專利名稱：一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶干粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃岑，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，中國藥典2000年版一部收載其為唇形科植物黃岑的干燥根，性寒味苦，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎之功效。黃芩苷是黃芩的主要有效成分，藥理學研究表明黃芩苷具有抗炎，抗菌，解熱，鎮(zhèn)靜，降壓，利尿，利膽，保肝，抗變態(tài)反應(yīng)以及調(diào)節(jié)免疫、緩解哮喘等作用，是一種有著良好開發(fā)前景的中藥。其中，黃芩苷對四氯化碳所致肝損傷動物模型有顯著保護作用，對由半乳糖胺誘導的急性重癥肝炎有護肝作用，黃芩苷能夠抑制乙型肝炎病毒(HBV )抗原，對病毒性肝炎療效也較好。臨床上主要用于治療肝炎，對急性黃疽、急性無黃疽型及慢性肝炎有明顯療效。然而，研究表明，黃芩苷難溶于水，難溶于甲醇和乙醇等有機溶劑，脂溶性和水溶性都比較低，而且藥物分子具有較大的極性，因此口服生物利用度很低(4飛％)。提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是藥劑學研究的一個熱點與難點。目前可通過制成脂質(zhì)體、固體分散體、環(huán)糊精包合物、固體脂質(zhì)納米粒、微乳等方法提高藥物溶解度和生物利用度。但均存在載藥量低、工藝復雜等問題，而且這些技術(shù)要求藥物必須具備特定的物理化學性質(zhì)，如環(huán)糊精包合物需要藥物分子大小合適等。而中藥活性成分普遍存在理化性質(zhì)復雜，給藥量大的特點，迫使常規(guī)納米技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用受到極大限制，因此迫切需要尋求符合中藥特點的高載藥量，適用范圍廣的新型給藥系統(tǒng)。納米混懸劑(Nanosuspensions)或者納晶(Nanocrytals)作為一種非特異性的制劑技術(shù)，是一種普遍適用于難溶性藥物的制劑形式。該劑型是加入適宜表面活性穩(wěn)定劑的納米分散體系，不含其他載體材料；處方簡單、制備快速，藥物以納米狀態(tài)高度分散，比表面積大，提高了藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶解速度，可有效地克服藥物生物利用度低的問題，并可廣泛應(yīng)用于各種給藥途徑(口服、靜注、肺部、經(jīng)皮和眼部給藥等)制劑的制備；若通過冷凍干燥、噴霧干燥將其轉(zhuǎn)化成藥物粉末或進一步加工成固體制劑形式，如干粉混懸劑、膠囊、片劑等，一方面可克服納米混懸系統(tǒng)熱動力不穩(wěn)定狀態(tài)，以提高系統(tǒng)穩(wěn)定性；另一方面可方便患者攜帶和使用。由于其制備工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化，目前已上市的納米混懸劑品種有治療乳腺癌藥物紫杉醇(Abraxan)、免疫抑制劑西羅莫司(Rapamune)及止吐藥阿瑞吡坦(Emend)。另外，布地奈德、白消安、胰島素、非諾貝特等藥物的納米混懸劑已進入I期臨床試驗階段，Thymectacin和一種細胞因子抑制劑也已分別進入II期、I / II期臨床試驗階段。目前納米混懸劑的制備方法主要有沉淀法和高壓均質(zhì)法兩種。沉淀法制備過程需要加入大量的有機溶劑，且載藥量低，難于批量生產(chǎn)。而高壓均質(zhì)方法制備過程不需要有機溶劑，粒徑小，分布范圍窄，易于工業(yè)化生產(chǎn)，為該系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)化提供了技術(shù)支撐
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶干粉及其制備方法，將難溶于水的藥物黃芩苷制備成納晶混懸劑或者納晶粉末，以微粒狀態(tài)高度分散，比表明面積大，提高了藥物的可潤濕性，飽和溶解度及擴散速度，增加與吸收面的接觸機會，以改善難溶性藥物的口服生物利用度。一種黃芩苷納晶混懸劑，其特征在于，平均粒徑范圍為200_800nm，由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑0.0Γ10份，雙蒸水2(Γ1000份組成。一種黃芩苷納晶干粉，其特征在于，復溶后平均粒徑范圍為200-800nm，由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑O. 0Γ10份、填充保護劑(Γ30份組成。所述的穩(wěn)定劑包括表面活性穩(wěn)定劑、助懸穩(wěn)定劑的任意一種或者二者的混合物。