的青少年遠(yuǎn)視力下降、不能久視；青少年假性近視癥見(jiàn)上述證候者。夏天無(wú)滴眼液是上世紀(jì)七十年代開(kāi)發(fā)的新藥，由于受當(dāng)時(shí)環(huán)境和條件的限制，原處方中輔料并不很完善，且存在較為明顯的刺激性；在其后漫長(zhǎng)的歷史過(guò)程中通過(guò)不斷摸索，夏天無(wú)滴眼液的處方工藝才逐步完善起來(lái)；目前市場(chǎng)上流通的夏天無(wú)滴眼液按照2010 年版中國(guó)藥典本品項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)制得，其刺激性較最初產(chǎn)品已有明顯改善，但仍難以消除使用時(shí)的一過(guò)性刺激。夏天無(wú)滴眼液使用時(shí)當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)瞬間，大部分患者反映有一過(guò)性刺激性(刺痛)， 尤其是對(duì)痛感特別敏感的兒童、青少年更是難以接受，甚至主觀停止用藥；滴入后強(qiáng)烈的刺激性引發(fā)淚液分泌增加，更是嚴(yán)重降低了藥物的生物利用度，影響療效。以上不足限制了該產(chǎn)品的推廣應(yīng)用，使之不能很好地發(fā)揮應(yīng)有的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益；因此，進(jìn)一步減小夏天無(wú)滴眼液的刺激性是提高患者依從性和療效的關(guān)鍵。由于夏天無(wú)滴眼液中含有多種生物堿，原處方及其制備方法中需用強(qiáng)酸——鹽酸溶液進(jìn)行溶解，因而導(dǎo)致滴眼液pH較低，產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的一過(guò)性刺激；然而一旦減少酸的用量或提高體系PH，一過(guò)性刺激固然減小了，但體系穩(wěn)定性卻大大降低，放置過(guò)程中極易產(chǎn)生霧狀沉淀。為了得到穩(wěn)定的產(chǎn)品，夏天無(wú)滴眼液(原處方)采用了較低的PH范圍(3—
4.5)，通常需控制在3. 5以下才較穩(wěn)定，超出了人眼正常耐受范圍(5 — 8)，因而刺激性較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種刺激性極小且穩(wěn)定性良好的夏天無(wú)滴眼液的制備方法及產(chǎn)品。為減小刺激性，經(jīng)研究，一、避免使用鹽酸溶解夏天無(wú)提取物，而是改用稀磷酸溶液溶解，一方面降低眼部刺激性，另一方面還有助于提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，這是本發(fā)明所特有的；這是因?yàn)榱姿釣橹械葟?qiáng)度酸，鹽酸則為強(qiáng)酸，前者比后者酸性弱，磷酸具有刺激性小、 不揮發(fā)、不易分解，幾乎沒(méi)有氧化性，性質(zhì)穩(wěn)定諸多優(yōu)點(diǎn)，而鹽酸易揮發(fā)，刺激大，腐蝕性強(qiáng)；磷酸為三元酸，三步電離方式，體系PH恒定，具有很好的同離子效應(yīng)并可使其配制的制劑作用緩和、刺激性也就大大降低；使用磷酸溶液有利勞動(dòng)保護(hù)、安全性高、有利環(huán)境保護(hù)和我國(guó)綠色發(fā)展戰(zhàn)略要求；
二、將夏天無(wú)滴眼液(原處方)中的無(wú)水磷酸二氫鈉、無(wú)水磷酸氫二鈉用量減少，較大程度降低了體系的離子強(qiáng)度，從而減少刺激性，使其作用緩和、刺激性降低；；
三、采用生物相容性良好的甘油代替減少原處方中的部分磷酸二氫鈉、無(wú)水磷酸氫二鈉和氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，使產(chǎn)品具有較高舒適度，并且，甘油具有保濕功能，更能增加滴眼液的潤(rùn)濕性；
