一種馬錢子總堿微乳及其制劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種馬錢子總堿微乳及其制備方法、含有馬錢子總堿微乳的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。該馬錢子總堿微乳由馬錢子總堿、油相、乳化劑、助乳化劑、水相制成。該馬錢子總堿微乳優(yōu)選制備成外用凝膠劑型。馬錢子總堿經(jīng)皮給藥外用制劑對該藥物具有獨特的優(yōu)勢，應用新型微乳給藥系統(tǒng)，增加藥物的透皮吸收，增強臨床療效，避免口服和注射給藥時的毒副作用?？捎糜谠谥苽淇寡祖?zhèn)痛藥物中的應用等。
【專利說明】—種馬錢子總堿微乳及其制劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種馬錢子總堿微乳及其制備方法、含有馬錢子總堿微乳的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002]馬錢子為馬錢科植物馬錢(Srtychno6 nux-vomica L)或云南馬錢(S PierrianaA.w.Hill)的成熟種子，具通絡止痛、散結消腫功效，擅治風濕等疾病。臨床應用已有近千年的歷史。《外科全生集》謂其“能搜筋骨入骱之風濕，祛皮里膜外凝結之痰毒”。馬錢子總堿是從馬錢子種子中提取分離純化得到的有效部位，具有鎮(zhèn)痛、消炎、促進軟骨細胞殖、免疫調節(jié)等作用。長期的臨床實踐和藥理研究發(fā)現(xiàn)，以馬錢子為主藥治療各類風濕疾病有明顯療效，但馬錢子有較大的毒性，治療量和安全量較接近，內服易中毒，但外用則較安全，其外用活絡、止痛、散結又勝于它藥，更避免了口服的毒性問題。
[0003]近年來，有關馬錢子單味或復方外用的報告日漸增多，涉及的劑型多為酊劑、油劑、膏劑、硬膏劑、橡膠膏、噴霧劑、涂膜劑等外用制劑。但這些普通外用制劑均具有較大的刺激性，透過量小，很難保證療效，致使馬錢子臨床應用嚴重受限。因此如何減少馬錢子的毒性和刺激性，并大大提高馬錢子應用安全性、有效性，是亟待解決的問題，本發(fā)明從馬錢子的給藥途徑及藥物的劑型方面著手提供了一種有效的制劑技術手段解決臨床受限問題。
[0004]經(jīng)皮給藥(Transdermal Delivery System, TDS)系統(tǒng)是指通過皮膚表面給藥，以達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。合適的經(jīng)皮給藥制劑，可控制藥物經(jīng)皮滲透的速度和程度，使其給藥后能迅速、特定的遞送至淺表感染部位發(fā)揮療效，具有一定的靶向意義；同時，由于藥物靶向富集于表皮層，從而使其較少或幾乎不滲入真皮層，避免藥物滲入真皮層后進一步通過毛細血管迅速吸收進入全身循環(huán)，降低了由全身吸收所引起的毒副作用與不良反應，提高了用藥的安全、有效和臨床順應性。
`[0005]微乳(Microemulsion)是由水、油、乳化劑和助乳化劑按適當比例混合而自發(fā)形成的各向同性、透明、熱力學穩(wěn)定的膠體分散體系，近年來，微乳以其獨特的應用優(yōu)勢在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中得到廣泛的研究與應用。
[0006]此外，微乳作為藥物載體還具有以下優(yōu)點:微乳更穩(wěn)定，具有增加藥效，減少毒副作用的優(yōu)點，是一種新型的藥物載體。由于微乳中含有較大量的表面活性劑，所以具有優(yōu)良的經(jīng)皮滲透性能，對于中藥尤其是毒性中藥透皮靶向新型給藥系統(tǒng)的研發(fā)，具有重要意義。
[0007]馬錢子總堿微乳凝膠能減少對皮膚的刺激，微乳達到循環(huán)系統(tǒng)后，由于自身的靶向性，在肝、脾部位濃度較高，可避免馬錢子總堿對心、腎等器官的損害，減輕對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，使用藥安全性大大提高。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明將馬錢子總堿制成新型靶向給藥制劑微乳凝膠來解決馬錢子制劑技術及臨床應用的瓶頸技術。[0009]本發(fā)明的目的是提供馬錢子總堿微乳及其制備方法、以及馬錢子總堿微乳的制劑及其制備方法。
[0010]本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的:
[0011]馬錢子總堿微乳是由下述重量份處方組成:
[0012]
馬錢子總堿0.1-50份
油相0.5-80份
乳化劑0.5-120份
助乳化劑0.5-80份
水相1-200份。
[0013]優(yōu)選由下述重量份處方組成:
[0014]
馬錢子總堿0.5-25份
油相5-50份
乳化劑10-80份
助乳化劑5-50份
水相15-100份。
[0015]更優(yōu)選由下述重量份處方組成:
[0016]
馬錢子總堿1-5份
油相15-25份
乳化劑20-40份
助乳化劑10- 20份
水相30-75份。
[0017]其中，油相是指大豆油、花生油、蓖麻油、油酸、亞油酸、油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸異丙酯、甘油單辛酸酯、中碳鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或一種以上；
[0018]優(yōu)選油酸乙酯、亞油酸乙酯、油酸、中碳鏈脂肪酸甘油三酯。其中，中碳鏈脂肪酸甘油三酯屬于混合脂肪酸甘油三酯，是指碳鏈較長的過飽和脂肪酸(C8H17COOH~C18H37COOH)的甘油三酯，具體是指辛酸/癸酸甘油三酯。
