專利名稱：含鐵的腸胃外營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含生物可利用的鐵的適于腸胃外營養(yǎng)的組合物。
背景技術(shù)：
腸胃外營養(yǎng)(PN)，又稱為腸胃外營養(yǎng)過度，是一種醫(yī)學(xué)處理，其靜脈內(nèi)供給維持營養(yǎng)的組合物，而且表明可用于各種哺乳動物病癥，如癌癥，胃腸疾病，較大的身體燒傷，大的傷口和Al DS0部分腸胃外營養(yǎng)只供給一部分每天的營養(yǎng)需求，增補(bǔ)口服攝入。許多住院的患者通過這種方法接受右旋糖或氨基酸溶液。全腸胃外營養(yǎng)處理(TPN)靜脈內(nèi)供給全部的每天營養(yǎng)需求。TPN可以在外科手術(shù)之后使用，當(dāng)通過口頭供給或使用腸道不可能時，當(dāng)由于慢性疾病患者的消化系統(tǒng)不能吸收營養(yǎng)時，或者，如果營養(yǎng)不能通過腸內(nèi)喂食和增補(bǔ)滿足時。早產(chǎn)兒和有病的嬰兒經(jīng)常需要延長的TPN周期。用于腸胃外營養(yǎng)的組合物通常至少包含水，葡萄糖，氨基酸和任選地乳化的脂肪。它們可以是來自氨基酸溶液，右旋糖溶液，和/或脂類乳液的無菌化合物。PN組合物可以進(jìn)一步包含維生素，電解質(zhì)和必需微量元素。PN組合物通常只包含可忽略含量的鐵。由于擔(dān)心不相容性和毒性，通常不添加鐵到PN混合物中。盡管施用了造血營養(yǎng)物(例如，葉酸，維生素B12，吡哆醇，抗壞血酸，銅，鋅和氨基酸)，需要TPN的患者可能發(fā)展鐵缺乏的貧血。缺鐵是接受TPN的患者中貧血的主要原因，并反映了患者不能補(bǔ)償與原發(fā)疾病，重復(fù)多次外科手術(shù)，或者頻繁的靜脈切開術(shù)相關(guān)的失血。缺鐵可通過施用含鐵化合物來糾正。通常，遭受缺鐵的健康個體攝取包含鐵鹽的口服制品，作為一種安全的，便宜的和有效的補(bǔ)充鐵儲存的方法。然而，由于相關(guān)的胃腸副作用，例如，惡心，嘔吐，胃氣脹，不適，消化不良，胃灼熱和便秘，患者常常不適應(yīng)口服鐵增補(bǔ)。在接受TPN的患者中，施用口服鐵可能是不可行的，因為阻礙腸內(nèi)營養(yǎng)使用的機(jī)械性因素也阻礙口服和/或腸內(nèi)鐵的應(yīng)用，或者患者不能吸收口服鐵，如患有吸收不良綜合征的患者。而且，口服鐵的施用通常與使人不愉快的和/或有害的胃腸副作用相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的適應(yīng)性。已經(jīng)建議各種形式的鐵用于靜脈內(nèi)施用，包括，例如，低分子量二價鐵化合物，如檸檬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵，和與聚合材料結(jié)合的鐵，如右旋糖酐鐵和蔗糖酸鐵。認(rèn)為包含簡單的鐵鹽，如氯化鐵，硫酸鐵或抗壞血酸鐵的制劑對于腸胃外給藥也是有毒的，因為這些鐵鹽傳遞到患者的血液中釋放游離鐵，即，沒有與天然的或者合成的配體結(jié)合的鐵，如鐵傳遞蛋白或者鐵蛋白。游離鐵，無論以它的+2 ( 二價鐵)或者+3 (三價鐵)氧化態(tài)，是一種能催化游離基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化作用的過渡元素。二價鐵(Fe(II))離子是反應(yīng)性的，而且通過一系列環(huán)氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高度反應(yīng)性的羥基，或者由脂類過氧化物的分解產(chǎn)生烷氧基和過氧化氫基。同樣地，高電荷的三價鐵(Fe(III))水合離子在生理學(xué)pH時將由于水解反應(yīng)而趨向沉淀以形成難溶的氫氧化物，而且它與血漿蛋白的相互作用可能導(dǎo)致它們的變性和部分沉淀。所有這些作用是具有嚴(yán)重副作用的毒性作用，而且已經(jīng)防止了靜脈內(nèi)施用的制劑中常規(guī)的二價鐵或三價鐵鹽的臨床使用。膠體鐵化合物，其是鐵-碳水化合物復(fù)合物，目前被配制用于鐵的腸胃外給藥。在美國，美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于靜脈給藥的膠體鐵化合物包括右旋糖酐鐵(INFe-Djv , Watson Pharma, Inc. ；Dexferrum , American Regent, Inc.),葡萄糖酸鐵(Ferrleci t ,Watson Pharma, inc.)或鹿糖鐵(Venofer ,American Regent，Inc.)。膠體鐵化合物的靜脈注射如已知會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括疼痛，嚴(yán)重和/或威脅生命的類過敏反應(yīng)，器官毒性，催化活性鐵的釋放，其與感染和可能的癌癥的高風(fēng)險或惡化相關(guān)，和氧化應(yīng)激以及起因與動脈粥樣硬化，冠心病和中風(fēng)相關(guān)的慢性炎癥(Physicians' Desk Reference, 58thEd. ,pages 568-570，3319-3322 (2004))。