四、尤為重要的是，在以上處方調(diào)整的基礎(chǔ)上，對(duì)夏天無(wú)滴眼液的PH進(jìn)行一系列優(yōu)化， 找到一個(gè)關(guān)鍵pH范圍，使其既能夠克服原有滴眼液pH過(guò)低所產(chǎn)生的刺激性，又具有良好的穩(wěn)定性。五、通過(guò)反復(fù)摸索，得到本發(fā)明最佳配制方法，具體是1、將聚山梨酯80直接加入到夏天無(wú)提取物磷酸溶液中，提高其助溶效果，這樣既提高了制劑穩(wěn)定性、又使藥液更加澄明而消除了霧狀沉淀；2、將原配制方法的“加熱至100°C保溫30分鐘”改為“加熱至90°C 保溫30分鐘”，使藥液避免高溫，而更加穩(wěn)定。六、該產(chǎn)品含有中藥提取物和增稠劑，雜質(zhì)較多和粘度較大，采用一般的除菌過(guò)濾方法，易堵塞濾芯，致使部分增稠劑被截留藥液粘度降低，本發(fā)明摸索到獨(dú)特的多重微孔濾器除菌過(guò)濾方法，保證了產(chǎn)品無(wú)菌水平和粘度。本發(fā)明的技術(shù)方案之一一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，它包括夏天無(wú)提取物的溶解和加熱保溫，輔料的加熱溶解、PH值的調(diào)節(jié)、滲透壓的調(diào)節(jié)、攪拌混勻、過(guò)濾和分裝，其特征在于調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液pH值至4. 6—6. 5，滲透壓在O. 24—0. 36 Osmol/kg之間，所述的夏天無(wú)提取物采用中國(guó)藥典一部夏天無(wú)滴眼液所附夏天無(wú)提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備方法中采用稀磷酸溶液溶解夏天無(wú)提取物，所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于O. 5mol/L,夏天無(wú)提取物中的原阿片堿的質(zhì)量與磷酸的摩爾比為O. 32—0. 43g 0.0036—0.0048 mol。優(yōu)選
使用甘油作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在O. 24-0. 36 Osmol/kg之間。用磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的pH值至4. 6一6. 5。將增溶劑直接加入到夏天無(wú)提取物的稀磷酸溶液中。加熱保溫過(guò)程為加熱85— 95°C，保溫25—35分鐘。采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝。調(diào)節(jié)所述的夏天無(wú)滴眼液的pH為5. 2 — 6.0，滲透壓在O. 27 — O. 33 Osmol/kg之間。進(jìn)一步優(yōu)選
每1000ml夏天無(wú)滴眼液由以下步驟制成
A、按原阿片堿的用量0. 32—0. 43g稱(chēng)取夏天無(wú)提取物，加入0. 0036—0. 0048 mol稀磷酸溶液中，稀磷酸溶液的濃度等于或小于0. 5mol/L，于85— 95°C攪拌10 —15分鐘后，向其中加入所述的增溶劑3 — 8g，攪拌，使其溶解，并在85— 95°C保溫25— 35分鐘，備用；B、將磷酸二氫鈉O.1—3. 0g、依地酸二鈉O. 2—0. 8g、抑菌劑O. 1—0. 8g及甘油，加入 300ml加熱至85-95°C的注射用水中，攪拌使溶解，冷卻至45— 55°C ;其中甘油的用量為調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在O. 24—0. 36 Osmol/kg之間；
C、將上述步驟A和步驟B的二種溶液混勻；或再加入增稠劑混勻，增稠劑的用量等于或小于2. 0g，加入增稠劑之前將所述的增稠劑溶于200ml水中，攪拌溶解；
再冷卻至室溫，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至4. 6—6. 5，得步驟C的制得物；
D、加水至全量，混勻，得步驟D的制得物；
或加入清涼劑的藥用乙醇溶液，清涼劑的藥用乙醇溶液用量等于或小于4g，所述清涼劑的藥用乙醇溶液中清涼劑與藥用乙醇的質(zhì)量比I :1 一 15，且預(yù)先將清涼劑溶于藥用乙醇中，在攪拌下緩慢加入步驟C的制得物中，攪拌溶解，再加水至全量，混勻，得步驟D的制得物；
E、對(duì)步驟D的制得物取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。所述的增溶劑至少含有聚山梨酯80、蓖麻油聚烴氧酯和泊洛沙姆中的一種。所述的抑菌劑至少含有羥苯乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的一種。所述的增稠劑至少含有玻璃酸鈉、聚維酮、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和殼聚糖中的一種。所述的清涼劑至少含有天然冰片、合成冰片和薄荷腦中的一種。更進(jìn)一步優(yōu)選
