專利名稱：一種格列美脲納米粒膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種格列美脲納米粒膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
格列美脲(Glim印iride，GM)是第三代口服磺酰脲類降糖藥，目前已廣泛用于II 型糖尿病的治療或輔助治療。與其他磺酰脲類降糖藥相比，格列美脲不僅能增加胰島β細胞對胰島素的分泌和釋放，還具有顯著的胰外降血糖作用。其降糖作用機制是作用于胰島 β細胞膜上的受體，阻止K+外流，促進Ca2+內(nèi)流，從而刺激胰島素的分泌與釋放，而且能增加胰島素受體的數(shù)目以及胰島素與其受體的親和力(Mary U等，Clin Ther, 26 (2004) 63-69 )，同時，增強肝糖原合成酶的活性和葡糖轉(zhuǎn)運蛋白的功能，從而促進葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)變，還可減少肝臟對胰島素的清除率，增加外周組織中胰島素的濃度(Dietrich O等， Diabetes Care, 25 (2002) :2065_2073)。低血糖和肝腎功能損害是降糖藥的主要不良反應，研究表明格列美脲的低血糖發(fā)生率較低，尤其適用于易發(fā)生低血糖癥和腎臟損傷的患者(Holstein A 等，Diabetes Metab Res Rev, 17 (2001) :467_473)。文獻報道，針對血糖未得到有效控制的T2DM患者給以格列美脲治療6個月，其甘油三酯水平顯著下降，因此，格列美脲也適用于肥胖(BMI彡25)并伴有高胰島素抵抗的T2DM患者(Kouichi I等，Diab Res Clin Prac,68 (2005):250_257)。但是，格列美脲屬于水和水性介質(zhì)均難溶的藥物，其常規(guī)口服制劑由于藥物的溶解度較小，進而導致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重復性差(Massimo MB等，Clin Ther, 253 (2003) :799_816)。且格列美脲的穩(wěn)定性差，易降解變質(zhì)。綜合多方面的因素，開展格列美脲口服新劑型的研究十分必要。格列美脲是一種水難溶性藥物，水中溶解度為O. 39 μ g/ml，其溶解性差和溶出速率低是導致生物利用度低的主要原因，若使用大量增溶劑增溶，易導致溶血、過敏反應、強烈的刺激性等毒副作用，而納米粒的突出優(yōu)勢便是增加了藥物的載藥量，能夠提高藥物的飽和溶解度和溶出速率。在表面活性劑和水等存在的條件下，直接將藥物粉碎成納米粒子，能夠顯著改善難溶性藥物的口服吸收(忻志鳴等，中國藥業(yè)，19 (2010):15-17)。納米粒作為新型的藥物載體，是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用(主要是空間效應和靜電效應)，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體，適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。納米粒不但可以增加藥物的溶解度和溶出速率，而且通過冷凍干燥法和噴霧干燥法將其制成納米凍干粉，能夠提高藥物的理化穩(wěn)定性，此外，納米粒子進入體內(nèi)還具有物理靶向的特點，從而提高治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明的主要目的是提供一種格列美脲納米粒膠囊及其制備方法，可有效解決格列美脲水溶性差，半衰期短，不穩(wěn)定，生物利用度低，靶向治療效果差的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種格列美脲納米粒膠囊，該藥物是由重量比計的格列美脲I份、表面活性劑I 30份、凍干保護劑3 60份組成；
所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，包括以下步驟將格列美脲或格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機溶劑中，制備初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴散法， 得平均粒徑為300±60nm的混懸液；將納米混懸液冷凍干燥過篩后，填充于膠囊殼中。本發(fā)明通過加入適宜的表面活性劑，克服了納米粒子間的相互引力，提高了藥物的穩(wěn)定性；制成的固體制劑具有良好的長期穩(wěn)定性，有利于藥物長期儲存和運輸；與市售普通口服膠囊劑相比，藥物半衰期延長，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治療效果好。
具體實施例方式以下結(jié)合實際情況對本發(fā)明的具體實施方式
作詳細說明。本發(fā)明包括一種格列美脲納米粒，該藥物是由重量比計的格列美脲I份、表面活性劑I 30份、凍干保護劑3 60份組成；
所述的表面活性劑是泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30 )、聚乙二醇(PEG6000 )、 卵磷脂、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、十二烷基硫酸鈉(SDS )、吐溫80 (Tween80)、司盤20中的一種或等重量的兩種；
所述的卵磷脂為大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種；
所述的凍干保護劑為甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇中的一種或兩種等重量的混合物。本發(fā)明格列美脲納米粒膠囊的制備方法，包括以下步驟
(O制備初混懸液將格列美脲或格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑體積濃度為10-70% (v/v)，所選的有機溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或兩種等體積混合的混合液，當藥物不能完全溶解時，可在40 60°C加熱溶解,采用高速勻衆(zhòng)法,或磁力攪拌法,或超聲法制備初混懸液；
所述的高速勻漿法為將表面活性劑溶于超純水中制成含有表面活性劑的水相，在 40 60°C下，將含有表面活性劑的水相加到含格列美脲的有機溶劑中，用內(nèi)切式勻漿機， 15000 rpm勻衆(zhòng)3_8min,制得初混懸液；
