專利名稱：含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑及其制法的制作方法
含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑及其制法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及ー種含有鹽酸奧昔布寧或其堿基的制劑。
背景技術(shù)：
治療膀胱過(guò)動(dòng)癥活性藥物，如鹽酸奧昔布寧及其堿基形式，作為第三代治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的尿失禁首選藥物，兼具抗膽堿和抗平滑肌痙攣?zhàn)饔茫m用于治療各種尿急、尿頻、尿失禁、遺尿等。奧昔布寧ロ服經(jīng)肝臟迅速代謝，生物利用度僅6%，且伴隨ロ干、ロ澀、便秘、視カ模糊等副作用，因此，患者依從性較差。中國(guó)專利CN1134254C公開(kāi)了ー種以含銨基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物為基質(zhì)的含奧昔布寧的貼膏型透皮制劑，但采用封閉的貼膏劑形式長(zhǎng)時(shí)間用藥，貼劑面積大，皮膚耐受性較差，同時(shí)藥物容易在壓敏膠中析出；中國(guó)專利CN101455650A公開(kāi)了同樣以疏水性壓敏膠為基質(zhì)的鹽酸奧昔布寧貼齊U，但制備時(shí)需要少量水溶解藥物，與疏水的壓敏膠基質(zhì)相容性不好，不易混合均勻。中國(guó)專利CN1708269A公開(kāi)了ー種奧昔布寧凝膠制劑，該專利采用非封閉性的局部給藥形式，盡管藥物可以經(jīng)皮滲透，但透皮速率較低，給藥面積較大，需要150 200cm2涂抹面積才能達(dá)到藥效，因而皮膚的耐受性較差。同時(shí)由于該專利的水凝膠系統(tǒng)中含有較多水分，隨放置時(shí)間延長(zhǎng)，制劑外觀色澤發(fā)生明顯變化，藥物易被氧化，穩(wěn)定性受到極大影響。研究顯示，傳統(tǒng)乳化膏體或普通水凝膠的排列方式會(huì)在皮膚屏障造成孔狀結(jié)構(gòu)，所以會(huì)傷害皮膚的皮脂屏障，使得經(jīng)皮水流失速度加快，且造成皮膚容易受到外界攻擊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑及其制法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明所述的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分鹽酸奧昔布寧或其堿基 I % 30%
溶劑I3% 90%
凝膠基質(zhì)材料0.1% 20%
溶劑23% 90%
油性透皮促滲劑0.2% 30%
液晶凝膠乳化劑0.1 % 3 5%
水I 60%
pH調(diào)節(jié)劑0.01% 15%優(yōu)選的，還包括抗氧劑和抑菌劑。優(yōu)選的，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分
鹽酸奧昔布寧或其堿基 I % 30%
溶劑I3% 90%
凝膠基質(zhì)材料0.1% 20%
溶劑23% 90%
油性透皮促滲劑0.2% 30%
抗氧劑0.02% 10%
抑菌劑0.02% 10%
液晶凝膠乳化劑0.1 % 3 5%
水I 60%
pH調(diào)節(jié)劑0.01% 15%進(jìn)ー步優(yōu)選的為鹽酸奧昔布寧或其堿基 5% 15%
溶劑I10% 50%
凝膠基質(zhì)材料1% 10%
溶劑220% 70%
油性透皮促滲劑0.5% 10%
抗氧劑0.05% 2.0%
抑菌劑0.1% 0.2%
液晶凝膠乳化劑0.5% 5%
水2% 10%
pH調(diào)節(jié)劑0.5% 3%所述溶劑I選自水或こ醇中的ー種以上，當(dāng)為水和こ醇的混合物時(shí)，こ醇的體積百分比濃度為I % 90%，優(yōu)選40% 80% ；所述凝膠基質(zhì)材料選自特異性親水性高分子材料中的ー種或幾種；所述親水性高分子材料為合成的高分子化合物；所述合成的高分子材料選自羧基こ烯共聚物，如卡波普910、974、934P、941、940或1342、丙烯酸/こ烯基吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉或PEO ；所述纖維素衍生物如羥丙基纖維素、こ基纖維素、羧甲基纖維素(鈉)或醋酸纖維素；所述PEO為非離子型聚氧こ烯聚合物，分子量100，000 7，000, 000道爾頓；凝膠基質(zhì)材料優(yōu)選聚羧こ烯(卡波普974、934、)或PEO ;所述溶劑2選自水或こ醇中的ー種以上，當(dāng)選用水或こ醇的混合物時(shí)，こ醇的體積百分比濃度為1% 90%，優(yōu)選20% 75%，所述油性透皮促滲劑選自萜烯類或脂肪酸酷；所述職烯類如桉樹(shù)腦，梓檬烯或橙花樹(shù)醇，優(yōu)選橙花樹(shù)醇；所述脂肪酸酷如月桂醇乳酸酷、肉豆蘧酸異丙酷、丙ニ醇ニ壬酸酷、癸ニ酸ニこ酯或甘油三醋酸酷；優(yōu)選的，所述油性透皮促滲劑選自月桂醇乳酸酷(LA)、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)或甘油三醋酸酯中的ー種以上；所述抗氧劑選自亞硫酸鹽、有機(jī)酸類或胺類；所述亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；所述有機(jī)酸類如富馬酸、馬來(lái)酸或L-酒石酸；所述胺類如鹽酸吡哆胺；抗氧劑優(yōu)選亞硫酸鹽或胺類中的ー種以上；