每IOOOml夏天無(wú)滴眼液由以下步驟制成
(1)按原阿片堿O.375g的用量稱(chēng)取夏天無(wú)提取物，加入400ml O. 01mol/L稀磷酸溶液中，于90°C攪拌10分鐘后，向其中加入聚山梨酯80 5g，攪拌，使其溶解，并加熱至90°C保溫30分鐘，備用；
(2)將磷酸二氫鈉lg、依地酸二鈉0.5g、羥苯乙酯0. 5g及甘油，加入300ml加熱至90°C 的注射用水中，攪拌使溶解，冷卻至50°C ;其中甘油的用量為調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在 0. 27—0. 33 Osmol/kg 之間；
(3)將玻璃酸鈉I.Og溶于200ml水中，攪拌溶解，備用；
(4)將上述步驟(I)、步驟(2)和步驟(3)的三種溶液混勻，再冷卻至室溫，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至5. 2-6. 0，得步驟(4)的制得物；
(5)將天然冰片0.25g溶于藥用乙醇2ml中，在攪拌下緩慢加入步驟(4)的制得物中， 攪拌溶解，加水至全量，混勻；得步驟(5)的制得物；
(6)對(duì)步驟(5)的制得物取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。本發(fā)明的技術(shù)方案之二 所述的夏天無(wú)滴眼液的制備方法制備的夏天無(wú)滴眼液， 它含有夏天無(wú)提取物和輔料，每1000ml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為0. 32—0. 43g 的夏天無(wú)提取物及稀磷酸溶液0. 0036—0. 0048 mol，及輔料；所述的輔料包含下列組分 磷酸二氫鈉0. 1—3. 0g、增溶劑3 — 8g、依地酸二鈉0. 2—0. 8g、抑菌劑0. 1—0. 8g、增稠劑 0—2. 0g、清涼劑的藥用乙醇溶液O — 4g、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于O. 5mol/L，清涼劑的藥用乙醇溶液中清涼劑與藥用乙醇的質(zhì)量比I :1 一 15 ;磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)pH值至4. 6—6. 5 ;甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在O. 24— O. 36 Osmol/kg 之間。優(yōu)選
每IOOOml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為O. 375g的夏天無(wú)提取物及磷酸溶液 O. 004 mol,磷酸二氫鈉O. 8—I. 5g、聚山梨酯80 4一6g、依地酸二鈉O. 4—O. 6g、輕苯乙酉旨 O. 4—0. 6g、玻璃酸鈉O. 8—1. 2g、天然冰片O. 20—0. 30g、藥用乙醇2 — 3ml、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于O. 5mol/L,磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)pH值至5. 0—6. 2，甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在O. 24—0. 36 Osmol/kg之間。進(jìn)一步優(yōu)選
每1000ml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為0. 375g的夏天無(wú)提取物及 400ml0. Olmol/L稀磷酸溶液，磷酸二氫鈉lg、聚山梨酯80 5g、依地酸二鈉0. 5g、羥苯乙酯0. 5g、玻璃酸鈉I. 0g、天然冰片0. 25g、藥用乙醇2ml、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)PH值至5. 2-6. 0，甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 27-0. 33 Osmol/kg 之間。所述的夏天無(wú)滴眼液的pH為5. 2—6. 0，滲透壓為0. 27—0. 33 Osmol/kg之間。所述的夏天無(wú)提取物采用中國(guó)藥典一部夏天無(wú)滴眼液所附夏天無(wú)提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