而且，含有常規(guī)的膠體鐵制品的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的，但是高度可變的，細(xì)胞毒性可能性(Zager等，2004，Kidney Int1.66 :144-156)。Zager等推斷膠體鐵復(fù)合物的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的細(xì)胞毒性可能性，其可以在臨床相關(guān)的鐵濃度下顯示。靜脈灌輸之后，循環(huán)中聚合鐵復(fù)合物持續(xù)數(shù)天，可以允許被微生物吸收并因而促進(jìn)微生物生長。最近的研究也表明，膠體鐵復(fù)合物的靜脈給藥可能與增加的感染發(fā)病率和死亡率相關(guān)(Collins等，1998，J. Am. Soc. N印hrol. 9 :205A)。因此，靜脈膠體鐵的應(yīng)用要求密切監(jiān)控每次給藥的不利患者反應(yīng)。已經(jīng)提議維持腸胃外營養(yǎng)患者接受靜脈聚合鐵補(bǔ)充。一個用于評估恢復(fù)接受TPN的患者中血清鐵水平所需的靜脈內(nèi)右旋糖酐鐵(Imfer on' ，Merrill NationalLaboratories, Cincinnati, Ohio, US)劑量的前瞻性調(diào)查研究表明，施用87. 5_175mg/周鐵歷時 3 周有效地提高了血清鐵水平(Norton等，1983，Journal of Parenteral and EnteralNutrition 7:457-461)。為了便于給藥，已經(jīng)施用聚合的右旋糖酐鐵作為腸胃外營養(yǎng)混合物的添加劑(Porter 等，1988，Journal of American College of Nutrition 7(2)107-110)。然而，鐵與腸胃外營養(yǎng)混合物的相容性沒有清楚地確定。一個研究顯示了檸檬酸亞鐵，一種單體的亞鐵鹽，與一種腸胃外營養(yǎng)組分，氨基酸溶液的I天相容性(Sayer s等，1983，J. Parenter. Enteral Nutr. 7 (2) :117-120)。另一個研究顯示了右旋糖酐鐵與氨基酸-右旋糖腸胃外混合物的相容性(Wan等，1980，Am. J. Hosp. Pharm. 37 =206-210.)。相反，幾個研究發(fā)現(xiàn)添加到TPN制劑中的右旋糖酐鐵導(dǎo)致混合物的分解，脂類小滴的凝聚，和脂類組分的裂化和乳油化(Driscoll 等，1995，Am. J. Health-Syst. Pharm. 52 :623-634 ；Vaughan等，1990，Am. J. Hosp. Pharm. 47 :1745-1748)。已經(jīng)分析了膠體右旋糖酐鐵對腸胃外營養(yǎng)(PN)乳液的穩(wěn)定性的作用(Driscoll等，1995，supra)。Driscoll等(1995，上文)確定了來源于膠體右旋糖酐鐵的三價陽離子含量是影響營養(yǎng)乳液的穩(wěn)定性的唯一變量，其占觀察到的可能危險的脂肪顆粒大小增加的大約60%。此外，觀察到大于O. 4%的大脂肪顆粒(即，脂肪顆粒直徑大于5μπι ;PFAT5)的百分?jǐn)?shù)與不穩(wěn)定的PN乳液和它們完整性的破壞相關(guān)。用于每種包含膠體鐵的常規(guī)制劑的產(chǎn)物標(biāo)記特別警告該制劑不能添加到靜脈營養(yǎng)溶液中用于靜脈內(nèi)給藥(Physicians 1 Desk Reference, 58thEd. , pages568-570, 3319-3322 (2004))。還考慮到靜脈營養(yǎng)中延長的鐵給藥，可能具有不受歡迎的副作用。已經(jīng)報道了在TPN中接受延長的鐵增補(bǔ)的兒童中鐵超負(fù)荷(Ben Hariz等，1993，JPediatr. 123 :238-241)。因此，需要一種靜脈內(nèi)施用生物可利用的鐵作為腸胃外營養(yǎng)組合物的一種組分的備選的、更生理學(xué)的方法。本發(fā)明滿足了該需要。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種包括適于腸胃外營養(yǎng)的生物可利用鐵的組合物。在一個實施方案中，該組合物包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵；氨基酸；碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個實施方案中，組合物進(jìn)一步包括脂質(zhì)。組合物的特征在于物理一化學(xué)上穩(wěn)定性。在一個實施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25°C的溫度時，該組合物在制備之后至少大約24小時是物理一化學(xué)上穩(wěn)定的。