專利名稱：：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的控制釋放藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含CETPI的受控釋放的藥物組合物和這些組合物用于提高某些血漿脂類水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇和降低某些其它血漿脂類水平如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇和甘油三酸酯，并因此用于治療低水平的HDL膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酸酯影響的疾病，例如某些哺乳動(dòng)物(即其血漿中具有CETP的那些)，包括人的粥樣硬化和心血管疾病的應(yīng)用。藥物A的有效的血漿最終半衰期(terminalhalf-time)(t1/2)范圍為30-70小時(shí)，且有另外的長(zhǎng)最終消除半衰期(teminaleliminationhalf-time)為100-200小時(shí)。因此，令人驚奇的是藥物A的CR劑型將是有用的。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含以下的劑型(a)增溶形式的CETPI；(b)任選的用于防止CETPI在被遞送至使用環(huán)境之后在此環(huán)境中沉淀的工具；和(c)用于將CETPI緩慢地遞送至使用環(huán)境的受控釋放(CR)工具。在另一方面，本發(fā)明涉及一種包含以下的劑型(a)增溶形式的藥物A；(b)任選的用于防止藥物A在被遞送至使用環(huán)境之后在此環(huán)境中沉淀的工具；和(c)用于將藥物A緩慢地遞送至使用環(huán)境的受控釋放(CR)工具。CETPI的一種優(yōu)選的增溶形式是在稱為增濃性聚合物(CEP)的聚合物中的CETPI的固體無(wú)定形分散體，優(yōu)選分子分散體。此固體無(wú)定形分散體是固體，其進(jìn)一步包含在劑型中。該劑型任選還包含沉淀抑制聚合物(PIP)，其延遲或防止CETPI在一定時(shí)間內(nèi)在使用環(huán)境中沉淀。當(dāng)將固體無(wú)定形分散體遞送至使用環(huán)境，例如人胃腸道時(shí)，CETPI使GI腔流體過(guò)飽和，而這種過(guò)飽和保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使藥物通過(guò)GI壁吸收進(jìn)入血流。更優(yōu)選的CETPI的增溶形式是CEP還發(fā)揮PIP功能的分散體，因而降低劑型中賦形劑的量，因?yàn)镻IP沒(méi)有加到CEP/CETPI分散體中。CETPI的另一種優(yōu)選的增溶形式是無(wú)定形CETPI粉末，即不在固體無(wú)定形分散體中的無(wú)定形CETPI。CR意指包含任何可以被吞咽并緩慢釋放增溶形式的CETPI和任選的PIP的固體劑型。CETPI和任選的PIP可以作為溶液遞送至使用環(huán)境，或作為懸浮液，即作為小顆粒遞送至使用環(huán)境，隨后其溶于使用環(huán)境。優(yōu)選的CR工具是一種滲透片劑(osmotictablet)，其用半滲透膜包衣，并具有一個(gè)或多個(gè)通過(guò)此膜的出口孔，通過(guò)它CETPI和任選的PIP釋放進(jìn)入使用環(huán)境。在滲透片劑的一個(gè)實(shí)施方案中，“單層滲透片劑”，CETPI和各種賦形劑包在單層中，其在水合時(shí)具有將自身抽吸通過(guò)出口孔的能力。在滲透片劑的另一個(gè)實(shí)施方案中，“雙層滲透片劑”，CETPI和任選的PIP包含在雙層片劑的一層中，其可以到達(dá)出口孔，而另一膨脹層包含在水合時(shí)膨脹從而有助于遞送CETPI和任選的PIP通過(guò)出口孔的聚合物。另一種優(yōu)選的CR工具是一種基質(zhì)片劑(matrixtablet)，其通過(guò)擴(kuò)散或更優(yōu)選通過(guò)腐蝕來(lái)釋放CETPI和任選的PIP。例如，一種腐蝕基質(zhì)片劑在使用環(huán)境中緩慢地遭腐蝕，釋放CETPI顆粒和任選的PIP。雖然在一個(gè)劑型單元，例如一個(gè)片劑中施用全部劑量確實(shí)是期望的，但它可能難以實(shí)現(xiàn)，且可以服用多于一個(gè)劑型單元以實(shí)現(xiàn)治療效果。例如，可以服用二個(gè)60mgQD(每天一次)CR劑型以達(dá)到120mg的總劑量。同樣，可以服用二個(gè)120mgQDCR劑型以達(dá)到240mg總劑量。同樣，可以服用二個(gè)120mgBID(每天二次)CR劑型以達(dá)到240mg的總劑量。以上劑量是示例性的，可以使用范圍為5mg至500mg的任何劑量。優(yōu)選CETPI的劑量為大約5mg至大約240mg。在另一方面，本發(fā)明涉及一種在人GI道內(nèi)以導(dǎo)致在大約12小時(shí)或更多，優(yōu)選大約16小時(shí)或更多時(shí)間內(nèi)大約50％或更多，優(yōu)選大約70％或更多，更優(yōu)選大約80％或更多，甚至更優(yōu)選大約90％或更多地抑制血漿CETP的速率釋放CETPI的CR劑型。該CR劑型至多BID，優(yōu)選QD服用。這方面的實(shí)現(xiàn)取決于CETPI劑量和CR劑型的CETPI釋放速率。操作性劑量和釋放速率可以通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型確定，如在本申請(qǐng)實(shí)施例中所示例的。優(yōu)選的劑量和釋放速率在以下發(fā)明詳述中描述。在另一方面，本發(fā)明涉及一種CETPICR劑型，其在對(duì)人給藥時(shí)導(dǎo)致大約50％或更多，優(yōu)選大約70％或更多，更優(yōu)選大約80％或更多，甚至更優(yōu)選大約90％或更多地抑制血漿CETP，持續(xù)的時(shí)間比通過(guò)服用相同劑量的立即釋放劑型引起的抑制時(shí)間長(zhǎng)30分鐘以上，優(yōu)選長(zhǎng)60分鐘以上，更優(yōu)選長(zhǎng)120分鐘以上。優(yōu)選的CETPICR劑型在比立即釋放劑型更低的劑量下表現(xiàn)出這種效果。這方面的實(shí)現(xiàn)取決于CETPI劑量和CR劑型中CETPI釋放速率。操作性劑量和釋放速率可以通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型確定，如本申請(qǐng)實(shí)施例所示范。在另一方面，本發(fā)明涉及一種CR劑型，其在人GI道中以這樣的速率釋放藥物導(dǎo)致血漿CETPI濃度超過(guò)大約70ng/ml，優(yōu)選超過(guò)大約110ng/ml，更優(yōu)選超過(guò)大約150ng/ml，甚至更優(yōu)選超過(guò)大約300ng/ml，持續(xù)大于大約12小時(shí)，優(yōu)選持續(xù)大于大約16小時(shí)。該CR劑型至多BID，優(yōu)選QD服藥。這方面的實(shí)現(xiàn)取決于藥物A劑量和CR劑型中藥物A釋放速率。操作性劑量和釋放速率可以通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型確定，如本申請(qǐng)實(shí)施例所示范。在另一方面，本發(fā)明涉及一種CR劑型，其在人GI道中以這樣的速率釋放CETPI導(dǎo)致服藥8周后HDL膽固醇水平平均增加大約20％或更多。本發(fā)明優(yōu)選的CR劑型還導(dǎo)致LDL膽固醇水平平均降低大約10％或更多。在另一方面，本發(fā)明涉及一種CRCETPI劑型，其每天兩次給藥，該劑型在小于等效BID立即釋放(IR)劑型或每天一次(QD)IR劑型的總?cè)談┝康目側(cè)談┝肯绿峁┯行У腃ETP抑制作用。在一個(gè)優(yōu)選的方面，藥物A劑量大于大約5mg/天。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，藥物A劑量大于大約5mg/天并小于大約300mg/天。在另一方面，本發(fā)明涉及CETPI的一種受控釋放劑型，其與服用相同劑量的立即釋放CETPI劑型的相比，在口服后導(dǎo)致血漿Cmax降低20％或更多。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物A的一種受控釋放劑型，其與相同劑量的立即釋放藥物A劑型相比，在口服后導(dǎo)致血漿Cmax降低20％或更多。由于這些劑型可能具有其間很少或沒(méi)有發(fā)生釋放的最初延遲期，并可能根據(jù)零級(jí)、一級(jí)、混合級(jí)或其它動(dòng)力學(xué)釋放CETPI，因此CETPICR劑型的CETPI釋放速率的描述是復(fù)雜的。為了避免混淆，我們根據(jù)在給藥劑型至使用環(huán)境和80％CETPI已離開(kāi)劑型之間的時(shí)間長(zhǎng)度描述CR劑型釋放速率。這種描述適用于所有釋放CETPI的CR劑型，而不管％釋放-時(shí)間曲線的形狀?！笆褂铆h(huán)境”的引用可以意指體內(nèi)液體，例如在動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，特別是人的GI道的腔內(nèi)的液體，或者試驗(yàn)溶液的體外環(huán)境，例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或模型禁食十二指腸(MFD)溶液。適宜的PBS溶液是包含20mM磷酸鈉(Na2HPO4)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mMNaCl和0.2mMKCl，用NaOH調(diào)節(jié)至pH6.5的水溶液。適宜的MFD溶液是相同的PBS溶液，其中附加存在7.3mM?；悄懰徕c和1.4mM1-棕櫚?；?2-油基-sn-甘油-3-磷酸膽堿?！笆┯谩被颉敖o藥”于使用環(huán)境意指，當(dāng)使用環(huán)境為體內(nèi)時(shí)，通過(guò)攝食或吞咽或其它方式遞送藥物。當(dāng)使用環(huán)境為體外時(shí)，“施用”或“給藥”指放置或遞送劑型于體外試驗(yàn)介質(zhì)。當(dāng)不期望藥物釋放進(jìn)胃但期望藥物在十二指腸或小腸中釋放時(shí)，使用環(huán)境還可以是十二指腸或小腸。在這些情況下，“引入”到使用環(huán)境是當(dāng)劑型離開(kāi)胃并進(jìn)入十二指腸時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。