性狀；為棕黃色至棕褐色的粉末和顆粒；味苦。鑒別加碘化鉍鉀試液，棕紅色沉淀；硅鎢酸，淡黃色沉淀；碘化汞鉀，淡黃色沉淀。檢查水份；不得過(guò)5. 0%
熾灼殘?jiān)坏眠^(guò)0. 8%
重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十砷鹽不得過(guò)百萬(wàn)分之二含量測(cè)定含原阿片堿不得少于25. 0%，按干燥品計(jì)貯藏密封，置干燥處。本發(fā)明解決了夏天無(wú)滴眼液刺激性，其關(guān)鍵點(diǎn)尋找作用更溫和的酸溶液溶解夏天無(wú)提取物和適宜的PH范圍，同時(shí)滿足產(chǎn)品在刺激性和穩(wěn)定性方面的要求。通過(guò)改進(jìn)其原有配方和生產(chǎn)工藝，并在此基礎(chǔ)上優(yōu)化滴眼液的PH范圍，從而從根本上解決了本品的刺激性問(wèn)題，使其作用溫和，大大提高了患者順應(yīng)性(依從性)，同時(shí)，滴眼液在兩年有效期內(nèi)藥液始終澄明，無(wú)霧狀沉淀產(chǎn)生，也避免了主要成分過(guò)快降解現(xiàn)象發(fā)生，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，是一種刺激性極小且穩(wěn)定性良好的夏天無(wú)滴眼液。本發(fā)明還解決了原處方和工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品在患者滴用后因其刺激性而促使淚液分泌，淚液不斷沖刷眼表組織，致使藥液流失而降低藥物在眼部的濃度，從而降低療效等問(wèn)題。同時(shí)，本發(fā)明的制備方法解決了長(zhǎng)期困擾該產(chǎn)品的澄明度不佳，時(shí)有霧狀沉淀等現(xiàn)象，并提高了主藥成分穩(wěn)定性等問(wèn)題。


圖I是角膜孵育法評(píng)價(jià)原處方原夏天無(wú)滴眼液與本發(fā)明實(shí)施例I新夏天無(wú)滴眼液眼部刺激性對(duì)比圖。圖2是原處方原夏天無(wú)滴眼液和本發(fā)明實(shí)施例I新夏天無(wú)滴眼液多次給藥后角膜組織切片觀察對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。實(shí)施例I處方
夏天無(wú)提取物天然冰片磷酸二氫鈉無(wú)水磷酸氫二鈉甘油
聚山梨酯80 依地酸二鈉羥苯乙酯玻璃酸鈉藥用乙醇加注射用水制備方法
(1)按所述原阿片堿O.375g的用量稱(chēng)取夏天無(wú)提取物，加入400ml O. Olmol/L稀磷酸溶液中，于90°C攪拌10分鐘后，向其中加入所述的聚山梨酯80 5g，攪拌，使其溶解，并在 90°C保溫30分鐘，備用；
(2)將磷酸二氫鈉lg、依地酸二鈉O.5g和羥苯乙酯O. 5g及甘油加入300ml加熱至90°C 的注射用水中，攪拌使溶解，冷卻至50°C ;其中甘油的用量為調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在 O. 29 Osmol/kg 之間；
(3)將所述的玻璃酸鈉I.Og溶于200ml水中，攪拌溶解，備用；
(4)將上述步驟(I)、步驟(2)和步驟(3)的三種溶液混勻，再冷卻至室溫，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至5. 8，得步驟(4)的制得物；
(5)將天然冰片O.25g溶于藥用乙醇2ml中，在攪拌下緩慢加入步驟(4)的制得物中， 攪拌溶解，加水至全量，混勻；得步驟(5)的制得物；
(6)對(duì)步驟(5)的制得物取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。實(shí)施例處方
夏天無(wú)提取物含原阿片堿O. 355g
磷酸二氫鈉3. Og
9
含原阿片堿O. 375g O. 25g I. Og