所選用的表面活性穩(wěn)定劑是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫80、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯1000的任何一種或任意多種混合物。 所述的助懸穩(wěn)定劑為聚維酮K30、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、明膠、西黃芪膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉中的任何一種或其任意多種混合物。所述的填充保護劑為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅膠、MCC中的任何一種或其任意多種混合物。所述的黃芩苷納晶混懸劑的制備方法，其特征在于，由以下方法實現(xiàn)
⑴制備納米初混懸劑
①將黃芩苷原料藥進行粉碎；
②將表面活性穩(wěn)定劑或助懸穩(wěn)定劑加入水中，使其完全溶解；
③在磁力攪拌下將微粉化后的黃芩苷直接加入到含有穩(wěn)定劑的水溶液中，剪切乳化機攪拌，10000-30000rpm條件下攪拌l_5min，即形成初混懸劑；
⑵制備納晶混懸劑
采用高壓均質(zhì)法或超聲粉碎法制備，所說的高壓均質(zhì)方法是將制得的初混懸劑分別在500bar下循環(huán)5_10次；然后1000bar-1500bar條件下循環(huán)10-30次，制得納晶混懸劑；所說的超聲粉碎法是將制得初混懸劑在200-800W的功率下超聲10-40次，超聲時間為3_6 秒；
(3)納晶混懸劑加入填充保護劑凍干或噴霧干燥即制得干燥粉末；
(4)使用時，再將黃芩苷納晶干粉用水復溶，或進一步加入填充保護劑劑制成固體制劑。將黃芩苷原料藥、表面活性穩(wěn)定劑和助懸穩(wěn)定劑加入雙蒸水中，混勻；高速剪切分散成初混懸液；將初混懸劑經(jīng)高壓均質(zhì)機或探頭超聲循環(huán)處理，即得黃芩苷納晶混懸劑；然后加入填充保護劑，干燥后即得黃芩苷納晶混懸劑干燥粉末。并可作為醫(yī)藥中間體，進一步加工成適宜的制劑劑型。本發(fā)明先將黃芩苷原料藥、表面活性穩(wěn)定劑加入雙蒸水中混勻，再經(jīng)過高速探頭超聲或高速剪切分散，最后高壓均質(zhì)，制備得到粒徑約為200-800nm的納晶混懸劑。還可以通過加入填充保護劑，干燥制成質(zhì)量穩(wěn)定的納晶干燥粉末?；蜻M一步加工成固體劑型，如片齊U、膠囊或加入一些輔料制成咀嚼片、口腔崩解片、緩控釋微丸或片劑等，具有良好的長期穩(wěn)定性，有利于藥物長期儲存和運輸。
本發(fā)明的主要目的是提供一種制備方便、穩(wěn)定性好、效果顯著的黃芩苷納晶混懸劑及其干粉制備方法，有效解決了黃芩苷存在的水溶性差、溶出性差、口服生物利用度低的問題。其解決的技術(shù)方案為黃芩苷納晶混懸劑干粉，其特征在于，其平均粒徑范圍為200-800nm，由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑O. 01 10份，雙蒸水20 1000份組成。黃芩苷納晶混懸劑干粉，其特征在于，其粒徑范圍為200_800nm ;由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑0.0Γ10份、填充保護劑(Γ30份組成。所述的穩(wěn)定劑包括表面活性穩(wěn)定劑、助懸穩(wěn)定劑的任意一種或者二者的混合物。所說的表面活性穩(wěn)定劑是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫80、去氧膽酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉的任何一種或任意兩種的混合物。所述的助懸穩(wěn)定劑為聚維酮Κ30、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、明膠、西黃芪膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉中的任何一種或其任意兩種混合物。
所述的填充保護劑為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅膠、MCC中的任何一種或其任意兩種混合物。黃芩苷納晶混懸劑凍干粉的制備由以下方法實現(xiàn)
制備納米初混懸劑
所說的分散法是
⑴將藥物黃芩苷進行粉碎(微粉化)；粒徑越小越好，有利于混懸劑的形成；
⑵將表面活性穩(wěn)定劑加入水中，使其完全溶解；
⑶在磁力攪拌下將微粉化后的黃芩苷直接加入到含有表面活性穩(wěn)定劑的水溶液中，剪切乳化機攪拌，10000-20000rpm條件下攪拌l_5min，即形成初混懸劑；
制備納晶混懸劑
制得的初混懸劑需進一步減小粒徑，本發(fā)明采用減小粒徑的方法包括高 壓均質(zhì)法或者探頭超聲粉碎法。所說的高壓均質(zhì)方法是將制得的初混懸劑分別在500bar下循環(huán)5_10次；然后1000bar-1500bar條件下循環(huán)10_30次，制得納晶混懸劑，平均粒徑400nm ；