發(fā)明詳述本發(fā)明包括CETPI的CR劑型，其在口服之后，引起以下效果之一或更多種(a)大約50％或更多，優(yōu)選大約70％或更多，更優(yōu)選大約80％或更多，甚至更優(yōu)選大約90％或更多地抑制血漿CETP，持續(xù)大約12小時(shí)或更多，優(yōu)選大約16小時(shí)或更多；更優(yōu)選大約24小時(shí)或更多；(b)平均血漿Cmax降低20％或更多；(c)在服藥8周后，HDL膽固醇水平平均升高大約20％或更多；(d)在服藥8周后，LDL膽固醇水平平均降低大約10％或更多。換句話說(shuō)，該劑型在施用于體內(nèi)使用環(huán)境之后，提供以下至少之一(i)在至少12小時(shí)內(nèi)至少50％抑制血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白；(ii)最大藥物血液濃度小于或等于由相同量的增溶形式的該CETPI組成的立即釋放劑型提供的最大藥物血液濃度的80％；(iii)在服藥8周后的平均HDL膽固醇水平至少大約為服藥前得到的平均HDL膽固醇水平的1.2倍；和(iv)在服藥8周后的平均LDL膽固醇水平小于或等于服藥前得到的平均LDL膽固醇水平的90％。本發(fā)明的CRCETPI劑型至多BID，優(yōu)選QD服用。優(yōu)選的實(shí)施方案表現(xiàn)出以上效果中的二個(gè)。更優(yōu)選的實(shí)施方案表現(xiàn)出以上效果中的三個(gè)或四個(gè)?？梢越o禁食或進(jìn)食狀態(tài)的人受者服用CETPI的受控釋放劑型。優(yōu)選他們?cè)谶M(jìn)食狀態(tài)服用。本發(fā)明受控釋放劑型的優(yōu)選的CETPI劑量和CETPI釋放速率可以通過(guò)單個(gè)CETPI的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模型，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的臨床實(shí)驗(yàn)(即對(duì)人受者或患者)來(lái)確定。用于最優(yōu)化血漿CETPI濃度和％CETP抑制作用的目的的PK模型的使用在以下實(shí)施例示范。PK模型還可以用于預(yù)測(cè)不同CETPI劑量和釋放速率的Cmax，以確定相對(duì)于相同劑量的立即釋放劑型而言將Cmax降低20％或更多的劑量和釋放速率。在一方面，本發(fā)明包括藥物A的CR劑型，其在口服后，引起以下效果之一或更多(a)藥物A血漿濃度超過(guò)大約70ng/ml，優(yōu)選大約110ng/ml，更優(yōu)選大約160ng/ml，甚至更優(yōu)選大約325ng/ml，持續(xù)大約12小時(shí)或更多，優(yōu)選16小時(shí)或更多，更優(yōu)選大約24小時(shí)或更多的時(shí)間；(b)大約50％或更多，優(yōu)選大約70％或更多，更優(yōu)選大約80％或更多，甚至更優(yōu)選大約90％或更多地抑制血漿CETP，持續(xù)大約12小時(shí)或更多，優(yōu)選大約16小時(shí)或更多，更優(yōu)選大約24小時(shí)或更多；(c)平均血漿Cmax降低20％或更多；(d)服藥8周后，HDL膽固醇水平平均升高大約20％或更多；(e)服藥8周后，LDL膽固醇水平平均降低大約10％或更多。本發(fā)明CR藥物A劑型至多BID，優(yōu)選QD服用。優(yōu)選的實(shí)施方案表現(xiàn)出以上效果中的二個(gè)。更優(yōu)選的實(shí)施方案表現(xiàn)出以上效果中的三個(gè)或四個(gè)。可以給禁食或進(jìn)食狀態(tài)的人受者服用藥物A的受控釋放劑型。優(yōu)選他們?cè)谶M(jìn)食狀態(tài)服用。本發(fā)明受控釋放劑型的優(yōu)選的藥物A劑量和藥物A釋放速率可以通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模型，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的臨床實(shí)驗(yàn)(即對(duì)人受者或患者)來(lái)確定。用于最優(yōu)化血漿藥物A濃度和％CETP抑制作用的目的的PK模型的使用在以下實(shí)施例中示范。PK模型還可以用于預(yù)測(cè)不同藥物A劑量和藥物A釋放速率的Cmax，以確定相對(duì)于相同藥物A劑量的立即釋放劑型而言將Cmax降低20％或更多的劑量和釋放速率。關(guān)于禁食狀態(tài)BID服藥的示例性的藥物A劑量和藥物A釋放速率(作為達(dá)到80％釋放的時(shí)間)包括-關(guān)于30mgBID，大約2至大約8小時(shí)釋放，優(yōu)選大約2至大約4小時(shí)釋放，-關(guān)于40mgBID，大約2至大約12小時(shí)釋放，優(yōu)選大約2至大約6小時(shí)釋放，-關(guān)于60mgBID，大約2至大約8小時(shí)釋放。關(guān)于禁食狀態(tài)的QD服藥的示例性的藥物A劑量和藥物A釋放速率(作為達(dá)到80％釋放的時(shí)間)包括-關(guān)于40mgQD，大約2至大約12小時(shí)釋放，優(yōu)選大約2至大約6小時(shí)釋放，-關(guān)于60mgQD，大約2至大約18小時(shí)釋放，優(yōu)選大約2至大約8小時(shí)釋放，更優(yōu)選大約2至大約6小時(shí)釋放，-關(guān)于120mgQD，大約2至大約18小時(shí)釋放，優(yōu)選大約2to8小時(shí)釋放。關(guān)于進(jìn)食狀態(tài)的QD服藥的示例性的藥物A劑量和藥物A釋放速率(作為達(dá)到80％釋放的時(shí)間)包括-關(guān)于30mg，大約2小時(shí)至大約8小時(shí)釋放，-關(guān)于40mg，大約2小時(shí)至大約12小時(shí)釋放，-關(guān)于60mg，大約2小時(shí)至大約18小時(shí)釋放。這些示例性的藥物ABID和QD劑量和釋放速率沒(méi)有限制，而其它劑量和釋放速率在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并可以通過(guò)進(jìn)一步的PK模型確定。用于測(cè)定關(guān)于人的示例性的CETPI和藥物A劑量和釋放速率的PK方法也可以以與關(guān)于其它哺乳動(dòng)物的方法類似的方式使用。本發(fā)明的CRCETPI劑型包含(a)增溶形式的CETPI；(b)任選的用于防止CETPI在被遞送至使用環(huán)境之后在此環(huán)境中沉淀的工具；和(c)用于將CETPI緩慢地遞送至使用環(huán)境的受控釋放(CR)工具。本發(fā)明的CR藥物A劑型包含(a)增溶形式的藥物A；(b)任選的用于防止藥物A在被遞送至使用環(huán)境之后在此環(huán)境中沉淀的工具；和(c)用于將藥物A緩慢地遞送至使用環(huán)境的受控釋放(CR)工具。CETPI的增溶形式是相對(duì)于結(jié)晶CETPI的溶解度而言，任何能夠至少暫時(shí)地使水性使用環(huán)境發(fā)生大約2倍或更多，優(yōu)選10倍或更多過(guò)飽和的形式。也就是說(shuō)，增溶形式提供的CETPI最大溶解的藥物濃度至少2倍，更優(yōu)選至少10倍于通過(guò)單獨(dú)的CETPI結(jié)晶形式提供的平衡藥物濃度。增溶形式提供的濃度增大的測(cè)定用單獨(dú)的增溶形式而不是以CR劑型完成。備選地，增溶形式提供的藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)至少1.25倍，優(yōu)選至少5倍和更優(yōu)選至少25倍于對(duì)照組合物提供的AUC。(AUC的測(cè)定如以下更加詳細(xì)說(shuō)明)。對(duì)照組合物是常規(guī)的不含任何增溶添加劑或任何CEP或PIP的單獨(dú)的藥物的最低能量結(jié)晶形式。備選地，增溶形式可以由無(wú)定形CETPI組成。增溶形式可以包含CETPI在增濃性聚合物(CEP)或低分子量水溶性材料中的固體無(wú)定形分散體。CETPI和增濃性聚合物的固體無(wú)定形分散體更為詳細(xì)地公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的2001年7月30日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)09/918,127和2002年2月1日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/066,091，在此引用這二篇文獻(xiàn)作為參考。增溶形式可以包括納米顆粒，即直徑小于大約900mm，任選通過(guò)少量表面活性劑或聚合物穩(wěn)定的固體藥物顆粒，其如美國(guó)專利5,145,684所述。增溶形式可以包括在交聯(lián)聚合物中的藥物的吸附物，其如美國(guó)專利5,225,192所述。增溶形式可以包括納米懸浮物(nanosuspension)，此納米懸浮物是在液體中的固體或在半固體中的固體的分散體系，該分散相包含純藥物或藥物混合物，其如美國(guó)專利5,858,410所述。增溶形式可以包括過(guò)冷形式的藥物，其如在美國(guó)專利6,197,349中公開(kāi)。增溶藥物形式可以包括藥物/環(huán)糊精藥物形式，包括在美國(guó)專利5,134,127、6,046,177、5,874,418和5,376,645中公開(kāi)的那些。增溶藥物形式可以包括軟凝膠形式，例如與脂類或膠體蛋白(如明膠)混合的藥物，包括在美國(guó)專利5,851,275、5,834,022和5,686,133中公開(kāi)的那些。增溶藥物形式可以包括自乳化形式，包括在美國(guó)專利6,054,136和5,993,858中公開(kāi)的那些。增溶藥物形式可以包括三相藥物形式，包括美國(guó)專利6,042,847公開(kāi)的那些。以上增溶藥物形式還可以與增濃性聚合物混合以改善溶解度增加，如在2001年6月22日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/300,314公開(kāi)的，全部引入此文獻(xiàn)作為參考。增溶形式還可以包含(1)結(jié)晶、高度可溶形式的藥物，例如鹽；(2)高能量結(jié)晶形式的藥物；(3)水合物或溶劑化結(jié)晶形式的藥物；(4)藥物的無(wú)定形形式(對(duì)于可能以無(wú)定形或結(jié)晶形式存在的藥物)；(5)藥物(無(wú)定形或結(jié)晶)和增溶劑的混合物；或者(6)溶于水性或有機(jī)液體中的藥物的溶液。