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25°C的溫度時，在制備之后至少大約30小時,該組合物的平均液滴大小為小于大約500納米。在另一個實施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25°C的溫度時，在制備之后至少大約30小時，該組合物的平均液滴大小為小于大約285納米。在另一個實施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25°C的溫度時，該組合物的小球粒徑分布，其表示為組合物中大于5 μ m的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時為小于大約O. 05%。仍然在另一個實施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的小球粒徑分布，其表示為組合物中大于5 μ m的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時為小于大約O. 03%。在本發(fā)明的一個實施方案中，添加可溶性焦磷酸鐵到組合物中，以便組合物中存在的鐵含量在大約lmg/L到大約150mg/L的范圍內(nèi)。在本發(fā)明組合物的某些實施方案中，氨基酸為大約2. 5%到大約7% (w/v)，碳水化合物為大約5%到大約20% (w/v)。在本發(fā)明的一些實施方案中，碳水化合物包括右旋糖。在本發(fā)明的某些實施方案中，其中組合物包括脂質(zhì)，而且該脂類為大約2%到大約5%(w/v)。提供了一種制備適于腸胃外營養(yǎng)的組合物的方法，包括無菌地組合可溶性焦磷酸鐵，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體，而且任選地，脂質(zhì)。還提供了一種用于提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)的方法，通過對個體施用本發(fā)明的組合物。提供了一種為個體提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)的另外的方法。該方法包括靜脈內(nèi)施用包括氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物，并靜脈內(nèi)施用包含脂質(zhì)的第二組合物。第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi。提供了一種用于提供腸胃外營養(yǎng)的試劑盒，包括第一個容器，其包括含有氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的鹽的第一組合物，和第二個容器，其包括含有脂質(zhì)的第二組合物。第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi，或所述的可溶性FePPi包含在第三個容器中的試劑盒中。發(fā)明詳述定義除非上下文中另外清楚地指明，如這里使用的，單數(shù)形式的“a” “an”和“the”包 括復(fù)數(shù)。術(shù)語“個體”(如在治療的對象中)指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，例如，人類，非人類靈長類動物，牛，馬，綿羊，豬和山羊。如這里使用的，“生物可利用的鐵”指化學(xué)和物理形式的鐵，其允許被吸收和被生物體的機(jī)體使用。如這里使用的，“指導(dǎo)材料”包括出版物，記錄，簡圖，或任何其他的表達(dá)介質(zhì)，其可用于傳達(dá)試劑盒的用途，該試劑盒指定用于實施本發(fā)明的方法。本發(fā)明試劑盒的指導(dǎo)材料可以，例如，粘貼在含有組合物的容器中，或與含有組合物的容器一起裝貨。作為選擇，指導(dǎo)材料可以與容器分開裝貨，其目的是接受者可以協(xié)同使用指導(dǎo)材料和組合物。這里使用的術(shù)語“無菌的”和“滅菌的”具有如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的它們的常規(guī)含義，當(dāng)指靜脈內(nèi)制品藥學(xué)上所需的無菌時。通常可通過應(yīng)用加熱(例如，高壓蒸汽滅菌或高溫短時蒸汽滅菌)，或通過使用具有小到足以排除病原體的孔徑大小的過濾器來完成滅菌。如這里使用的術(shù)語“適于靜脈注射”具有如熟練的本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的常規(guī)含義，當(dāng)指滿足用于注射的溶液的一般要求的組合物時，如美國藥典題為“注射液”的總章節(jié)中所述(U. S. Pharmacopoeia, US Pharmacopeias Convention, Inc. , Rockville, MD, 2004.)