所說的超聲粉碎法是將制得的初混懸劑在200-800W的功率下探頭超聲10-40次，超聲時間為3-6秒，平均粒徑600nm。制備納晶粉末
制備納晶粉末可以克服混懸劑的物理穩(wěn)定性差的難題。本發(fā)明所述納晶干粉中間體的固化干燥方法包括冷凍干燥法和噴霧干燥法。所說的冷凍干燥法步驟如下將所制得的納晶混懸劑中加入藥物比重(Γ30份填充保護劑預(yù)凍，預(yù)凍溫度為-20°C或_80°C，預(yù)凍時間為2h至12h，冷凍干燥，凍干時間為12h至48h，制得納晶干粉中間體。所說的噴霧干燥法步驟如下將所制得的納晶混懸劑中加入藥物比重(Γ30份填充保護劑，進行噴霧干燥，進風溫度110°c，出風溫度90°C，制得納晶干粉中間體。使用時，再將黃芩苷納晶體干粉中間體用水復溶，或進一步加入填充保護劑制成固體制劑。如片劑、膠囊或加入一些輔料制成咀嚼片、口腔崩解片、緩控釋微丸或片劑等。本發(fā)明所制得的黃芩苷納晶混懸劑及其干燥粉末有如下的優(yōu)點本發(fā)明產(chǎn)品可制成口服固體納米制劑，再分散重建后仍稱納米狀態(tài)。本方法對設(shè)備要求不高，工藝工程簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。同時，本發(fā)明很好解決了納米混懸系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性問題，因此本發(fā)明有較大的使用價值和廣闊的應(yīng)用前景；本發(fā)明黃芩苷納晶中間體使藥物以微粒狀態(tài)高度分散，提高了藥物的可潤濕性、溶解度及溶解速度，增加與吸收面的接觸機會，從而增加吸收機會，以改善其口服生物利用度；
本發(fā)明無需采用任何有機溶劑，有效避免了溶劑殘留帶來的毒副作用。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不作為對本發(fā)明權(quán)利范圍的限制。實例I
稱取600mg泊洛沙姆188，加入IOOml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全 溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃岑苷2g, IOOOOrpm內(nèi)切式勻衆(zhòng)機預(yù)分散5min,制得初混懸劑；將初混懸劑進行高壓均質(zhì)，條件為500bar下循環(huán)10次；然后IOOObar下循環(huán)10次；然后在1500bar條件下循環(huán)20次，得到黃芩苷納晶混懸劑，平均粒徑為320nm。實例2
稱取IOOmg泊洛沙姆188，加入IOOml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃岑苷lg，IOOOOrpm內(nèi)切式勻衆(zhòng)機預(yù)分散5min,制得初混懸劑；將初混懸劑進行高壓均質(zhì)，條件為500bar下循環(huán)10次；然后IOOObar下循環(huán)20次；然后在1500bar條件下循環(huán)20次，得到黃芩苷納晶混懸劑，平均粒徑為308nm。實例3
稱取600mg泊洛沙姆188，300mg吐溫-80，加入20ml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃芩苷2g，IOOOOrpm內(nèi)切式勻漿機預(yù)乳化5min，制得初混懸劑；將初混懸劑進行高壓均質(zhì)，條件為500bar下循環(huán)10次；然后IOOObar下循環(huán)10次；然后在1500bar條件下循環(huán)30次，得到黃芩苷納晶混懸劑，將Ig甘露醇溶解在納晶混懸劑中，Co-60滅菌，用西林瓶分裝，_80°C預(yù)凍IOh后冷凍干燥12h取出，制得納晶凍干粉。將凍干粉用注射用水復溶，平均粒徑為265nm。實例4
稱取600mg泊洛沙姆188，600mg卵磷脂，加入20ml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃芩苷2g，IOOOOrpm內(nèi)切式勻漿機預(yù)乳化5min，制得初混懸劑；將初混懸劑進行高壓均質(zhì)，條件為500bar下循環(huán)10次，然后IOOObar下循環(huán)10次，然后在1500bar條件下循環(huán)20次，得到黃芩苷納晶混懸劑，Co_60滅菌，進行噴霧干燥，進風溫度110°c，出風溫度90°C。制得納晶干粉，將噴霧干粉用注射用水復溶，平均粒徑為524nm。實例5
稱取200mg泊洛沙姆188，400mg吐溫-80，加入20ml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃芩苷2g，IOOOOrpm內(nèi)切式勻漿機預(yù)分散5min，制得初混懸劑；將初混懸劑進行探頭超聲，條件為在500w的功率下超聲20次，超聲時間為3秒，得到黃芩苷納晶混懸劑，Co-60滅菌，用西林瓶分裝，_80°C預(yù)凍IOh后冷凍干燥12h取出，制得納晶凍干粉。將凍干粉用注射用水復溶，平均粒徑為670nm。實例 6