所述的磁力攪拌法為在轉(zhuǎn)速為3000rpm的磁力攪拌下，將含格列美脲的有機溶劑緩慢滴入含有表面活性劑的超純水中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液；
所述超聲法為在40 60°C下，將含表面活性劑的水溶液加到含格列美脲的有機溶劑中，200-500W超聲5min，制得初混懸液；
(2)制備納米混懸液將步驟(I)所得的初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴散法，制得平均粒徑為300±60nm的納米混懸液；
所述的高壓勻質(zhì)法為將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，然后置于高壓勻質(zhì)機上，9kpsi和ISkpsi下各循環(huán)10-20次，制得納米混懸液，最終平均粒徑為 300nm±60nm ；
所述的乳化擴散法為將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下， 置于超聲波細胞粉碎機上，200-600 W下探超10-60次，制得納米混懸液，最終平均粒徑為 300nm±60nm ；(3)制備納米粒膠囊將步驟(2)所制得的納米混懸液中加入質(zhì)量濃度為1-20% (ff/ V)凍干保護劑預凍，于-20 V一-80 °C下預凍2-12h，然后在溫度和壓力分別為-84 °〇和 98X10—3 Mbar的條件下，冷凍干燥12_48h，制得格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過 80-120目篩后，將格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼中。本發(fā)明格列美脲納米粒膠囊的制備方法是在表面活性劑的作用下，利用高壓乳勻機或者超聲粉碎機的高剪切和空化作用，制備得到粒徑為200-400nm的納米混懸液，通過冷凍干燥制成穩(wěn)定的固體粉，將所得的納米粒粉末裝于膠囊殼中，制得膠囊劑，有利于藥物的運輸和儲存，更有效的用于治療易發(fā)生低血糖癥和腎臟損傷的患者，保證其糖尿病治療效果。本發(fā)明所述的一種格列美脲納米粒膠囊，經(jīng)過多次動物試驗充分證明，具有很好的生物利用度和靶向治療糖尿病的作用，所述的制備方法，經(jīng)反復多次實驗，均取得了相同或者相近的結(jié)果，具體由以下實施例給出
實施例I
稱取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg，加入IOml丙酮超聲溶解，構(gòu)成有機相；稱取 150mg的PVP-K30溶于20ml超純水中，構(gòu)成水相。分別將有機相和水相在40_60°C的水浴中加熱3min，將水相加入有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿5min，制得初混懸液；然后將初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，再置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)15次，制得乳白色納米混懸液；將IOOOmg木糖醇溶解在納米混懸液中，放入-80°C 冰箱中預凍6h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下，干燥24h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為310nm)。將凍干粉粉碎后，經(jīng) 80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例2
稱取格列美脲50mg，加入IOml丙酮超聲溶解，構(gòu)成有機相；稱取450mg的PEG6000溶于20 ml超純水中，構(gòu)成水相。將有機相和水相在50°C水浴加熱lOmin，將水相加入有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿5min，制得初混懸液。然后將初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，再置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)18次，制得乳白色納米混懸液；將甘露醇和木糖醇按照1:1的比例混勻后稱取1500mg溶解在納米混懸液中，放入-20 °C冰箱中預凍12h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X 10_3 Mbar的條件下，干燥12h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為320nm)。將凍干粉粉碎， 經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例3
稱取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg,置于小燒杯中，加入IOml乙酸乙酯超聲溶解，構(gòu)成有機相；稱取150mg的HPMC溶于20ml超純水中，構(gòu)成水相，分別將有機相和水相在40-60°C的水浴中加熱3min，在磁力攪拌下(轉(zhuǎn)速約為3000rpm)，將有機相緩慢滴入水相中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液；然后常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，置于超聲波細胞粉碎機上，冰浴下，400W探超40次，制得乳白色納米混懸液；將IOOOmg山梨醇溶解在納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍6h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下，干燥24h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為350nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填