o術(shù)語“treating”和“treatment”等等這里用于一般性地指獲得期望的藥理學(xué)和生理學(xué)作用。該作用可以是預(yù)防性的，在預(yù)防或部分預(yù)防疾病，其癥狀或不適方面，和/或可以是治療性的，在部分或完全治愈疾病，歸因于該疾病的不適，癥狀或副作用。這里使用的術(shù)語“治療”包括在哺乳動物，特別是人類中的疾病的任何治療，而且包括(a)預(yù)防疾病出現(xiàn)在可能易感染該疾病，但是還沒有被診斷為患有該疾病的個體中；(b)抑制疾病或延滯它的發(fā)展；(C)減輕疾病，導(dǎo)致疾病和/或它的癥狀或不適退化，或(d)使臨床值返回到個體中通常發(fā)現(xiàn)的濃度范圍。短語“治療有效的”指限定用于靜脈內(nèi)施用的療法的可溶性焦磷酸鐵含量，其將實現(xiàn)以下目標(biāo)，提供生物學(xué)可利用的(即，生物可利用的)三價鐵濃度，以引起緩和，減輕，降低或預(yù)防，例如，鐵營養(yǎng)缺乏病，同時避免一般與常規(guī)的低分子量鐵鹽或聚合的鐵-蔗糖鹽制品相關(guān)的不良副作用。術(shù)語“腸胃外營養(yǎng)組合物”指用于靜脈內(nèi)給藥的營養(yǎng)過度組合物，其包括選自碳水化合物溶液，氨基酸溶液和脂質(zhì)的一種或多種組分。關(guān)于腸胃外營養(yǎng)組合物組分的術(shù)語“物理一化學(xué)上相容的”，指沒有觀察到組合物的破壞，如通過觀察以下方面確定的相位分離，乳油化，顆粒形成，直徑大于5 μ m的脂質(zhì)小球百分?jǐn)?shù)的增加，如通過常規(guī)的光散射，光阻，或顆粒粒度分析技術(shù)，等等所測定的。當(dāng)然這里包括這里設(shè)定的任何范圍的任何和所有全部或部分整數(shù)。腸胃外營養(yǎng)組合物
發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，出乎意料地而且特別地，腸胃外營養(yǎng)組合物和可溶性焦磷酸鐵是物理-化學(xué)相容的。具體地說，本發(fā)明的包含可溶性焦磷酸鐵的組合物是物理-化學(xué)穩(wěn)定的，而且在室溫中至少大約30小時(大約25°C)，沒有遭受降解，沒有增加脂肪球的大小，乳油化，或相分離。相反，常規(guī)的聚合鐵復(fù)合物，當(dāng)與包含脂質(zhì)的PN混合物無菌混合時，導(dǎo)致得到的PN混合物降解和分解，在幾個小時內(nèi)增加了脂肪球的大小，乳油化，或相分離(Driscoll 等,1995,上文)。因此，本發(fā)明提供了一種含鐵的組合物，其用于腸胃外營養(yǎng)和全腸胃外營養(yǎng)治療。在一個實施方案中，該組合物包含可溶性焦磷酸鐵，氨基酸和碳水化合物。在一個實施方案中，組合物進(jìn)一步包括脂質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，碳水化合物是右旋糖。組合物的組分以營養(yǎng)有效量存在，如在下文中例不的。低劑量鐵腸胃外營養(yǎng)治療，如通過施用本發(fā)明的含有可溶性焦磷酸鐵的腸胃外營養(yǎng)混合物所提供的，給予接受者許多益處。含有可溶性焦磷酸鐵的腸胃外營養(yǎng)混合物，在輸液期間為患者提供了緩慢的，連續(xù)的生物相容的鐵傳遞?；旌衔镏械蔫F含量可以根據(jù)患者的需要輕易地而且重復(fù)地調(diào)節(jié)。一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，患者可能需要的鐵儲存監(jiān)控強(qiáng)度，低于 接受口服或常規(guī)靜脈注射膠體鐵治療的患者。它們的靜脈內(nèi)給藥之后，先有技術(shù)常規(guī)的膠體鐵化合物(例如，右旋糖酐鐵，蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵(M,45-350kDa))，在鐵被傳遞給轉(zhuǎn)鐵蛋白之前，必須在接受者的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中加工。一般，僅僅大約50-85%的作為膠體鐵化合物靜脈內(nèi)傳遞的鐵，是生物可利用的，并用于血紅素生產(chǎn)(Gupta等，2000，J. Lab. Clin. Med. 136 :371-378)。相反，本發(fā)明的含有可溶性焦磷酸鐵的組合物，從循環(huán)中更迅速地的清除，因為焦磷酸鐵直接與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。當(dāng)可溶性焦磷酸鐵通過本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)混合物施用給患者時，緩慢施用鐵是有利的，而且鐵狀態(tài)更易于監(jiān)控。而且，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物易于施用給在家的患者。在接受TPN的患者中，施用口服鐵可能是不適宜的，因為阻礙腸營養(yǎng)物應(yīng)用的機(jī)械因素也阻礙口服和/或腸鐵的應(yīng)用，或者患者不能吸收口服鐵，如患者患有吸收不良綜合征。而且，口服鐵的施用通常與使人不愉快的和/或有害的胃腸副作用相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的適應(yīng)性。