調(diào)pH值至5. 8 調(diào)滲透壓至O. 29 Osmol/kg
5. Og 0. 5g
0.5g
1.Og 2ml
制成無(wú)水磷酸氫二鈉甘油
調(diào)PH值至4. 6 調(diào)滲透壓至O. 28 Osmol/kg
聚山梨酯80 依地酸二鈉羥苯乙酯加注射用水制備方法
制成IOOOml
3. Og O. 3g O. Ig
Cl)按所述原阿片堿O. 355g的用量稱(chēng)取夏天無(wú)提取物加入400ml O. Olmol/L磷酸溶液中，于90°C攪拌10分鐘，向其中加入處方量的聚山梨酯80 3.(^，攪拌使溶解，并在90°〇 保溫30分鐘，備用；
(2)將磷酸二氫鈉3.O g、依地酸二鈉O. 3g和羥苯乙酯O. Ig及甘油加入300ml加熱至 90°C的注射用水中，攪拌使溶解，放冷至約50°C ;將上述兩種溶液混勻，并冷卻至室溫。用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至4. 6 ;甘油用量為調(diào)滲透壓至O. 28 Osmol/kg ；
(3)加水至全量，混勻；取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。實(shí)施例處方
夏天無(wú)提取物天然冰片磷酸二氫鈉無(wú)水磷酸氫二鈉甘油
聚山梨酯80 依地酸二鈉羥苯乙酯玻璃酸鈉藥用乙醇加注射用水
制備方法同實(shí)施例I類(lèi)似。
調(diào)pH值至5. O 調(diào)滲透壓至0.31 Osmol/kg
含原阿片堿0. 395g
制成IOOOrnl
0. 5g
2.Og
5.Og 0. 8g 0. 8g
2.Og 3ml 實(shí)施例處方
夏天無(wú)提取物合成冰片磷酸二氫鈉無(wú)水磷酸氫二鈉甘油
聚山梨酯80 依地酸二鈉
羥苯乙酯
調(diào)PH值至6. 5 調(diào)滲透壓至0. 30 Osmol/kg
含原阿片堿0. 376g
O. 2g 0. Ig
8. Og O. 2g 0. 5g藥用乙醇2ml
加注射用水制成IOOOml
制備方法
Cl)按所述原阿片堿O. 376g的用量稱(chēng)取夏天無(wú)提取物加入400ml O. Olmol/L磷酸溶液中，于90°C攪拌IO分鐘，向其中加入聚山梨酯80 8. Og，攪拌使溶解，并在90°C保溫30分鐘，備用；
(2)將磷酸二氫鈉O.lg、依地酸二鈉O. 2g和羥苯乙酯O. 5g及甘油加入300ml加熱至 90°C的注射用水中，攪拌使溶解，放冷至約50°C ;其中甘油用量為調(diào)滲透壓至O. 30 Osmol/ kg ；
(3)將上述二種溶液混勻，并冷卻至室溫。用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至6.5 ;
(4)將合成冰片O.2g溶于藥用乙醇2ml中，在攪拌下緩慢加入步驟(4)的制得物中，攪拌溶解，加水至全量，混勻；
(5)取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。 實(shí)施例處方夏天無(wú)提取物含原阿片堿O. 385g天然冰片O. 25g磷酸二氫鈉O. 5g無(wú)水磷酸氫二鈉調(diào)pH值至6· O甘油調(diào)滲透壓至O. 32 Osmol/kg蓖麻油聚烴氧酯5. Og依地酸二鈉0. 5g苯扎溴銨0. Ig卡波姆0. 2g藥用乙醇2. 5ml加注射用水制成1000ml
增溶劑采用蓖麻油聚烴氧酯，抑菌劑采用苯扎溴銨，增稠劑采用卡波姆，制備方法同實(shí)施例I類(lèi)似。實(shí)施例處方
夏天無(wú)提取物薄荷腦磷酸二氫鈉無(wú)水磷酸氫二鈉甘油
泊洛沙姆依地酸二鈉
羥苯乙酯
含原阿片堿O. 380g O. 3g 1.5g
調(diào)pH值至5. 2 調(diào)滲透壓至O. 29 Osmol/kg
8. Og O. 5g O. 5g羧甲基纖維素鈉0. 5g藥用こ醇3ml加注射用水制成IOOOml制備方法同實(shí)施例I類(lèi)似。2] 實(shí)施例處方夏天無(wú)提取物含原阿片堿o. 390g磷酸ニ氫鈉1.5g無(wú)水磷酸氫ニ鈉調(diào)pH值至5. 5甘油調(diào)滲透壓至0. 27 Osmol/kg聚山梨酯805. Og依地酸ニ鈉0. 5g羥苯こ酯0. 5g羥丙甲纖維素2. Og加注射用水制成1000ml制備方法同實(shí)施例I類(lèi)似。3] 本發(fā)明實(shí)施例I的對(duì)比實(shí)驗(yàn)一、原處方(中國(guó)藥典處方)夏天無(wú)提取物含原阿片堿375mg天然冰片0. 25g氯化鈉3. 9g無(wú)水磷酸ニ氫鈉8. Og無(wú)水磷酸氫ニ鈉調(diào)pH值至3. 3玻璃酸鈉I. Og聚山梨酯805. Og依地酸ニ鈉0. 5g羥苯こ酯0. 5gこ醇2ml注射用水加至1000ml