以上藥物形式還可以與增濃性聚合物混合以改善溶解度增加，如2000年12月20日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)09/742,785所述，全部引入此文獻(xiàn)作為參考。增溶藥物形式還可以包含(a)包含藥物和基質(zhì)的固體分散體，其中分散體中的至少大部分藥物為無(wú)定形；和(b)增濃性聚合物，如在2001年6月22日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/300,261所述，全部引用此文獻(xiàn)作為參考。增溶藥物形式還可以包括含有吸附在基質(zhì)上的低溶解度藥物的固體吸附物，該基質(zhì)的表面積為至少20m2/g，且其中固體吸附物中的至少大部分藥物為無(wú)定形。固體吸附物可以任選包含增濃性聚合物。固體吸附物還可以與增濃性聚合物混合。這些固體吸附物公開(kāi)在2001年6月22日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/300,260中，全部引用該文獻(xiàn)作為參考。任選的“防止沉淀的工具”包括任何在水性使用環(huán)境，例如人GI道中保持CETPI，例如藥物A過(guò)飽和的賦形劑。用此目的的優(yōu)選的賦形劑為在GI道pH范圍內(nèi)的某些pH，即pH1-8下溶解的聚合物，如以下詳述。為描述本發(fā)明的目的，這些聚合物在被摻入CETPI分散體時(shí)稱為“增濃性聚合物”(CEP)，當(dāng)它們與無(wú)定形CETPI或與CETPI/CEP分散體物理混合時(shí)還可稱為“沉淀抑制聚合物”(PIP)。這里所用的″QD″意指每天一次，而″BID″意指每天二次。藥物本發(fā)明的CR劑型以最佳的方式遞送CETP抑制劑。示例性的CETP抑制劑如以下所述。在以下，其“藥學(xué)上可接受的形式”意指任何藥學(xué)上可接受的衍生物或變異物，包括立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、對(duì)映體、溶劑化物、水合物、同形體、多晶型物、鹽形式和前藥。美國(guó)專利6,197,786和6,313,142和WO01/40190A1、WO02/88085A2、WO02/88069A2和PCT/IB02/03423公開(kāi)了CETP抑制劑，特別是torcetrapib，4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羧基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，和制備這些化合物的方法?，F(xiàn)在關(guān)注特定CETP抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，一種CETP抑制劑包括式I的化合物式I其前藥，或該前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；其中R1為氫，Y，W-X或W-Y；其中W為羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；X為-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為Z或者完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧(oxo)一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被Z一取代；其中Z為任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和三至八元環(huán)；或者由二個(gè)稠合的，部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該Z取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；R2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被氧一取代，該碳任選被羥基一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代；或者該R2為任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和三至七元環(huán)，其中該R2環(huán)任選通過(guò)(C1-C4)烷基連接；其中該R2環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基；條件是R2不為甲基；R3為氫或Q；其中Q為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被V一取代；其中V為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)；或者由二個(gè)稠合，部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該V取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；R4為Q1或V1；其中Q1完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，而該碳鏈任選被V1一取代；其中V1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的，任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)；其中該V1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；其中R3必須包含V或者R4必須包含V1；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫、鍵、硝基或鹵素，其中該鍵被T或者部分飽和、完全飽和或完全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，而該碳任選被T一取代；其中T為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合，部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該T取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧、羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；和其中R5和R6，或者R6和R7，和/或R7和R8還可以結(jié)合在一起，并可以形成至少一個(gè)部分飽和或完全不飽和并任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氮的雜原子的四至八元環(huán)；其中由R5和R6，或R6和R7，和/或R7和R8形成的該環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；條件是當(dāng)R2為羧基或(C1-C4)烷基羧基時(shí)，R1不為氫。另一種CETP抑制劑包括式XX的化合物式XX一般地，用于本發(fā)明的一組CETP抑制劑由具有式IA的氧取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式IA其中RI-1為氫、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI為羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；XI為-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI、或-N-(YI)2；其中YI每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為ZI，或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被ZI一取代；其中ZI為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的，任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合，部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該ZI取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；R1-3為氫或QI；其中QI為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VI一取代；其中VI為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合，部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VI取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；RI-4為QI-1或VI-1其中QI-1為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VI-1一取代；其中VI-1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)；其中該VI-1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；其中RI-3必須包含VI或RI-4必須包含VI-1；而RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨(dú)立地為氫、羥基或氧(其中該氧被T取代)，或者為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至十二元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被TI一取代；其中TI為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該TI取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代。