通過消除或降低口服鐵增補(bǔ)從而藥丸裝載量的需要，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物可能改善生活的品質(zhì)，并增加與其它藥物的適應(yīng)性。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是可溶性焦磷酸鐵和常規(guī)的腸胃外營養(yǎng)制品的混合物。常規(guī)的腸胃外營養(yǎng)制品可包含各種營養(yǎng)組分，其可根據(jù)接受者個體的特別需要而變化。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，當(dāng)選擇合適的腸胃外制劑時，應(yīng)當(dāng)考慮患者特定因子?；颊咦兞堪?，但不限于營養(yǎng)狀況和需要，電解質(zhì)平衡，消化和吸收能力，疾病狀況，腎功能，和醫(yī)學(xué)或藥物療法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員，熟悉確定用于需要腸胃外營養(yǎng)的人員的合適腸胃外制劑，而且這樣做是本領(lǐng)域中常規(guī)的。用于制備本發(fā)明的含鐵組合物的常規(guī)腸胃外營養(yǎng)制品，通常在每天的基礎(chǔ)上提供下列組分的量每公斤體重大約30到大約40毫升的水(ml/kg);每公斤體重大約20到大約60千卡的能量(千卡/kg)，取決于患者的能量消耗；和每公斤體重大約O. 8到大約3. O克的氨基酸(g/kg)，取決于患者的代謝程度。能量主要由腸胃外營養(yǎng)組合物的碳水化合物，和當(dāng)存在時，脂質(zhì)組分提供。任選的組分包括維生素，礦物質(zhì)和電解質(zhì)。因此，用于制備本發(fā)明組合物的臨床上有用腸胃外營養(yǎng)制品可以是無菌復(fù)合的，以含有氨基酸(范圍，2. 5-7%(w/v))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖，(范圍，5-20%(w/v))。脂質(zhì)任選和優(yōu)選以乳液的形式存在(范圍，2-5%(w/v))。任選包括添加劑，如不含鐵的微量成分溶液和多維生素溶液。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵。大約15-20%的患有急性胰炎的患者發(fā)展高甘油三酯血癥。一些患有爆發(fā)性或拖延的急性胰炎的患者，不能進(jìn)行延長周期的口服喂送，而且需要腸胃外營養(yǎng)。作為腸胃外營養(yǎng)混合物的一種組分的脂質(zhì)的施用，在這種患者中是禁忌的。對于其禁忌施用脂質(zhì)的患者，用于制備本發(fā)明組合物的腸胃外營養(yǎng)制品是無菌復(fù)合的，以包含氨基酸(范圍，2. 5-7%(w/V))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖(范圍，5-20%(w/v));但是缺乏脂質(zhì)。任選包括添加劑，如不含鐵的微量成分溶液和多維生素溶液。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵?？扇苄越沽姿徼F
焦磷酸鐵是單體鐵化合物，其可以兩種不同的形式利用。純的焦磷酸鐵(“FePyP”)是一種棕褐色粉末，其分子式為Fe4 (P2O7) 3，分子量(MW)為745. 2，和CAS登記號10058-44-3。FePyP不溶于水。第二種形式，可溶性焦磷酸鐵(“可溶性FePPi”)是一種綠色到黃綠色粉末，(檸檬酸鹽)4 · 2Fe · (P2O7) · X Na, CAS登記號1332-96-3，近似分子量為大約1000-1500?？扇苄訤ePPi是一種螯合物，其中三價鐵與焦磷酸鹽和檸檬酸鹽螯合；該螯合物的水溶性由檸檬酸鹽的存在提供?？扇苄訤ePPi在水中的溶解度大于1000mg/ml，因此超過了通過腸胃外營養(yǎng)施用的低劑量鐵飽和所需的溶解度。因而，可溶性FePPi的組成，顏色，分子量和在水中的溶解度都不同于FePyP。可溶性FePPi以稀薄的，蘋果綠，透明度盤，或珍珠或顆粒或粉末的形式存在?？扇苄訤ePPi可以本領(lǐng)域已知的許多方法制備，包括用溶液中的焦磷酸鈉處理檸檬酸鐵(Ferri Pyrophosphas Solubilis,美國藥典,vol. 8，New York, 1907, p. 161),或通過 FePyP與檸檬酸和氫氧化鈉發(fā)生化學(xué)反應(yīng)?？扇苄訤ePPi作為食品等級的化學(xué)制品是可以商業(yè)獲得的(Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal，Germany)。可溶性FePPi具有可變的分子量，而且包含可變量的鐵，從10. 5到12. 5% (w/w)。因為鐵含量百分?jǐn)?shù)的變異性，提供基本的鐵含量，而不是對應(yīng)的鐵螯合物或復(fù)合物的量是本領(lǐng)域的常規(guī)實踐，因為它是臨床上相關(guān)的鐵量。因此，在本申請中，除非另有說明，可溶性焦磷酸鐵的量指由螯合物提供的元素鐵的量，而不是螯合物本身的量。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中可溶性FePPi的濃度將取決于接受者的需要。