充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例4
稱取格列美脲20mg，加入IOml丙酮超聲溶解，構(gòu)成有機相，60° C下加熱3min ;稱取 300mg的PVP-K30和300mg的SDS溶于20ml超純水中，構(gòu)成水相，分別將有機相和水相在 60°C的水浴中加熱3min，將水相加入到有機相中，300W超聲5min，制得初混懸液；然后常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴條件下，置于超聲波細胞粉碎機上，400W探超25次，即得乳白色納米混懸液；將600mg木糖醇和600mg山梨醇溶解在納米混懸液中，放入_80 1冰箱中預凍6h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X Kr3 Mbar的條件下，干燥24h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為290nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120 目不銹鋼篩過篩后，80mg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例5
稱取格列美脲50mg，加入IOml乙腈，40-60° C微熱其完全溶解。將750mg泊洛沙姆和750mgPEG6000混勻后，加到20ml超純水中使完全溶解。在轉(zhuǎn)速約為3000rpm的磁力攪拌下，將格列美脲的乙腈溶液緩慢滴入含有表面活性劑的水中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液。將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下，置于超聲波細胞粉碎機上，300W下探超50次，制得納米混懸液。稱取IOOOmg山梨醇和IOOOmg赤蘚醇溶解于納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍8h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X 10_3 Mbar的條件下，干燥48h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為317nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例6
稱取格列美脲50mg和大豆卵磷脂25mg，加入IOml 二氯甲烷超聲溶解，稱取 25mgCMC-Na溶于20ml超純水中，將CMC-Na水溶液緩慢加到格列美脲的有機溶劑中，500W 超聲5min，制得初混懸液。將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，然后置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)10次,制得納米混懸液。稱取1500mg甘露醇和 1500mg山梨醇溶解于納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍5h，然后置于冷凍干燥機中， 在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下，干燥36h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為273nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例7
稱取格列美脲50mg和蛋黃卵磷脂200mg,加入5ml甲醇和5ml丙酮,使完全溶解。稱取200mg司盤20溶于20ml超純水中，使其全溶解。在磁力攪拌下，將有機相緩慢滴加于水相中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液。將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，置于超聲波細胞粉碎機上，冰浴下，200 W下探超50次，制得納米混懸液。 將500mg甘露醇和500mg山梨醇解在納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍12h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X 10_3 Mbar的條件下，干燥48h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為281nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg 格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例8
稱取格列美脲20mg和氫化大豆卵磷脂200mg,加入5ml異丙醇和5ml丙酮使其完全溶解。稱取200mg泊洛沙姆188加入20ml超純水，微熱(40-60°C )使其完全溶解，將其緩慢加到有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿8min，制得初混懸液。將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下，置于超聲波細胞粉碎機上，600 W下探超20次，制得納米混懸液。稱取30mg赤蘚醇和30mg甘露醇溶解在納米混懸液中，放入_20 °C冰箱中預凍4h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 1(T3 Mbar的條件下， 干燥24h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為324nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，80mg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。實施例9