[0019]乳化劑是指聚氧乙烯型和多元醇型中的一種或多種，具體是指大豆磷脂、卵磷月旨、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫、司盤中的一種或一種以上；其中，優(yōu)選吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、司盤；聚氧乙烯蓖麻油是指聚氧乙烯蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35,更優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油EL-35 ;吐溫是指吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80，更優(yōu)選吐溫80 ；司盤是指司盤20、司盤40、司盤60、司盤80，更優(yōu)選司盤80。助乳化劑是指丙二醇、丙三醇、異丙醇、正丁醇、乙醇、乙二醇、吐溫、甘油、聚乙二醇中的一種或一種以上，優(yōu)選丙二醇、乙醇、聚乙二醇，其中聚乙二醇更優(yōu)選聚乙二醇400 (PEG400)。
[0020]優(yōu)選的是油相為油酸乙酯，乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油EL-35，助乳化劑為PEG400 ；
[0021]優(yōu)選的是油相為辛酸/癸酸甘油三酯，乳化劑為吐溫80、助乳化劑為PEG400 ；
[0022]水相是指注射用水、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、生理鹽水和葡萄糖生理鹽水注射液中的一種或一種以上，優(yōu)選注射用水、PH7.4磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液，更優(yōu)選注射用水、PH7.4的磷酸鹽緩沖液。
[0023]本發(fā)明中能形成微乳的最低乳化劑和助乳化劑的比例Km為2:8-8:2，優(yōu)選Km為4:6-7:3 ;更優(yōu)選 Km 為 4:6-5:5，最佳優(yōu)選 Km 為 4.5:5.5。
[0024]形成微乳的水相與助乳化劑的比值(W/A)為0.21-0.62，較優(yōu)選的(W/A)為0.40-0.62，更優(yōu)選(W/A)為 0.5-0.6。
[0025]本發(fā)明馬錢子總堿微乳可采取攪拌法、超聲法、高壓勻質法制備而成，優(yōu)選以下制備方法:
[0026]稱取適量乳化劑、助乳化劑混勻，加入馬錢子總堿，混合，攪拌，使其充分溶解，再與油相進行混合，攪拌均勻，慢慢加入適量的水相，同時攪拌，即得馬錢子總堿微乳。
[0027]本發(fā)明馬錢子總堿微乳的制備方法也可以為:
[0028]稱取適量的乳化劑、助乳化劑混勻，加入馬錢子總堿，超聲，使其充分溶解，再與油相進行混合，超聲均勻后，繼 續(xù)超聲，同時慢慢加入適量的水相，即得。
[0029]本發(fā)明馬錢子總堿微乳的制備方法還可以為:
[0030]稱取適量的乳化劑、助乳化劑、油相、水相和馬錢子總堿，加入高壓勻質機中進行高壓均質，即得馬錢子總堿微乳。
[0031]以上制備方法制備得到的微乳的平均粒徑為10_100nm，Zeta電位為-10至_50mV。
[0032]得到的馬錢子總堿微乳可以進一步制備為口服制劑或外用制劑，優(yōu)選外用制劑，進一步優(yōu)選凝膠劑、軟膏劑、貼劑、噴霧劑、氣霧劑等，更進一步優(yōu)選為凝膠劑。
[0033]馬錢子總堿微乳凝膠劑是由下述重量份的組分組成:
[0034]馬錢子總堿微乳0.5-150份，增稠劑0.1-30份、保濕劑0.1-80份、pH調節(jié)劑0_30份、透皮劑0-15份、防腐劑0-10份，水相1-100份。
[0035]優(yōu)選是由下述重量份的組分組成:
[0036]馬錢子總堿微乳1-100份，增稠劑0.5-10份、保濕劑1_30份、pH調節(jié)劑0.1-10份、透皮劑1-10份、防腐劑0.1-1.5份，水相1-100份。
[0037]其中，增稠劑為交聯(lián)聚丙烯樹脂類、交聯(lián)聚丙烯樹脂不同種類鹽及衍生物、羥丙甲基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上；交聯(lián)聚丙烯樹脂類增稠劑是指卡波姆941、卡波姆974、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981。
[0038]保濕劑是指甘油、丙二醇、異丙醇、透明質酸中的一種或一種以上，優(yōu)選甘油、丙二醇。
[0039]pH調節(jié)劑是指有機堿類或無機堿類；有機堿類pH調節(jié)劑是指三乙醇胺，三乙胺、二乙胺、月桂胺；無機堿類pH調節(jié)劑是指氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉。優(yōu)選氫氧化鈉、三乙胺。
[0040]透皮劑是指氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蘧異丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上，優(yōu)選氮酮、N-甲基吡咯烷酮。
[0041]防腐劑是指山梨酸鉀、山梨酸、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯、苯酚中的一種或一種以上，優(yōu)選羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯。
[0042]馬錢子總堿微乳凝膠劑的制備方法為:
[0043]取增稠劑、保濕劑、透皮劑、防腐劑，加入水、pH調節(jié)劑，制成凝膠基質，和所制得的馬錢子總堿微乳液混合，攪拌均勻，即得馬錢子總堿微乳凝膠。
[0044]馬錢子總堿微乳制劑的制備方法還可以為:
[0045]取馬錢子總堿微乳適量，按常規(guī)方法制備成各種外用制劑。
[0046]具體為:
[0047]取馬錢子總堿微乳適量，按常規(guī)方法制備成軟膏劑。
[0048]取馬錢子總堿微乳適量，按常規(guī)方法制備成貼劑。
[0049]取馬錢子總堿微乳適量，按常規(guī)方法制備成噴霧劑。
[0050]取馬錢子總堿微乳適量，按常規(guī)方法制備成氣霧劑。
[0051]評價微乳的關鍵的指標是微乳中的藥物量即載藥量，通常微乳中載藥量越多，滲透梯度越高，透皮速率相應越高。而特定藥物的微乳選擇何種的油相、水相、乳化劑、助乳化劑制備得到最大載藥量的微乳，并且具有較好的透過性，則需要通過大量創(chuàng)造性的實驗才能得以實現(xiàn)。本發(fā)明就以上提到的微乳處`方組成及工藝條件進行了實驗研究，具體如下:
[0052]1、油相/乳化劑/助乳化劑的初篩
[0053]比較馬錢子總堿在不同的油相/乳化劑/助乳化劑中的溶解度，篩選溶解度較大的油相、乳化劑和助乳化劑，結果見表1:
[0054]表1馬錢子總堿在不同油相/乳化劑/助乳化劑中溶解度比較
[0055]
【權利要求】
1.馬錢子總堿微乳，其特征在于，它是由下述重量份處方組成: 馬錢子總堿0.1-50份 油相0.5-80份 乳化劑0.5-120份 助乳化劑0.5-80份 水相1-200份。
2.根據(jù)權利要求1所述的微乳，其特征在于，它是由下述重量份的處方組成: 馬錢子總堿0.5-25份 油相5-50份 乳化劑10-80份 助乳化劑5-50份 水相15-100份。
3.根據(jù)權利要求1所述的微乳，其特征在于，它是由下述重量份的處方組成: 馬錢子總堿1-5份 油相15-25份 乳化劑20-40份 助乳化劑10-20份 水相30-75份。
4.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳，其特征在于，所述的油相是指大豆油、花生油、蓖麻油、油酸、亞油酸、油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸異丙酯、甘油單辛酸酯、中碳鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權利要求4所述的微乳，其特征在于，所述的油相是指油酸乙酯、亞油酸乙酯、油酸、中碳鏈脂肪酸甘油三酯。
6.根據(jù)權利要求4所述的微乳，其特征在于，所述的中碳鏈脂肪酸甘油三酯為混合脂肪酸甘油三酯，是指碳鏈較長的過飽和脂肪酸(C8H17COOH~C18H37COOH)的甘油三酯。
7.根據(jù)權利要求5所述的微乳，其特征在于，所述的中碳鏈脂肪酸甘油三酯是指辛酸/癸酸甘油三酯。
8.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳，其特征在于，所述的乳化劑是指聚氧乙烯型和多元醇型中的一種或多種，具體是指大豆磷脂、卵磷脂、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫、司盤中的一種或一種以上。
9.根據(jù)權利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的聚氧乙烯蓖麻油是指聚氧乙烯蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35。
10.根據(jù)權利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的吐溫是指吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80。
11.根據(jù)權利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的吐溫是指吐溫80。
12.根據(jù)權利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的司盤是指司盤20、司盤40、司盤60、司盤80。
13.根據(jù)權利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的司盤是指司盤80。
14.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化劑是指丙二醇、丙三醇、異丙醇、正丁醇、乙醇、乙二醇、吐溫、甘油、聚乙二醇中的一種或一種以上。
15.根據(jù)權利要求14所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化劑是指丙二醇、乙醇、聚乙二醇。
16.根據(jù)權利要求15所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化劑是指聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇400。
17.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指注射用水、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、生理鹽水注射液、葡萄糖生理鹽水注射液中的一種或一種以上。
18.根據(jù)權利要求17所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指注射用水、磷酸鹽緩沖液。
19.根據(jù)權利要求18所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指磷酸鹽緩沖液，優(yōu)選PH7.4的磷酸鹽緩沖液。
20.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳的制備方法，其特征在于，稱取適量乳化劑、助乳化劑混勻，加入馬錢子總堿，混合，攪拌，使其充分溶解，再與油相進行混合，攪拌均勻，慢慢加入適量的水相，同時攪拌，即得馬錢子總堿微乳。