式IA的化合物公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利6,140,342中，在此引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式IA的化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟-乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁?；?6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[1-(2-乙基-丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，鹽酸鹽可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式II的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式II其中RII-1為氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII為羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XII為-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為ZII或者完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被ZII一取代；ZII為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該ZII取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基還任選被1-9個(gè)氟取代；RII-3為氫或QII；其中QII為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VII一取代；其中VII為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VII取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，或者該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選被1-9個(gè)氟取代；RII-4為QII-1或VII-1，其中QII-1完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VII-1一取代；其中VII-1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)；其中該VII-1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基任選被1-9個(gè)氟取代；其中或者RII-3必須包含VII，或者RII-4必須包含VII-1；和RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨(dú)立地為氫、鍵、硝基或鹵素，其中該鍵被TII或者部分飽和、完全飽和或完全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳任選被TII一取代；其中TII為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該TII取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；條件是取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8中至少一個(gè)不為氫，并不與喹啉部分通過(guò)氧連接。式II的化合物公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利6,147,090中，這里引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選以下式II的化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式IIII的環(huán)狀4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式III其中RIII-1為氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII為羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；籜III為-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；YI每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為ZIII或者完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被ZIII一取代；其中ZIII為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該ZIII取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基任選被1-9個(gè)氟取代；RIII-3為氫或QIII，其中QIII為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VIII一取代；其中VIII為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VIII取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，或者該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選被1-9個(gè)氟取代；RIII-4為QIII-1或VIII-1；其中QIII-1為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VIII-1一取代；其中VIII-1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)；其中該VIII-1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基任選具有1-9個(gè)氟；其中或者RIII-3必須包含VIII或RIII-4必須包含VIII-1；且RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8結(jié)合在一起并形成至少一個(gè)部分飽和或完全不飽和并任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氮的雜原子的四至八元環(huán)；其中由RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8形成的該環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基任選具有1-9個(gè)氟；條件是不形成至少一個(gè)環(huán)的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8(情況有可能如此)各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基任選具有1-9個(gè)氟原子。式III的化合物公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的未決美國(guó)專利6,147,089中，這里引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式III的化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊[g]喹啉-1-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊[b]萘-5-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氫-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；[7R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環(huán)戊[a]萘-6-羧酸乙酯；和[6S，8R]6-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環(huán)戊[a]萘-9-羧酸乙酯?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式IV的4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式IV其中RIV-1為氫、YIV、WIV-XIV或WIV-YIV；其中WIV為羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；籜IV為-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為ZIV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被ZIV一取代；其中ZIV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該ZIV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；RIV-2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被氧一取代，該碳任選被羥基一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代；或者該RIV-2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至七元環(huán)，其中該RIV-2環(huán)任選通過(guò)(C1-C4)烷基連接；其中該RIV-2環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基，氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