原制備方法(中國(guó)藥典制備方法)
以上十味，夏天無(wú)提取物加入適量的鹽酸溶液，加熱，攪拌，溶解，過(guò)濾，備用。取玻璃酸鈉加入適量水中，攪拌溶解，備用。無(wú)水磷酸ニ氫鈉、氯化鈉、依地酸ニ鈉、羥苯こ酯加入適量水中，加熱，攪拌使溶解，趁熱加入上述夏天無(wú)提取液，攪勻，加熱至100°C并保溫30分鐘，冷卻，加入聚山梨酷80和上述玻璃酸鈉溶液，用適量的無(wú)水磷酸氫ニ鈉調(diào)整溶液pH。 天然冰片加適量こ醇使溶解，在攪拌下緩緩加入上述溶液中，攪勻，加水至IOOOml，混勻，濾過(guò)，即得。ニ、初步穩(wěn)定性試驗(yàn)和相關(guān)指標(biāo)對(duì)比
按照實(shí)施例I所述的處方及其制備方法制備的夏天無(wú)滴眼液和按照原處方及其制備方法制備的夏天無(wú)滴眼液進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比研究和采用擬上市包裝(聚酯滴眼液小瓶)條件下，在40°C ±2°C、相対濕度25土5%條件下加速六個(gè)月和在25°C ±2°C、相対濕度25土5% 條件下為期兩年的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，其可見(jiàn)異物檢查合格率、無(wú)菌保證水平、總收率、藥物含量等指標(biāo)見(jiàn)表一
表一、本發(fā)明與原處方ェ藝制備的滴眼液結(jié)果比較表
權(quán)利要求
1.一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，它包括夏天無(wú)提取物的溶解和加熱保溫，輔料的加熱溶解、PH值的調(diào)節(jié)、滲透壓的調(diào)節(jié)、攪拌混勻、過(guò)濾和分裝，其特征在于調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液 pH值至4. 6一6. 5,滲透壓在O. 24一O. 36 Osmol/kg之間，所述的夏天無(wú)提取物采用中國(guó)藥典一部夏天無(wú)滴眼液所附夏天無(wú)提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于制備方法中采用稀磷酸溶液溶解夏天無(wú)提取物，所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于O. 5mol/L，夏天無(wú)提取物中的原阿片堿的質(zhì)量與磷酸的摩爾比為O. 32—0. 43g 0. 0036—0. 0048 mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于使用甘油作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在O. 24—0. 36 Osmol/kg之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于用磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的PH值至4. 6—6. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于將增溶劑直接加入到夏天無(wú)提取物的稀磷酸溶液中。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于加熱保溫過(guò)程為加熱85—95 °C，保溫25—35分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝。