21.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳的制備方法，其特征在于，稱取適量的乳化劑、助乳化劑混勻，加入馬錢子總堿，超聲，使其充分溶解，再與油相進行混合，超聲均勻后，繼續(xù)超聲，同時慢慢加入適量的水相，即得馬錢子總堿微乳。
22.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的微乳的制備方法，其特征在于，稱取適量的乳化劑、助乳化劑、油相、水相和馬錢子總堿，加入高壓勻質機中進行高壓均質，即得馬錢子總堿微乳。
23.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的馬錢子總堿微乳的制劑，其特征在于，為口服劑型或外用制劑。
24.根據(jù)權利要求23所述的馬錢子總堿微乳的制劑，其特征在于，所述的外用制劑是指凝膠劑、軟膏劑、貼劑、噴霧劑、氣霧劑。
25.根據(jù)權利要求24所述的馬錢子總堿微乳的制劑，其特征在于，所述的凝膠劑是由下述重量份的組分組成: 馬錢子總堿微乳0.5-150份，增稠劑0.1-30份、保濕劑0.1-80份、pH調節(jié)劑0_30份、透皮劑0.1-50份、防腐劑0-10份，水相1-100份。
26.根據(jù)權利要求25所述的馬錢子總堿微乳的制劑，其特征在于，所述的凝膠劑是由下述重量份的組分組成: 馬錢子總堿微乳1-100份，增稠劑0.5-10份、保濕劑1-30份、pH調節(jié)劑0.1-10份、透皮劑1-20份、防腐劑0.1-1.5份，水相1-100份。
27.根據(jù)權利要求25或26所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的增稠劑是指交聯(lián)聚丙烯樹脂類、交聯(lián)聚丙烯樹脂不同種類鹽及衍生物、羥丙甲基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上。
28.根據(jù)權利要求27所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的交聯(lián)聚丙烯樹脂類增稠劑是指卡波姆941、卡波姆974、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981。
29.根據(jù)權利要求25或26所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的保濕劑是指甘油、丙二醇、異丙醇、乙醇、透明質酸中的一種或一種以上。
30.根據(jù)權利要求29所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的保濕劑是指甘油、丙二醇。
31.根據(jù)權利要求25或26所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述pH調節(jié)劑是指有機堿或無機堿。
32.根據(jù)權利要求31所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的無機堿是指氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉；有機堿是指三乙醇胺，三乙胺、二乙胺、月桂胺。
33.根據(jù)權利要求32所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的pH調節(jié)劑是指氫氧化鈉、三乙胺。
34.根據(jù)權利要求25或26所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的透皮劑是指氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蘧異丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上。
35.根據(jù)權利要求34所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的透皮劑是指氮酮、N-甲基吡咯烷酮。
36.根據(jù)權利要求25或26所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的防腐劑是指山梨酸鉀、山梨酸、羥苯乙`酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯、苯酚中的一種或一種以上。
37.根據(jù)權利要求36所述的馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的防腐劑是指羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯。
38.權利要求25或26所述馬錢子總堿微乳凝膠劑，其特征在于，所述的凝膠劑的制備方法為: 取增稠劑、保濕劑、透皮劑、防腐劑，加入水、PH調節(jié)劑，制成凝膠基質，和所制得的馬錢子總堿微乳液混合，攪拌均勻，即得馬錢子總堿微乳凝膠。
39.權利要求25或26所述馬錢子總堿微乳凝膠劑用于在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的應用。
【文檔編號】A61K36/56GK103655710SQ201210326630
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月5日 優(yōu)先權日:2012年9月5日
【發(fā)明者】張保獻, 吳珍珍 申請人:北京因科瑞斯醫(yī)藥科技有限公司