基；條件是RIV-2不為甲基；RIV-3為氫或QIV；其中QIV為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VIV一取代；其中VIV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VIV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；RIV-4為QIV-1或VIV-1；其中QIV-1完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VIV-1一取代；其中VIV-1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)；其中該VIV-1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；其中或者RIV-3必須包含VIV，或者RIV-4必須包含VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨(dú)立地為氫、鍵、硝基或鹵素，其中該鍵被TIV或者部分飽和、完全飽和或完全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中的碳可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳任選被TIV一取代；其中TIV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該TIV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或-二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；和其中RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8還可以結(jié)合在一起并可以形成至少一個(gè)部分飽和或完全不飽和并任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氮的雜原子的四至八元環(huán)；其中由RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8形成的該環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；條件是當(dāng)RIV-2為羧基或(C1-C4)烷基羧基時(shí)，RIV-1不為氫。式IV的化合物公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利6,197,786中，這里引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式IV的化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]2-環(huán)丙基-4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基-乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；和[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯。可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式V的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式V其中RV-1為YV、WV-XV或WV-YV；其中WV為羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XV為-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為ZV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被ZV一取代；其中ZV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該ZV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；RV-2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代；或者該RV-2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至七元環(huán)，其中該RV-2環(huán)任選通過(guò)(C1-C4)烷基連接；其中該RV-2環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C-C6)烷氧基羰基；RV-3為氫或QV；其中QV為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除了連接的碳以外，可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VV一取代；其中VV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至八元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C，-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；RV-4為氰基、甲?；?、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1為羰基、硫代羰基、SO或SO2，其中QV-1完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳可以任選被1個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代，且該碳任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被羥基一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被VV-1一取代；其中VV-1為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至六元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該VV-1取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二、三或四取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選被氧一取代，該(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個(gè)氟取代；其中VV-2為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的五至七元環(huán)；其中該VV-2取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基或氧，其中該(C1-C2)烷基任選具有1-5個(gè)氟；和其中RV-4不包括直接與C4氮相連的氧羰基；其中或者RV-3必須包含VV或者RV-4必須包含VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8獨(dú)立地為氫、鍵、硝基或鹵素，其中該鍵被TV或者部分飽和、完全飽和或完全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中的碳可以任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中該碳原子任選獨(dú)立地被鹵素一、二或三取代，該碳任選被氧一取代，該碳任選被氧一取代，該硫任選被氧一或二取代，該氮任選被氧一或二取代，且該碳鏈任選被TV一取代；其中TV為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的三至十二元環(huán)，或者由二個(gè)稠合、部分飽和、完全飽和或完全不飽和，獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的三至六元環(huán)組成的二環(huán)；其中該TV取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選具有1-9個(gè)氟；其中RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8還可以結(jié)合在一起并可以形成至少一個(gè)環(huán)，其為部分飽和或完全不飽和的任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的四至八元環(huán)；其中由RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8形成的該環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中該(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)一、二或三取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，該(C1-C6)烷基取代基還任選具有1-9個(gè)氟。