稱取格列美脲50mg，加入5ml乙醚和5ml丙酮，使其完全溶解。稱取200mgSDS和200mg PVP-K30溶于20ml超純水中，微熱(40_60°C )使其完全溶解。將水相緩慢滴加于有機相中， 300 W超聲5min，制得初混懸液。初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，置于超聲波細胞粉碎機上，冰浴下，400 W探超60次，制得納米混懸液。稱取800mg甘露醇和800mg木糖醇溶于納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍10h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X 10_3 Mbar的條件下，干燥24h，制得格列美脲納米粒凍干粉(平均粒徑為354nm)。將凍干粉粉碎，經(jīng)80-120目不銹鋼篩過篩后，SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。本實例所制得格列美脲納米粒的飽和溶解度見表1，膠囊劑體外溶出實驗結(jié)果見表2，大鼠體內(nèi)藥物峰濃度、消除半衰期、生物利用度見表3，靶向性評價見表4。本發(fā)明納米粒膠囊的內(nèi)容物在O. 3%SDS的磷酸鹽緩沖液(pH7. 4)中的飽和溶解度結(jié)果表明格列美脲納米粒具有較高的飽和溶解度。本發(fā)明納米粒膠囊用O. 3%SDS的磷酸鹽緩沖液(pH7. 4)為溶出介質(zhì)，采用《中國藥典》(2010年版)的轉(zhuǎn)籃法進行體外溶出度測定，結(jié)果表明該發(fā)明所得制劑能夠顯著提高藥物溶出程度。本發(fā)明納米粒采用大鼠灌胃給藥(5mg/kg)，對其體內(nèi)血藥濃度和主要藥動學參數(shù)進行研究，市售普通膠囊劑為對照，結(jié)果表明藥物最大血藥濃度明顯提高、消除半衰期延長，顯著提高了藥物的生物利用度。發(fā)明納米粒采用大鼠灌胃給藥(5mg/kg)，對其體內(nèi)分布進行研究，采用市售膠囊為對照，用相對攝取率
權(quán)利要求
1.一種格列美脲納米粒，其特征在于，由重量比計的格列美脲I份、表面活性劑I 30份、凍干保護劑3 60份組成；所述的表面活性劑是泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K30、聚乙二醇PEG6000、卵磷脂、羥丙基甲基纖維素HPMC和羧甲基纖維素鈉CMC-Na、十二烷基硫酸鈉SDS、吐溫80、司盤 20中的一種或等重量的兩種；所述的卵磷脂為大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂的一種；所述的凍干保護劑為糖醇類的甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇中的一種或兩種等重量的混合物。
2.權(quán)利要求I所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(O制備初混懸液將格列美脲或格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑為體積濃度10-70%的甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或兩種等體積的混合液，當藥物不能完全溶解時，可在40 60°C加熱溶解，采用高速勻漿法，或磁力攪拌法，或超聲法制備成初混懸液；所述的高速勻漿法為將表面活性劑溶于超純水中制成含有表面活性劑的水相，在 40 60°C下，將含有表面活性劑的水相加到含格列美脲的有機溶劑中，用內(nèi)切式勻漿機， 15000 rpm勻衆(zhòng)3_8min,制得初混懸液；所述的磁力攪拌法為在轉(zhuǎn)速為3000rpm的磁力攪拌下，將含格列美脲的有機溶劑緩慢滴入含有表面活性劑的超純水中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液；所述的超聲法為在40 60°C下，將含表面活性劑的水溶液加到含格列美脲的有機溶劑中，200-500W超聲5min，制得初混懸液；(2)制備納米混懸液將步驟(I)所得的初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴散法，制得平均粒徑為300±60nm的混懸液；所述的高壓勻質(zhì)法為將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，然后置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)10-20次，制得納米混懸液，最終平均粒徑為 300±60nm ；所述的乳化擴散法為將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下， 置于超聲波細胞粉碎機上，200-600 W探超10-60次，制得納米混懸液，最終平均粒徑為 300±60nm ；(3)制備納米粒膠囊將步驟(2)所制得的納米混懸液中加入質(zhì)量濃度為1-20%的凍干保護劑預凍，于-20 V一-80 °C下預凍2-12h，然后在溫度和壓力分別為-84 °C^P98X10_3 Mbar的條件下，冷凍干燥12-48h，制得格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過80-120目篩后，將格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg，加入IOml丙酮超聲溶解，構(gòu)成有機相；稱取150mg的PVP-K30 溶于20ml超純水中，構(gòu)成水相，分別將有機相和水相在40-60°C的水浴中加熱3min，將水相加入有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿5min，制得初混懸液；然后將初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，再置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)15次， 制得乳白色納米混懸液；將IOOOmg木糖醇溶解在納米混懸液中，放入_80°C冰箱中預凍6h， 然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下，干燥24h，制得平均粒徑為310nm的格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎后，過80-120目篩后，將 80mg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲50mg，加入IOml丙酮超聲溶解，構(gòu)成有機相；稱取450mg的PEG6000溶于20 