計算需要的鐵是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。通常，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中元素鐵(如可溶性焦磷酸鐵)的濃度，優(yōu)選為大約I到大約150mg/L (相當(dāng)于大約O. 0001%到大約O. 015%(w/v))，和優(yōu)選大約I到大約50mg/L，或如接受者需要的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉確定鐵缺乏，和確定充分供應(yīng)鐵缺乏患者中的鐵貯存，并保持患有進(jìn)行中的鐵損失的患者中的鐵貯存所需的量，其不能通過飲食或營養(yǎng)制劑滿足(Norton 等,1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition7:457-461)。在最優(yōu)選的實施方案中，每天只灌輸大約5-25mg鐵。當(dāng)患者鐵缺乏時，鐵可以與腸胃外營養(yǎng)混合物一起每天施用。另一方面，當(dāng)目標(biāo)將保持患者處于鐵充分供應(yīng)的狀況時，可以隔天，或每周一次乃至每兩周一次不經(jīng)常地的添加鐵到PN中。確定鐵狀態(tài)的常規(guī)方法，包括測量鐵蛋白，總的鐵結(jié)合能力，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，血紅素和紅血球指數(shù)。如同本發(fā)明組合物的任何組分一樣，周期性的重新評價患者的鐵增補(bǔ)需要是優(yōu)選的。脂質(zhì)本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)，當(dāng)存在時，通常以脂質(zhì)乳液的形式提供，其包括動物和/或植物油和乳化劑。油有利地包括必需脂肪酸來源(亞油酸和亞麻酸)?？捎糜谥苽溥m合作為本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)組分的脂質(zhì)乳液的油類包括，但不限于，棉籽油，芝麻油，花生油，橄欖油，紅花油，豆油，魚肝油和中鏈的甘油三酯。提取和精煉動物或植物油的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，國際專利申請PCT/CA00/00028描述了使用低加熱精煉動物或植物油的方法。使用低溫方法可最小化精煉油中存在的有害的氧化和反式脂肪酸的量。其它方法可用于本領(lǐng)域，而且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
可用于制備適合作為本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)組分的脂質(zhì)乳液的乳化齊U，優(yōu)選為天然，合成或半合成來源的磷脂。這種磷脂的例子包括，但不限于，蛋卵磷脂，卵磷酯，大豆卵磷脂，L-a 二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)，DL-a-二棕櫚酰腦磷酯(DPPE)和二油酰卵磷脂(DOPC)。使用精煉油制備脂質(zhì)乳液的方法也是本領(lǐng)域公知的。參見例如美國專利公開20060127491。一般而言，核心脂質(zhì)首先與乳化劑和，任選地，抗氧化劑混合。然后通過將這種油相緩慢添加到水中，同時恒定攪拌來制備乳液。如果要使用滲透性調(diào)節(jié)劑，則在與油相混合之前，將它添加到水中。如果必要，在此階段可以調(diào)節(jié)PH，而且如果需要，用水調(diào)節(jié)終體積?？捎糜谥苽浔景l(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物的商業(yè)可獲得的脂質(zhì)乳液包括，但不限于 INTRALIPID 和 STRUCTOLIPID(Fresenius, Germany)，LIPOSYN，LIPOSYN II 和LIPOSYN III (Hospira Inc. )，TRAVAMULSION(Baxter), SOYACAL(Alpha Therapeutics)和LIP0FUNDIN(B. Braun Medical Inc.)。這些脂質(zhì)乳液由植物油，如豆油或紅花油，乳化劑，如蛋磷脂，甘油和水組成。OMEGAVEN(Fresenius, Germany)是一種10%魚肝油乳液,帶有高百分比的ω — 3脂肪酸，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳五烯酸(DHA)。商業(yè)可獲得的脂質(zhì)乳液一般以10%，20%和30%(w/v)的濃度提供。10%脂質(zhì)乳液具有每毫升大約I. I千卡(kcal/ml)。20%脂質(zhì)乳液具有大約2. Okcal/ml，30%脂質(zhì)乳液具有大約2. 9kcal/ml。目前的國家指南建議限制脂肪攝取到低于每天總千卡的30%。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物優(yōu)選包括大約2%到大約5%(w/v)的脂質(zhì)。該范圍相應(yīng)于大約O. 2kcal/ml到大約O. 55kcal/ml,其通常足以滿足患者脂質(zhì)來源千卡的日需要量。