專利名稱：一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域中的藥品，尤其是涉及ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
奧扎格雷鈉(OzagrelSodium)化學名(Ε)-3-[4-(1Η-咪唑-I-甲基)苯基]-2_丙烯酸鈉；
分子式=C13H11N2NaO2；分子量250.25 ；性狀本產品為白色結晶或結晶性粉末。易溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于こ醇(99. 5%) ο藥理類型本品為血栓烷A2 (TXA2)合成酶抑制劑。作用機制本品能阻礙前列腺素(PGH2)生成TXA2，促使血小板所衍生的PGH2轉向內皮細胞，內皮細胞用以合成前列環(huán)素(PGI2),而改善TXA2和PGI2的平衡異常，從而抑制血小板的聚集和擴張血管。適應證用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙，及改善蛛網膜下腔出血手術后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)的腦缺血癥狀。用法用量I)治療急性血栓性腦梗死及其所伴隨的運動障礙毎次80mg，溶于250ml電解質溶液中，毎日I 2次，緩慢靜脈滴注，2周ー療程；2)改善蛛網膜下腔出血手術后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀,每次80mg，溶于250ml電解質溶液中，每日I次，可24h連續(xù)進行靜脈滴注，最好在蛛網膜下腔出血手術后盡早開始用藥，2周ー療程。另外，可根據年齡、癥狀適當增減用量。奧扎格雷鈉藥物組合物由小野及Kissei藥品エ業(yè)株式會社共同開發(fā)，于1988年4月首次在日本上市，我國食品藥品監(jiān)瞀管理局于1999年批準長春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司生產的奧扎格雷鈉藥物組合物上市，規(guī)格為2ml :40mg。申請?zhí)枮镃N03133783. X的發(fā)明涉及ー種注射用奧扎格雷鈉，以奧扎格雷鈉為主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作為輔料，以20mg奧扎格雷鈉計，甘露醇的量為5±0. 5mg，右旋糖酐的量為5±0. 5mg。本發(fā)明注射用奧扎格雷鈉的制備方法是，首先將混合有奧扎格雷鈉和甘露醇、右旋糖酐輔料的水溶液預凍兩次，再進行凍干。本發(fā)明所提供的注射用奧扎格雷鈉，表面平整，無液樣感，不下凹，不干裂，藥餅完整，不粘瓶，可在瓶中翻轉，不破損，與同類進ロ藥品相比，外觀差異不明顯，較為完美，并且復溶時易溶解，溶液澄清透明?，F(xiàn)有技術生產的奧扎格雷鈉藥物組合物對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。本發(fā)明人經過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應用特殊的輔料，采用凍干エ藝制備的供注射用奧扎格雷鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了奧扎格雷鈉的穩(wěn)定性差的問題，而且生產成本降低，易于實施，可實現(xiàn)產業(yè)化，經濟效益顯著。

發(fā)明內容
本發(fā)明的第一目的在于提供ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，供注射用奧扎格雷鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，更好的應用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，易于實施，可實現(xiàn)產業(yè)化。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術方案ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合
物，其配方組成為
奧扎格宙鈉20-80g
It 露 SI80-20g
無水碳酸9鈉5-15g
汴射用水加ti2-8U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
1WL格ボ鈉20g
H'細？SOg
無水碳酸氫鈉Sg
注射用水加個:2し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格ポ鈉40g
II— 細？60g
Λ 水碳酸UttIOg
:射川水加.1>:4し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格笛鈉80g
m纏sog
無水碳1變4_15g
i+l-:射用水加+Φ:8し本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的甘露醇和無水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。本發(fā)明中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發(fā)明中，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。本發(fā)明中，所述的凍干是將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5V的凍干箱內，迅速降溫至-40 V，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時內升溫至-5 V，維持-5 V的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞；壓蓋。為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術方案以下對本發(fā)明更加詳細的闡述本發(fā)明一方面提供ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧
扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格雷鈉20-80g
甘》醇80-20g
無水I!酸氪輸5-15g
汴射用水加.傘:2-81^傳統(tǒng)的奧扎格雷鈉藥物組合物，有關物質易在溶液情況下迅速增長，質量無法保證。本發(fā)明中，在對奧扎格雷鈉溶液的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的甘露醇和無水碳酸氫鈉，先調節(jié)溶液的PH值后，再溶解奧扎格雷鈉，可以有效避免該制劑有關物質迅速増加。經過數(shù)十次的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據的總結，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了穩(wěn)定性差的問題，而且使產品質量更穩(wěn)定。本發(fā)明所述ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧扎格雷
鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格ボ納20-80g
甘露醇80-20g
無水確酸氫*5-15g
汗射IU水加辛:2-8U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格雷鈉20g
甘露醇80g
無水碳酸M鈉Sg
注射用水加個:2U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧禮格譏鈉40g
貨露醇60g
無水碳酸氣鈉IOg
