專利名稱：具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用。
背景技術：
本文中涉及到的丹參酮類結構化合物具有如下兩個方面的應用I)減弱伊立替康等抗腫瘤藥導致的腹瀉；2)提高羧酸酯類結構前藥的口服生物利用度。伊立替康(CPT-Il)是一種喜樹堿結構衍生物SN38的前體藥物，被廣泛用于治療 結直腸癌等實體腫瘤(Curr Med Chem2003; 10:41-9.)。其在體內被羧酸酯酶活化為SN-38(Drug Metab Dispos 2004; 32:505-11. ; Biochem Pharmacol 2011; 81:24-31.)而發(fā)揮抗腫瘤活性。但該藥物同時伴隨著嚴重的不良反應，主要包括嗜中性白血球減少和遲發(fā)型腹瀉(Eur J Cancer 1996 ;32A Suppl 3: S18-23.)。尤其是遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率約為60_87%，其中 3/4 級嚴重腹瀉約占 20-39% (J Clin Oncol 2004;22:4410-7·)。目前國內外研究已發(fā)現遲發(fā)型腹瀉發(fā)生的原因是由于活性代謝產物SN-38在腸道中過多積聚而導致的。CPT-Il在體內經歷了復雜的代謝和排泄過程。靜脈滴注后，其被羧酸酯酶(Drug Metab Dispos 2004; 32:505-11.)和 CYP3A (Clin Cancer Res2000; 6:2012-20.)等分別催化代謝成SN-38和APC、NPC等代謝產物，SN-38又被UGTlA催化生成葡萄糖醛酸化產物 SN-38G (Xenobiotica 2001;31:687-99),之后 ABCBU ABCC2、ABCG2等轉運體將原型藥物和代謝產物通過膽汁等排泄途徑轉運至腸道(J Clin Oncol2009;27:2604-14.)，再被腸壁的羧酸酯酶和腸道菌群的β _葡萄糖醛酸苷酶催化發(fā)生水解，分別從CPT-Il和SN-38G生成SN-38。從代謝環(huán)節(jié)減少腸道中SN-38的生成以期緩解遲發(fā)型腹瀉，可以通過抑制羧酸酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶兩種水解酶的活性來實現。目前，對伊立替康所導致的腹瀉主要采取的是給予洛哌丁胺(易蒙停)或奧曲肽來對癥治療。前者通過抑制腸道平滑肌的收縮，減少腸蠕動，減少腸壁神經末梢釋放乙酰膽堿，直接抑制蠕動反射而發(fā)揮減輕腹瀉的作用；后者通過降低血管活性腸肽的分泌，延長腸道排空時間，增加液體和電解質的吸收而減輕腹瀉。需要特別指出的是，腹瀉作為機體的一種防御措施，是在將毒性較大的SN-38排出體外，減少腹瀉次數，對于降低其對機體的毒性并沒有根本性的益處。而伊立替康作為SN-38的前藥，由于其活性/活性基團被封閉，其毒性僅為SN-38的1/100-1/1000，因此，如果能在局部減少伊立替康的水解，對于降低對機體的損害程度是十分有益的。因此，開發(fā)出一種安全有效的羧酸酯酶抑制劑，用來減少腸道局部伊立替康過多地被水解成毒性成分SN-38，顯得尤為必要。另外，多數含有羧酸酯鍵的口服類前藥常會被胃腸道中分布的羧酸酯酶代謝，易在吸收入血之前就被水解成水溶性較大的活性藥物，從而降低了其吸收入血的藥物量，影響了生物利用度。若同時共服人胃腸羧酸酯酶的抑制劑，可有效減少前藥在吸收過程中的水解，從而提高其口服生物利用度。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供了一類具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用，該抑制劑可用作減緩伊立替康等抗腫瘤藥導致腹瀉以及提高前藥口服生物利用度。本發(fā)明提供了具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，具體包括丹參酮I、丹參酮II A、二氫丹參酮I、隱丹參酮以及其結構類似及衍生物；該羧酸酯酶抑制劑類化合物具有菲醌骨架結構，其結構通式如式(I)所示
權利要求
1.具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，其特征在于該羧酸酯酶抑制劑類化合物具有菲醌骨架結構，其結構通式如式(I)所示
2.按照權利要求I所述的具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，其特征在于該類抑制劑抑制的羧酸酯酶包括羧酸酯酶I及羧酸酯酶2兩種亞型。
3.按照權利要求I或2所述的具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，其特征在于所述羧酸酯酶抑制劑作為單體成分使用，或藥物組合物使用，或以中藥丹參酮類有效物質組分的形式使用。
4.一種權利要求I所述的羧酸酯酶抑制劑的應用，其特征在于該羧酸酯酶抑制劑能提高前藥的口服生物利用度。
5.按照權利要求4所述的羧酸酯酶抑制劑的應用，其特征在于該抑制劑在與前藥共服時，通過抑制人胃腸及肝臟體系的羧酸酯酶，可減少前藥的胃腸水解及首過效應，提高其生物利用度。
6.按照權利要求4或5所述的羧酸酯酶抑制劑的應用，其特征在于前藥為羧酸酯酶底物。
7.—種權利要求I所述的羧酸酯酶抑制劑的應用，其特征在于該羧酸酯酶抑制劑能減弱抗腫瘤藥伊立替康導致的腹瀉。
8.按照權利要求7所述的羧酸酯酶抑制劑的應用，其特征在于該抑制劑與伊立替康抗腫瘤藥物合用，抑制伊立替康在胃腸道中的水解，進而降低伊立替康活性代謝物SN-38在胃腸體系的局部暴露量，減緩其導致的遲發(fā)型腹瀉嚴重不良反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有丹參酮類結構的強效羧酸酯酶抑制劑，及其在提高羧酸酯類結構前藥口服生物利用度和減弱伊立替康等抗腫瘤藥導致腹瀉方面的應用。該類化合物具體包括包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、二氫丹參酮Ⅰ、隱丹參酮以及其結構類似及衍生物。體外活性測定發(fā)現該類化合物抑制羧酸酯酶的IC50可達納摩爾級，且該類化合物的安全性較好，提示該類化合物顯示具有良好的成藥前景。
文檔編號A61P1/12GK102885822SQ201210375428
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月8日 優(yōu)先權日2012年10月8日
發(fā)明者楊凌, 劉兆明, 葛廣波, 鄒超, 寧靜, 洪沫 申請人:中國科學院大連化學物理研究所