碳水化合物碳水化合物是腸胃外營養(yǎng)中最重要的能源。能被代謝并用作體內(nèi)的卡路里來源的任何碳水化合物(CHO)，可用于本發(fā)明的組合物中。碳水化合物可以是簡單的單糖，二糖，寡糖或復(fù)合糖?？捎糜诒景l(fā)明制劑中的碳水化合物來源包括水解的或非水解的淀粉?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的碳水化合物的例子包括，但不限于，葡萄糖，尤其是D-葡萄糖(右旋糖)；果糖；麥芽糖糊精；玉米糖漿；玉米淀粉；和木糖醇。在一個實施方案中，碳水化合物包括D-葡萄糖。在另一個實施方案中，碳水化合物包括水合D-葡萄糖。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物優(yōu)選包括大約5%到大約20%(w/v)的碳水化合物。該范圍通常足以提供患者碳水化合物來源千卡的日需要量。取決于接受者的需要，碳水化合物可提供，例如，每天的總千卡的大約10%到大約80%，優(yōu)選大約15%到大約60%。用于靜脈注射應(yīng)用的右旋糖提供3. 4kcal/克。其他碳水化合物的熱值是本領(lǐng)域已知的，或可使用本領(lǐng)域的常規(guī)方法輕易確定。適合用于本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的商業(yè)可獲得來源的右旋糖，一般范圍為溶于無菌的，非致熱的，高滲的水溶液中的大約10%到大約70%(w/v)右旋糖。氨基酸L-氨基酸提供了生物學(xué)可利用來源的氮。優(yōu)選地，本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物的氨基酸組分包括氨基酸，尤其是L-氨基酸，其不能由機(jī)體生產(chǎn)。這9種必需氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，組氨酸和纈氨酸。也可以包括非必需氨基酸，如丙氨酸，甘氨酸，精氨酸，脯氨酸，酪氨酸，谷氨酸，天冬氨酸和絲氨酸。谷氨酰胺在應(yīng)激代謝中是重要的，如由于嚴(yán)重疾病可能存在，因此在一些實施方案中，可用于腸胃外營養(yǎng)組合物中。氨基酸組分中包含的氨基酸可以游離形式或鹽的形式。因此，如這里使用的，“氨基酸”包括游離形式和鹽形式。氨基酸鹽的例子是其與有機(jī)酸如蘋果酸，油酸，乙酸，谷氨酸或鹽酸的鹽。
本發(fā)明組合物中的單獨(dú)氨基酸的比例沒有特別地限定，而且可以根據(jù)本領(lǐng)域任何已知的指數(shù)確定。例如，美國專利5，767，123中公開了示例性的指數(shù)。本發(fā)明組合物中的氨基酸以例如大約2. 5%到大約7% (w/v)的范圍存在。可用于本發(fā)明組合物中的商業(yè)可獲得氨基酸溶液包括AMIN0SYN，AMIN0SYN II和AMIN0SYN專門的氨基酸溶液(Hospira Inc. ),FREAMINE II (B. Braun Medical) ,AMINVENCFresenius Kabi,Germany)以及 PRMENE 和 SYNTHAMIN (Baxter Cl intec)。另外的組分本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括任選的組分，包括但不限于，維生素，電解質(zhì)，微量礦物質(zhì)和藥物，如肝素，胰島素制劑和H2拮抗劑?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外組合物的維生素包括脂溶性維生素和水溶性維生素。脂溶性維生素包括視黃醇(維生素A)，25-羥膽鈣化醇(維生素D)，α-和/或 Y-生育酚(維生素E)和葉綠醌(維生素K)。水溶性維生素包括硫胺素(維生素BI)，核黃素(維生素B2)，吡哆醇(維生素B6)，煙酸(維生素B3)，葉酸，鈷胺素(維生素B12)，生物素，泛酸(維生素B5)和抗壞血酸(維生素C)?？梢訤DA推薦的允許用于靜脈內(nèi)維生素一致的日量提供維生素，如表I所示，或如需要的。表I
權(quán)利要求
1.一種適于腸胃外營養(yǎng)的組合物，其包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵；氨基酸；碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求I的組合物，進(jìn)一步包括脂質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物在制備之后持續(xù)至少大約24小時是物理一化學(xué)上穩(wěn)定的。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的平均液滴大小在制備之后持續(xù)至少大約30小時小于大約500納米。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5 μ m的脂肪的容重百分比，在制備之后持續(xù)大約30小時小于大約O. 05%。
6.權(quán)利要求I的組合物，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵以大約lmg/L到大約150mg/L的范圍存在。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵以大約lmg/L到大約50mg/L的范圍存在。