式V的化合物公開(kāi)在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利6,140,343，這里引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式V的化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；和[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式VI的環(huán)烷-吡啶(cycloalkano-pyridines)及其藥學(xué)上可接受的形式組成式VI其中AVI指包含6-10個(gè)碳原子的芳基，其任選被至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或者各包含至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基或者根據(jù)式-NRVI-3RVI-4的基團(tuán)，其中RVI-3和RVI-4相同或不同，并表示氫、苯基或者包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；DVI表示包含6-10個(gè)碳原子的芳基，其任選被以下基團(tuán)取代苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基或者根據(jù)式RVI-5-LVI-、或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基團(tuán)，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此獨(dú)立地表示包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者包含6-10個(gè)碳原子的芳基，或者五至七元、任選苯并稠合、飽或不飽和、含有至多4個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的一、二或三環(huán)雜環(huán)，其中的環(huán)任選被，在含氮環(huán)的情況下還通過(guò)N官能團(tuán)，至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各包含6-10個(gè)碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基，或者任選苯并稠合、芳香、包含至多3個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的五至七元雜環(huán)，和/或根據(jù)式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基團(tuán)，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此獨(dú)立地表示包含6-10個(gè)碳原子的芳基，其繼而被至多二個(gè)相同或不同的苯基、鹵素或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基形式的取代基取代，RVI-13和RVI-14相同或不同并具有上述RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-5和/或RVI-6表示根據(jù)下式的基團(tuán)或RV-7表示氫或鹵素，和RV-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或者根據(jù)下式的基團(tuán)-NRVI-15RVI-16其中RVI-5和RVI-16相同或不同，并具有上述RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-7和RVI-8一起形成根據(jù)式＝O或＝NRVI-17的基團(tuán)，其中RVI-17表示氫或各自包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇VI表示各自包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選被至多二個(gè)羥基取代，TVI和XVI相同或不同，并表示包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TVI或XVI表示鍵，VVI表示氧或硫原子或-NRVI-18基團(tuán)，其中RVI-18表示氫或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，EVI表示包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，任選被包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基，RVI-1和RVI-2一起形成包含至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，其必須被羰基和/或根據(jù)下式的基團(tuán)取代或其中a和b相同或不同，并表示等于1、2或3的數(shù)，RVI-19表示氫原子，包含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基，或任選被羥基取代的包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，其可以繼而被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代，和任選被根據(jù)式-ORVI-22的基團(tuán)取代的烷基，其中RVI-22表示包含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或者RVI-19表示任選被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的包含至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，或者包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈氟?；?，RVI-20和RVI-21相同或不同，并表示氫、苯基或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RVI-20和RVI-2一起形成三至六元碳環(huán)，且所形成的碳環(huán)任選(任選還成對(duì)地)被至多6個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各包含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、各包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基、或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其繼而被至多二個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基的形式為羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、各自含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋然?、和/或苯基，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所形成的碳環(huán)任選(也可以成對(duì)地)被至多五個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺酰芐基，它們繼而可任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可任選地是根據(jù)下式的基團(tuán)-SO2-C6H5，-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c為等于1、2、3或4的數(shù)，d為等于0或1的數(shù)，RVI-23和RVI-24相同或不同，并表示氫、包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可任選被至多二個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基的形式是鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所形成的碳環(huán)可任選被根據(jù)下式的螺旋連接的基團(tuán)取代或其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y′VI一起形成二至六元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e為等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，f是等于1或2的數(shù)，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31相同或不同，并表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或者各自包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起表示包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起形成根據(jù)下式的基團(tuán)其中WVI具有上文給出的含義，g為等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，RVI-32和RVI-33一起形成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或根據(jù)式SO、SO2或-NRVI-34的基團(tuán)，其中RVI-34表示氫原子、苯基、芐基、或含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，及其鹽和N-氧化物，除了5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基。