稱取200mg泊洛沙姆188，400mg PVP-K30，加入20ml水溶液中，微溫加熱，溫度在3(T40°C使其完全溶解，在磁力攪拌下加入微粉化后的黃芩苷2g，20000rpm內(nèi)切式勻漿機預(yù)分散5min，制得初混懸劑；將初混懸劑進行探頭超聲，條件為在500w的功率下超聲20次，超聲時間為3秒，得到黃芩苷納晶混懸劑，將Ig葡萄糖溶解在納晶混懸劑中，Co-60滅菌，用西林瓶分裝，_80°C預(yù)凍IOh后冷凍干燥12h取出，制得凍干粉。將凍干粉用注射用水 復溶，平均粒徑為610nm。
權(quán)利要求
1.一種黃芩苷納晶混懸劑，其特征在于，平均粒徑范圍為200-800nm，由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑0. orio份，雙蒸水2(Tl000份組成。
2.一種黃芩苷納晶干粉，其特征在于，復溶后平均粒徑范圍為200-800nm，由以重量比計的黃芩苷I份、穩(wěn)定劑0. orio份、填充保護劑(T30份組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的黃芩苷納晶混懸劑及其干粉，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑包括表面活性穩(wěn)定劑、助懸穩(wěn)定劑的任意一種或者二者的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的黃芩苷納晶混懸劑及其干粉，其特征在于，所選用的表面活性穩(wěn)定劑是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫80、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、d-a生育酚琥珀酸聚乙二醇酯1000的任何一種或任意多種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的黃芩苷納晶混懸劑及其干粉，其特征在于，所述的助懸穩(wěn)定劑為聚維酮K30、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、明膠、西黃芪膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉中的任何一種或其任意多種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃芩苷納晶干粉，其特征在于，所述的填充保護劑為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅膠、MCC中的任何一種或其任意多種混合物。
7.—種權(quán)利要求I所述的黃芩苷納晶混懸劑的制備方法，其特征在于，由以下方法實現(xiàn) (1)制備納米初混懸劑； ①將黃芩苷原料藥進行粉碎； ②將穩(wěn)定劑加入水中，使其完全溶解； ③在磁力攪拌下將微粉化后的黃芩苷直接加入到含有穩(wěn)定劑的水溶液中，剪切乳化機攪拌，10000-30000rpm條件下攪拌l_5min，即形成初混懸劑； (2)制備納晶混懸劑 采用高壓均質(zhì)法或超聲粉碎法制備，所說的高壓均質(zhì)方法是將制得的初混懸劑分別在500bar下循環(huán)5_10次；然后1000bar-1500bar條件下循環(huán)10-30次，制得納晶混懸劑；所說的超聲粉碎法是將制得初混懸劑在200-800W的功率下超聲10-40次，超聲時間為3_6 秒； (3)納晶干粉的制備 上述納晶混懸劑加入填充保護劑，經(jīng)凍干或噴霧干燥即制得干燥粉末； (4)使用時，再將黃芩苷納晶干粉用水復溶，或進一步加入填充保護劑劑制成固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶干粉及其制備方法，有效解決了黃芩苷存在的水溶性差、口服生物利用度低、普通注射劑較難達到高載藥量和靶向作用的問題。本發(fā)明黃芩苷納晶中間體，其特征是由以重量比計的黃芩苷1份、穩(wěn)定劑0.01-10份、填充保護劑0-30份組成。黃芩苷納晶中間體，包括納晶混懸劑及其干粉，制備由以下方法實現(xiàn)1.制備納米初混懸劑，采用分散法制備；2.制備納晶混懸劑，采用減小粒徑的方法包括高壓乳勻法和超聲粉碎法；3.制備納晶干粉，采用冷凍干燥法和噴霧干燥法。
文檔編號A61P31/14GK102824356SQ20121035826
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月25日
發(fā)明者岳鵬飛, 楊明, 鄭琴, 伍振峰, 胡鵬翼, 萬晶 申請人:江西中醫(yī)學院