ml超純水中，構(gòu)成水相，將有機相和水相在50°C水浴加熱lOmin，將水相加入有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿5min，制得初混懸液，然后將初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，再置于高壓勻質(zhì)機上，9k psi和18k psi下各循環(huán)18次，制得乳白色納米混懸液；將甘露醇和木糖醇按照I: I的比例混勻后稱取1500mg溶解在納米混懸液中，放入-20 °C冰箱中預凍12h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下， 干燥12h，制得平均粒徑為320nm的格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過80-120目篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲50mg，加入IOml乙腈，微熱其完全溶解，將750mg泊洛沙姆和750mgPEG6000混勻后，加到20ml超純水中使完全溶解,在轉(zhuǎn)速約為3000rpm的磁力攪拌下,將格列美脲的乙腈溶液緩慢滴入含有表面活性劑的水中，繼續(xù)攪拌30min，使其充分乳化，制得初混懸液，將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下，置于超聲波細胞粉碎機上，300W下探超50次,制得納米混懸液,稱取IOOOmg山梨醇和IOOOmg赤蘚醇溶解于納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍8h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98X 10_3 Mbar的條件下，干燥48h，制得平均粒徑為317nm的格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎， 過80-120目篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲50mg和蛋黃卵磷脂200mg，加入5ml甲醇和5ml丙酮，使完全溶解，稱取200mg司盤20 溶于20ml超純水中，使其全溶解，在磁力攪拌下，將有機相緩慢滴加于水相中，繼續(xù)攪拌 30min,使其充分乳化，制得初混懸液，將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑， 置于超聲波細胞粉碎機上，冰浴下，200 W下探超50次，制得納米混懸液，將500mg甘露醇和 500mg山梨醇解在納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍12h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X Kr3 Mbar的條件下，干燥48h，制得平均粒徑為281nm的格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過80-120目篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲20mg和氫化大豆卵磷脂200mg,加入5ml異丙醇和5ml丙酮使其完全溶解,稱取200mg 泊洛沙姆188加入20ml超純水，40_60°C微熱使其完全溶解，將其緩慢加到有機相中，用內(nèi)切式勻漿機，15000 rpm勻漿8min，制得初混懸液，將制得的初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，冰浴下，置于超聲波細胞粉碎機上，600 W下探超20次，制得納米混懸液，稱取 30mg赤蘚醇和30mg甘露醇溶解在納米混懸液中，放入_20 °C冰箱中預凍4h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 1和98 X 10_3 Mbar的條件下，干燥24h，制得平均粒徑為324nm的格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過80-120目篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲納米粒膠囊的制備方法，其特征在于，稱取格列美脲50mg，加入5ml乙醚和5ml丙酮，使其完全溶解，稱取200mgSDS和200mg PVP-K30溶于 20ml超純水中，40-60°C微熱使其完全溶解，將水相緩慢滴加于有機相中，300 W超聲5min， 制得初混懸液，初混懸液在常溫下減壓旋蒸除去有機溶劑，置于超聲波細胞粉碎機上，冰浴下,400 W探超60次,制得納米混懸液,稱取800mg甘露醇和800mg木糖醇溶于納米混懸液中，放入-80 °C冰箱中預凍10h，然后置于冷凍干燥機中，在溫度和壓力分別為-84 °〇和 98X10—3 Mbar的條件下，干燥24h，制得平均粒徑為354nm格列美脲納米粒凍干粉，將凍干粉粉碎，過80-120目篩后，將SOmg格列美脲納米粒粉末填充于膠囊殼。
全文摘要
本發(fā)明涉及格列美脲納米粒膠囊及其制備方法，可有效解決格列美脲水溶性差，半衰期短，不穩(wěn)定，生物利用度低，靶向治療效果差的問題，其解決的技術(shù)方案是由重量比計的格列美脲1份、表面活性劑1～30份、凍干保護劑3～60份組成；其制備方法是，將格列美脲或格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機溶劑中，制備初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴散法，得平均粒徑為300±60nm的混懸液；將納米混懸液冷凍干燥過篩后，填充于膠囊殼中，本發(fā)明通過加入適宜的表面活性劑，克服了納米粒子間的相互引力，制成的固體制劑具有良好的長期穩(wěn)定性，有利于藥物長期儲存和運輸，藥物半衰期延長，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治療效果好。
文檔編號A61K47/38GK102600106SQ201210107968
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月13日
發(fā)明者姚寒春, 孫惠斌, 龐麗, 杜斌, 王丹丹, 陳政 申請人:鄭州大學