所述抑菌劑為苯酚、甲酚或尼泊金酯類，如尼泊金甲酷、尼泊金こ酯和尼泊金丙酷、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨優(yōu)選尼泊金酯類；所述液晶凝膠乳化剤，包括失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的組合物(如Arlatone LC)、鯨蠟硬酯基葡萄糖苷、十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸鈉的組合物(如Giga Emulgin S-68)、聚氧化こ烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蠟的混合物(如0W-340B)或甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酷的混合物，甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酷混合物，重量比為甘油月桂酸酷月桂醇乳酸酷=I 0. 3 30 ;失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的組合物的HLB值為5 12 ;十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸鈉的組合物HLB值為6 12 ;聚氧化こ烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蠟的混合物HLB值為9 12 ;優(yōu)選的為Arlatone LC、Giga Emulgin S-68、0W_340B或所述的甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酷混合物；所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或三こ醇胺；所述含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑的制備方法，包括如下步驟(I)將藥物溶解于溶劑I中，混合，獲得藥液，為A相；當(dāng)藥物為鹽酸鹽時(shí)，所述溶劑I為水或こ醇，或者是水與こ醇混合溶液，こ醇的體積百分比濃度為I % 90%，優(yōu)選40% 80% ；當(dāng)藥物為堿基形式時(shí)，所述溶劑I為こ醇；(2)凝膠基質(zhì)材料和抑菌劑與溶劑2混合溶脹4 24小吋，獲得水凝膠基質(zhì)，然后加入油性透皮促滲劑和抗氧劑，500 5000rpm攪拌0. 5 2小吋，混合分散，獲得水凝膠載體，為B相；然后將A相加入B相，500 5000rpm攪拌0. 5 2小時(shí)，混合分散，獲得含藥水凝膠；(3)將液晶凝膠乳劑加入水中，60 100°C加熱熔融，獲得C相；(4)在50 70°C，將C相加入所述的含藥水凝膠，50 200rpm攪拌0. 5 2小吋，自乳化形成液晶凝膠；(5)在25 35°C，將pH調(diào)節(jié)劑加入液晶凝膠，50 200rpm攪拌10 30分鐘，獲得所述的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑；本發(fā)明的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑使用時(shí)，可將其涂抹于完整皮膚上，劑量為姆天I次，姆次0. 5 Ig,以涂抹面積為10 50cm2的為適宜。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選，將活性物質(zhì)、凝膠材料與水質(zhì)液晶化乳化劑通過(guò)特定優(yōu)化組合，在一定溫度下即可形成立方水質(zhì)液晶的凝膠透皮制劑，兼具乳膏和凝膠的雙重性質(zhì)，且處方更穩(wěn)定，不易像傳統(tǒng)乳膏容易分層；同時(shí)液晶凝膠的液晶結(jié)構(gòu)，比普通凝膠鎖水性強(qiáng)，與皮膚有很好的相容性，能夠修復(fù)皮脂屏障的完整性，從而提高制劑的保濕效果。立方水質(zhì)液晶凝膠利用新型的水相液晶凝膠乳化劑獨(dú)特的自乳化性能，使處方能夠在水相或者油相當(dāng)中自乳化，形成液晶結(jié)構(gòu)。當(dāng)將其放入兩相體系中時(shí)，乳化劑分子會(huì)在水中形成膠束，進(jìn)而形成液晶結(jié)構(gòu)。在液晶結(jié)構(gòu)中，乳化劑分子膠束趨向于形成多層的薄膜結(jié)構(gòu)。在這樣的結(jié)構(gòu)中，液晶的凝膠層狀晶相會(huì)插入到界面膜中，使體系獲得足夠的硬度，減少層間物質(zhì)的波動(dòng)，使得乳液獲得足夠的穩(wěn)定性，無(wú)需添加其它的助乳化剤，且無(wú)論中間層是什么成分，均可乳化。立方水質(zhì)液晶凝膠的“網(wǎng)格”結(jié)構(gòu)同時(shí)又能儲(chǔ)存的藥物，一方面使藥物與另相界面隔離，起到抗氧化、穩(wěn)定的作用；另一方面，“網(wǎng)格”儲(chǔ)存的骨架形式又能有效控制藥物釋放，起到長(zhǎng)效緩釋的藥效。