8.權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于調(diào)節(jié)所述的夏天無(wú)滴眼液的PH為5. 2—6. 0，滲透壓在0. 27—0. 33 Osmol/kg之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于每1000ml夏天無(wú)滴眼液由以下步驟制成A、按原阿片堿的用量0.32—0. 43g稱(chēng)取夏天無(wú)提取物，加入0. 0036—0. 0048 mol稀磷酸溶液中，稀磷酸溶液的濃度等于或小于0. 5mol/L，于85— 95°C攪拌10 —15分鐘后，向其中加入所述的增溶劑3 — 8g，攪拌，使其溶解，并在85— 95°C保溫25— 35分鐘，備用；B、將磷酸二氫鈉0.1—3. 0g、依地酸二鈉0. 2—0. 8g、抑菌劑0. 1—0. 8g及甘油，加入 300ml加熱至85-95°C的注射用水中，攪拌使溶解，冷卻至45— 55°C ;其中甘油的用量為調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在0. 24—0. 36 Osmol/kg之間；C、將上述步驟A和步驟B的二種溶液混勻；或再加入增稠劑混勻，增稠劑的用量等于或小于2. 0g，加入增稠劑之前將所述的增稠劑溶于200ml水中，攪拌溶解；再冷卻至室溫，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至4. 6—6. 5，得步驟C的制得物；D、加水至全量，混勻，得步驟D的制得物；或加入清涼劑的藥用乙醇溶液，清涼劑的藥用乙醇溶液用量等于或小于4g，所述清涼劑的藥用乙醇溶液中清涼劑與藥用乙醇的質(zhì)量比I : I一 15，且預(yù)先將清涼劑溶于藥用乙醇中，在攪拌下緩慢加入步驟C的制得物中，攪拌溶解，再加水至全量，混勻，得步驟D的制得物；E、對(duì)步驟D的制得物取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于所述的增溶劑至少含有聚山梨酯80、蓖麻油聚烴氧酯和泊洛沙姆中的一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于所述的抑菌劑至少含有羥苯乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于所述的增稠劑至少含有玻璃酸鈉、聚維酮、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和殼聚糖中的一種。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于所述的清涼劑至少含有天然冰片、合成冰片和薄荷腦中的一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，其特征在于每IOOOml夏天無(wú)滴眼液由以下步驟制成(1)按原阿片堿O.375g的用量稱(chēng)取夏天無(wú)提取物，加入400ml O. 01mol/L稀磷酸溶液中，于90°C攪拌10分鐘后，向其中加入聚山梨酯80 5g，攪拌，使其溶解，并加熱至90°C保溫30分鐘，備用；(2)將磷酸二氫鈉lg、依地酸二鈉O.5g、羥苯乙酯O. 5g及甘油，加入300ml加熱至90°C 的注射用水中，攪拌使溶解，冷卻至50°C ;其中甘油的用量為調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液的滲透壓在 O. 27—0. 33 Osmol/kg 之間；(3)將玻璃酸鈉I.Og溶于200ml水中，攪拌溶解，備用；(4)將上述步驟(I)、步驟(2)和步驟(3)的三種溶液混勻，再冷卻至室溫，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至5. 2-6. 0，得步驟(4)的制得物；(5)將天然冰片O.25g溶于藥用乙醇2ml中，在攪拌下緩慢加入步驟(4)的制得物中， 攪拌溶解，加水至全量，混勻；得步驟(5)的制得物；(6)對(duì)步驟(5)的制得物取樣檢測(cè)，合格后采用多重微孔濾器除菌過(guò)濾，濾液于百級(jí)層流罩下無(wú)菌分裝，即得。