注射用水ij昨4し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為·
挺扎格',Γ 鈉SOg
貨露*80g
無水！ ΙβΜ+鈉ISg
Π:. ')1Ι 水_1:i8 し，本發(fā)明人經過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，當作數(shù)的奧扎格雷鈉藥物組合物為上述更有選配方時，所述的藥物組合物的質量最佳，穩(wěn)定性最好。本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。本發(fā)明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的甘露醇和無水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ；向加入O. 05%藥用炭，在50-60°C下攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時內升溫至_5°C，維持_5°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞、壓蓋；燈檢；入庫；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。按照本發(fā)明方法制得的奧扎格雷鈉藥物組合物經エ業(yè)化放大生產機穩(wěn)定性考察，證明產品穩(wěn)定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至_40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時內升溫至_5°C，維持_5で的時間為10-15小時，在3小時升溫至40 V，維持40 V的時間為3_6小時，壓塞、壓
至JHL ο加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對奧扎格雷鈉并無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測定奧扎格雷鈉的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中奧扎格雷鈉含量的影響。結果表明，藥用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在50-60°C，效果最佳。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點I)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物徹底解決了奧扎格雷鈉穩(wěn)定性問題。
2)本發(fā)明所提供的奧扎格雷鈉藥物組合物提高了該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。3)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物經エ業(yè)化大生產及穩(wěn)定性考察，證明產品質量穩(wěn)定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。4)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進ー步詳細說明 實施例I每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格W鈉20g
11施醇SOg
Ai水碳酸過鋪Sg
Π-:射用水_1>:2L制備エ藝取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的甘露醇和無水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入O. 05%藥用炭，在50_60°C下攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時內升溫至_5 V，維持-5で的時間為10-15小時，在3小時升溫至40 V，維持40 V的時間為3-6小時，壓塞、壓蓋；燈檢；入庫；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。實施例2每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
扎格ポ鈉40g
imm6og
無氷*酸氬_IOg
加う'I 4La制備エ藝同實施例I。實施例3每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為奧扎格笛鈉SOg
雷露》80g
水《 氣_ISg
fl·:射)水加個:8し制備エ藝同實施例I。試驗例I該試驗例在于考察本發(fā)明所提供的奧扎格雷鈉組合物的穩(wěn)定性。奧扎格雷鈉藥物組合物的加速試驗按照本發(fā)明實施例I的方法制備奧扎格雷鈉藥物組合物按照市售包裝，在40°C ± 2 °C，RH75%± 5%的條件放置6個月，期間分別于第I、2、3、6個月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項目檢測，并與O天數(shù)據比較。I、考察項目重點考察性狀、pH值、可見異物、有關物質和含量。2、試驗數(shù)據見下表
權利要求
1.ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為奧扎格ボ鈉20-80g\mm80-20g無水碳酸·*5-1 Sg汴射用水加辛:2-8U
2.根據權利要求I所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的甘露醇和無水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。
3.根據權利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。
4.根據權利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。
5.根據權利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的凍干是將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至_40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時內升溫至_5°C，維持_5°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞；壓蓋。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，該奧扎格雷鈉注射液由奧扎格雷鈉、甘露醇、無水碳酸鈉組成，每支含有奧扎格雷鈉20-80mg，甘露醇80-20mg，無水碳酸鈉5-15mg。其制備方法為取處方量注射用水，加入甘露醇和無水碳酸鈉，攪拌溶解后；加入奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；調節(jié)pH值范圍在7.7-8.7；加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。該奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好，該發(fā)明提高了產品收率，降低成本，實現(xiàn)產業(yè)化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
文檔編號A61K9/19GK102846561SQ20121035806
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月23日 優(yōu)先權日2012年9月23日
發(fā)明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司