8.權(quán)利要求I的組合物，其中氨基酸以大約2.5%到大約7% (w/v)的范圍存在。
9.權(quán)利要求2的組合物，其中脂質(zhì)以大約2%到大約5%(w/v)的范圍存在。
10.權(quán)利要求I的組合物，其中碳水化合物以大約5%到大約20%(w/v)的范圍存在。
11.權(quán)利要求I的組合物，其中碳水化合物包括右旋糖。
12.權(quán)利要求I的組合物，進(jìn)一步包括一種或多種另外的組分，其選自電解質(zhì)，藥物，維生素和不含鐵的微量礦物質(zhì)。
13.一種用于制備適于腸胃外營養(yǎng)的組合物的方法，該方法包括無菌組合可溶性焦磷酸鐵，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.權(quán)利要求13的方法，進(jìn)一步包括組合脂質(zhì)到組合物中。
15.權(quán)利要求14的方法，包括首先形成包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，隨即混合可溶性焦磷酸鐵和脂質(zhì)。
16.權(quán)利要求14的方法，包括組合可溶性焦磷酸鐵與包含脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
17.權(quán)利要求14的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約lmg/L到大約150mg/L的范圍存在于組合物中。
18.權(quán)利要求17的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約lmg/L到大約50mg/L的范圍存在于組合物中。
19.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物在制備之后至少大約24小時是物理一化學(xué)上穩(wěn)定的。
20.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的平均液滴大小在制備之后至少大約30小時小于大約500納米。
21.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5μπι的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時小于大約O. 05%。
22.權(quán)利要求14的方法，其中所述的碳水化合物包括右旋糖。
23.一種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用權(quán)利要求I的組合物。
24.一種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用權(quán)利要求2的組合物。
25.權(quán)利要求23的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約lmg/1到大約150mg/l的范圍存在于施用的組合物中。
26.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物在制備之后至少大約24小時是物理一化學(xué)上穩(wěn)定的。
27.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的平均液滴大小在制備之后至少大約30小時小于大約500納米。
28.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C時，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5 μ m的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時小于大約O. 05%。
29.一種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物，和靜脈內(nèi)施用包含脂質(zhì)的第二組合物，第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi。
30.一種用于提供腸胃外營養(yǎng)的試劑盒，含有包括第一組合物的第一個容器，第一組合物包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體，和包括第二組合物的第二個容器，第二組合物包含脂質(zhì)，其中第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi，或所述的可溶性FePP i包含在試劑盒的第三個容器中。
全文摘要
提供了生物可利用的含鐵腸胃外營養(yǎng)組合物，其是物理－化學(xué)上穩(wěn)定的。鐵以可溶性焦磷酸鐵的形式存在。提供了制備和應(yīng)用該組合物的方法，以及試劑盒。
文檔編號A61P3/02GK102861336SQ20121021564
公開日2013年1月9日 申請日期2006年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者阿賈伊·古普塔 申請人:阿賈伊·古普塔