式VI的化合物公開(kāi)在歐洲專利申請(qǐng)EP818448A1中，這里引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中、CETP抑制劑選自以下式VI的化合物之一2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式VII的取代的吡啶及其藥學(xué)上可接受的形式的組成式VII其中RVII-2和RVII-6獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；條件是RVII-2和RVII-6至少一個(gè)為氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、酰氨基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥甲基-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；和其中RVII-15a選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)基氧基，和RVII-16a選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷酰氧基、鏈烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、雜環(huán)酰氧基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、硫代、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)鏈烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三鏈烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)，其中RVII-8a和RVII-8b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-SO2RVII-9，其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)，其中RVII-10a和RVII-10b獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)，其中RVII-11a和RVII-11b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-5選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷基碳酰氧基烷基、鏈烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、雜芳基碳酰氧基烷基、雜環(huán)基碳酰氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環(huán)氧基烷基、烷氧基鏈烯基、鏈烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環(huán)氧基鏈烯基、氰基、羥甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-15b選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，和RVII-16b選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基；其中RVII-17和RVII-18獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-19選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環(huán)基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基，RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，RVII-22選自亞烷基或亞芳基，和RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-24選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳鏈烯基和芳炔基；其中RVII-25為亞雜環(huán)基；其中RVII-26和RVII-27獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-28和RVII-29獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-30和RVII-31獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；和其中RVII-32和RVII-33獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-C≡C-Si(RVII-36)3其中RVII-36選自烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-37和RVII-38獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中RVII-39選自氫、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基，和RVII-40選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基鏈烯氧基、雜環(huán)基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基；-N＝RVII-41，其中RVII-41為亞雜環(huán)基；其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基和RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；其中RVII-44選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45，其中RVII-45選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基和氨基羰基雜環(huán)基，-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；和其中RVII-48選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-49選自烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；其中RVII-50選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；和其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；條件是若RVII-5選自雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基鏈烯基，則對(duì)應(yīng)雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基鏈烯基的雜環(huán)基不是δ-內(nèi)酯；和條件是若RVII-4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且RVII2與RVII-6之一是三氟甲基，則RVII-2與RVII-6的另一個(gè)是二氟甲基；式VII的化合物公開(kāi)在WO9941237-A1中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式VII的化合物之一二甲基5，5′-聯(lián)硫基雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸酯]?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式III的取代的吡啶和聯(lián)苯及其藥學(xué)上可接受的形式組成式VIII其中AVIII代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它任選以相同或不同的方式被以下基團(tuán)取代至多3次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸⒒蛘呦率降幕鶊F(tuán)，-NRVIII-1RVIII-2，其中RVIII-1和RVIII-2相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，DVIII代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被羥基取代，EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或者代表具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者EVIII具有上述含義，和LVIII在這種情況下代表具有6至10個(gè)碳原子的芳基，其任選以相同或不同的方式被以下基團(tuán)取代至多3次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或各自具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸?、或下式的基團(tuán)，-NRVIII-3RVIII-4，其中其中RVIII-3和RVIII-4相同或不同，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者EVIII代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表具有6至10個(gè)碳原子的芳基，其任選以相同或不同的方式被以下基團(tuán)取代至多3次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸?、或者下式的基團(tuán)，-NRVIII-5RVIII-6，其中RVIII-5和RVIII-6相同或不同，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，且LVIII在這種情況下代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；TVIII代表下式的基團(tuán)RVIII-7-XVIII-或其中RVIII-7和RVIII-8相同或不同，表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者表示具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5至7元芳族的任選苯并稠合的雜環(huán)化合物，其任選以相同或不同的方式被以下基團(tuán)取代至多3次三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠趸驶?