本發(fā)明的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑，為ー種立方水質(zhì)液晶凝膠透皮制劑，與皮膚之間具有很好的相容性，相對(duì)于貼劑的封閉形態(tài)，凝膠制劑為半封閉形式，不影響皮膚的日常呼吸；立方水質(zhì)液晶凝膠的結(jié)構(gòu)類似“網(wǎng)格”，因此層狀結(jié)構(gòu)中間所能容納的水量很高，當(dāng)涂抹在皮膚表面時(shí)，網(wǎng)格形的液晶結(jié)構(gòu)便會(huì)破裂，水分就會(huì)即刻釋放出來(lái)，形成疏水膜，使得皮膚外觀有發(fā)亮的感覺(jué)，同時(shí)在皮膚上形成一層長(zhǎng)效膜，產(chǎn)生天鵝絨般的既絲滑又柔軟的膚感。同時(shí)液晶凝膠具有保濕功能，能夠一定程度上滋潤(rùn)皮膚，因此對(duì)皮膚無(wú)刺激、無(wú)過(guò)敏，適宜長(zhǎng)期反復(fù)使用。立方水質(zhì)液晶凝膠的“網(wǎng)格”結(jié)構(gòu)同時(shí)又能儲(chǔ)存的藥物，一方面使藥物與另相界面隔離，起到抗氧化、穩(wěn)定的作用；另一方面，“網(wǎng)格”儲(chǔ)存的骨架形式又能有效控制藥物釋放，起到長(zhǎng)效緩釋的藥效。 本發(fā)明的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑，凝膠材料こ醇為溶劑，能夠促進(jìn)皮膚上凝膠基質(zhì)的水分蒸發(fā)，使用后I 3分鐘內(nèi)迅速干燥，形成緊貼于皮膚透明的含藥薄膜，并不影響衣物穿戴，也不易從皮膚上脫落。本發(fā)明的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑，藥物通過(guò)凝膠基質(zhì)控制釋放，通過(guò)透皮促滲劑提高透皮轉(zhuǎn)運(yùn)效果，以及藥物通過(guò)皮膚控釋吸收，能夠維持藥物在基質(zhì)中長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)透皮的高活度和動(dòng)力，因此具有穩(wěn)定的血藥濃度。制劑中，含新型水相液晶乳化剤，幫助處方形成立方水質(zhì)液晶凝膠，使藥物儲(chǔ)存在油相層，不僅提高藥物穩(wěn)定性，而且增加皮膚保濕性，皮膚舒適感優(yōu)越；水質(zhì)液晶凝膠含水量較豐富，且可以承載較多こ醇，幫助充分溶解藥物不致結(jié)晶，進(jìn)ー步提高制劑穩(wěn)定性；采用透皮促滲劑在こ醇得協(xié)同作用下，顯著提高透皮轉(zhuǎn)運(yùn)，給藥面積有效減小。同時(shí)液晶凝膠制劑為非封閉型，大大減小了皮膚刺激，外用舒適度較好。本發(fā)明的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑，不僅具有的更好效能性，而且能減少服藥頻率，増加使用者的順應(yīng)性；同時(shí)透皮途徑避免了藥物ロ服經(jīng)胃腸道及肝的首過(guò)效應(yīng)，具有更高的生物利用度。


圖I為實(shí)施例I 8制劑中的藥物在24h內(nèi)的累積體外透皮速率圖。圖2為水質(zhì)液晶凝膠電子顯微照片；圖3為水質(zhì)液晶凝膠結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I 8處方見(jiàn)表I。表I
表 I 續(xù)(I)
權(quán)利要求
1.含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在干，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分 鹽酸奧昔布寧或其堿基 I % 30% 溶劑I3% 90%凝膠基質(zhì)材料0.1% 20% 溶劑23% 90% 油性透皮促滲劑0.2% 30% 液晶凝膠乳化劑0.1 % 3 5%水I 60%pH調(diào)節(jié)劑0.01% 15%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，還包括抗氧劑和抑菌劑。
3.含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在干，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分 鹽酸奧昔布寧或其堿基 I % 30%溶劑I3% 90%凝膠基質(zhì)材料0.1% 20%溶劑23% 90% 油性透皮促滲劑0.2% 30%抗氧劑0.02% 10%抑菌劑0.02% 10% 液晶凝膠乳化劑0.1 % 3 5%水I 60%pH調(diào)節(jié)劑0.01% 15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在干，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分鹽酸奧昔布寧或其堿基 5% 15%溶劑I10% 50%凝膠基質(zhì)材料1% 10%溶劑220% 70%油性透皮促滲劑0.5% 10%抗氧劑0.05% 2.0%抑菌劑0.1% 0.2%液晶凝膠乳化劑0.5% 5%水2% 10% pH調(diào)節(jié)劑0.5% 