15.根據(jù)權(quán)利要求I一7、9任一權(quán)利要求所述的一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法，制備的夏天無(wú)滴眼液，它含有夏天無(wú)提取物和輔料，每IOOOml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為O. 32—0. 43g的夏天無(wú)提取物及稀磷酸溶液O. 0036—0. 0048 mol，及輔料；所述的輔料包含下列組分磷酸二氫鈉0. 1—3. 0g、增溶劑3 — 8g、依地酸二鈉0. 2—0. 8g、抑菌劑0.1—0. 8g、增稠劑O — 2. 0g、清涼劑的藥用乙醇溶液O — 4g、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于0. 5mol/L，清涼劑的藥用乙醇溶液中清涼劑與藥用乙醇的質(zhì)量比I :1 一 15 ;磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)pH值至4. 6—6. 5 ;甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 24—0. 36 Osmol/kg之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的一種夏天無(wú)滴眼液，其特征在于每1000ml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為0. 375g的夏天無(wú)提取物及磷酸溶液0. 004 mol，磷酸二氫鈉0. 8—1.5g、聚山梨酯80 4— 6g、依地酸二鈉0. 4—0. 6g、羥苯乙酯0. 4—0. 6g、玻璃酸鈉0. 8—I.2g、天然冰片0. 20—0. 30g、藥用乙醇2 — 3ml、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于0. 5mol/L，磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)pH值至5. 0—6. 2， 甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 24—0. 36 Osmol/kg之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的一種夏天無(wú)滴眼液，其特征在于每1000ml由下列物質(zhì)制備而成含原阿片堿為0. 375g的夏天無(wú)提取物及400ml0. 01mol/L稀磷酸溶液，磷酸二氫鈉 lg、聚山梨酯80 5g、依地酸二鈉0. 5g、羥苯乙酯0. 5g、玻璃酸鈉I. 0g、天然冰片0. 25g、藥用乙醇2ml、磷酸氫二鈉和甘油，其余為注射用水；其中所述的磷酸氫二鈉的量為調(diào)節(jié)pH值至5. 2—6. O,甘油的量為調(diào)節(jié)滲透壓在O. 27—0. 33 Osmol/kg之間。
18.權(quán)利要求15 —17任一權(quán)利要求所述的一種夏天無(wú)滴眼液，其特征在于所述的夏天無(wú)滴眼液的pH為5. 2—6. 0，滲透壓為O. 27—0. 33 Osmol/kg之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種夏天無(wú)滴眼液的制備方法及產(chǎn)品，它包括夏天無(wú)提取物的溶解和加熱保溫，輔料的加熱溶解、pH值的調(diào)節(jié)、滲透壓的調(diào)節(jié)、攪拌混勻、過(guò)濾和分裝，其特征在于調(diào)節(jié)夏天無(wú)滴眼液pH值至4.6—6.5，滲透壓在0.24—0.36Osmol/kg之間。采用稀磷酸溶液溶解夏天無(wú)提取物，所述的稀磷酸溶液的濃度等于或小于0.5mol/L，夏天無(wú)提取物中的原阿片堿的質(zhì)量與磷酸的摩爾比為0.32—0.43g0.0036—0.0048mol；使用甘油作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，用磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)pH值。本發(fā)明作用溫和，大大提高了患者順應(yīng)性，是一種刺激性極小且穩(wěn)定性良好的滴眼液。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102579600SQ201210082380
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月27日
發(fā)明者徐文英, 朱樣根, 蘆珊, 辛繼躍, 黃志元, 龔楚良 申請(qǐng)人:江西珍視明藥業(yè)有限公司