3%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述凝膠基質(zhì)材料選自特異性親水性高分子材料中的ー種或幾種； 所述親水性高分子材料為合成的高分子化合物； 所述合成的高分子化合物選自羧基こ烯共聚物、丙烯酸/こ烯基吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物、聚維酮、聚丙烯酸鈉或PEO ；所述纖維素衍生物選自羥丙基纖維素、こ基纖維素、羧甲基纖維素(鈉)或醋酸纖維素； 所述油性透皮促滲劑選自萜烯類或脂肪酸酷； 所述液晶凝膠乳化剤，包括失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的組合物、鯨蠟硬酷基葡萄糖苷、十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸鈉的組合物、聚氧化こ烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蠟的混合物或甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酷的混合物，甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酷混合物，重量比為甘油月桂酸酷月桂醇乳酸酷=I : 0.3 30 ； 失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的組合物的HLB值為5 12 ; 十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸鈉的組合物HLB值為6 12 ; 聚氧化こ烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蠟的混合物HLB值為9 12 ; 所述PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或三こ醇胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述溶劑I或2選自水或こ醇中的ー種以上，當(dāng)為水和こ醇的混合物時(shí)，こ醇的體積百分比濃度為1% 90%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述萜烯類為桉樹(shù)腦，檸檬烯或橙花樹(shù)醇；所述脂肪酸酯為月桂醇乳酸酷、肉豆蘧酸異丙酷、丙ニ醇ニ壬酸酷、癸ニ酸ニこ酯或甘油三醋酸酷。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述抗氧劑選自亞硫酸鹽、有機(jī)酸類或胺類； 所述亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉； 所述硫代化合物如硫丙三醇、硫脲或2-硫基こ醇及其混合物； 所述有機(jī)酸類如富馬酸、馬來(lái)酸或L-酒石酸； 所述胺類如鹽酸吡哆胺； 所述抑菌劑為苯酚、甲酚、尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將藥物溶解于溶劑I中，混合，獲得藥液，為A相； 當(dāng)藥物為鹽酸鹽時(shí)，所述溶劑I為水或こ醇，或者是水與こ醇混合溶液，こ醇的體積百分比濃度為1% 90% ; 當(dāng)藥物為堿基形式時(shí)，所述溶劑I為こ醇； (2)凝膠基質(zhì)材料和抑菌劑與溶劑2混合溶脹4 24小吋，獲得水凝膠基質(zhì)，然后加入油性透皮促滲劑和抗氧劑，500 5000rpm攪拌0. 5 2小吋，混合分散，獲得水凝膠載體，為B相； 然后將A相加入B相，500 5000rpm攪拌0. 5 2小吋，混合分散，獲得含藥水凝膠； (3)將液晶凝膠乳劑加入水中，60 100°C加熱熔融，獲得C相； (4)在50 70°C，將C相加入所述的含藥水凝膠，50 200rpm攪拌0.5 2小時(shí)，自乳化形成液晶凝膠； (5)在25 35°C，將pH調(diào)節(jié)劑加入液晶凝膠，50 200rpm攪拌10 30分鐘，獲得所述的含奧昔布寧的凝膠經(jīng)皮吸收制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含奧昔布寧的立方水質(zhì)液晶凝膠經(jīng)皮吸收制劑及其制法，以制劑的總重量為基準(zhǔn)，包括如下重量百分比的組分鹽酸奧昔布寧或其堿基1％～30％，溶劑13％～90％，凝膠基質(zhì)材料0.1％～20％，溶劑23％～90％，油性透皮促滲劑0.2％～30％，液晶凝膠乳化劑0.1％～35％，水1～60％，pH調(diào)節(jié)劑0.01％～15％。本發(fā)明不僅具有的更好效能性，而且能減少服藥頻率，增加使用者的順應(yīng)性；同時(shí)透皮途徑避免了藥物口服經(jīng)胃腸道及肝的首過(guò)效應(yīng)，具有更高的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/42GK102614108SQ20121011088
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者侯惠民, 朱壯志, 武余波, 王浩, 羅華菲, 陳純, 馬建芳 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司