、苯基、苯氧基或苯硫基，它們繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或這些環(huán)被下式的基團(tuán)取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12相同或不同，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，XVIII表示各自具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或鏈烯基鏈，它們?nèi)芜x被羥基取代至多2次RVIII-9表示氫和RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巰基、三氟甲氧基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或下式的基團(tuán)-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14相同或不同，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起形成羰基。式VIII的化合物公開(kāi)在WO9804528中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式IX的取代的1，2，4-三唑及其藥學(xué)上可接受的形式組成式IX其中RIX-1選自高級(jí)烷基、高級(jí)鏈烯基、高級(jí)炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和環(huán)烷基烷基；其中RIX-2選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基，其中RIX-2任選在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基、鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺?；?、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基；和其中RIX-3選自氫、-SH和鹵素；條件是若RIX-1是高級(jí)烷基且RIX-3為-SH，則RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基。式IX的化合物公開(kāi)在WO9914204中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式IX的化合物2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環(huán)己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺?；交?-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由式X的雜-四氫喹啉、該化合物的N-氧化物及其藥學(xué)上可接受的形式組成式X其中Ax代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或五至七元、飽和、部分飽和或不飽和、任選苯并稠合的雜環(huán)，其包含至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，在飽和雜環(huán)的情況下與氮官能團(tuán)鍵合，任選地經(jīng)過(guò)它橋連，并且其中上述的芳族體系任選被相同或不同的以下形式的取代基取代至多5次鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基、或式-NRX-3RX-4的基團(tuán)，其中RX-3和RX-4相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者Ax代表下式的基團(tuán)Dx代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其任選被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者它代表下式的基團(tuán)RX-5-LX-，或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5、RX-6和RX-9彼此獨(dú)立地表示具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或五至七元芳族任選苯并稠合的飽或不飽和的單-、二-、或三環(huán)的含有S、N和/或O的雜環(huán)，其中所述環(huán)，任選地在含氮芳族環(huán)的情況下經(jīng)N官能團(tuán)，被至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基、或烷氧基羰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基或被三氟甲基取代的芳基、或任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的芳族五至七元雜環(huán)、和/或被式-ORX-10、-SRX-11、SO2RX-12或-NRX-13RX-14基團(tuán)取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此獨(dú)立地表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其繼而被至多2個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代苯基、鹵素或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，RX-13和RX-14相同或不同，具有上述RX-3和Rx-4的含義，或者RX-5和/或RX-6表示下式的基團(tuán)，或RX-7表示氫或鹵素，和RX-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16的基團(tuán)，其中RX-15和RX-16相同或不同，具有上述RX-3和RX-4的含義，或者RX-7和RX-8一起形成式＝O或＝NRX-17的基團(tuán)，其中RX-17表示氫、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基，LX表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選被至多2個(gè)羥基取代，TX和XX相同或不同，并表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TX和XX表示鍵，VX代表氧或硫原子或-NRX-18-基團(tuán)，其中RX-18表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，EX代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基，RX-1和RX-2一起形成具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，其必須被羰基和/或具有下式的基團(tuán)取式或其中a和b相同或不同，并表示等于1、2或3的數(shù)字，RX-19表示氫、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或者具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者被苯基取代，它繼而可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基和烷基取代，任選被具有式-ORX-22的基團(tuán)取代，其中RX-22表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，或者RX-19表示具有至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，其任選被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8個(gè)碳原子和9個(gè)氟原子的直鏈或支鏈氟?；琑X-20和RX-21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RX-20和RX-21一起形成三至六元碳環(huán)，而所形成的碳環(huán)任選被(任選還成對(duì)地)至多6個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其繼而被至多2個(gè)相同或不同的以下基團(tuán)取代羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋驶?或苯基，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所形成的碳環(huán)任選(任選還成雙地)被至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺酰基芐基，其繼而任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或任選被具有下式的基團(tuán)取代-SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等于1、2、3或4的數(shù)字，d表示等于0或1的數(shù)字，RX-23和RX-24相同或不同，表示氫、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，其任選被至多2個(gè)相同或不同的鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所形成的碳環(huán)任選被具有下式的螺連接的基團(tuán)取代或其中WX表示氧或硫原子，YX和Y′X一起形成二至六元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，f表示等于1或2的數(shù)字，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或者各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RX-25和RX-26或RX-27和RX-28分別形成具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RX-25和RX-26或RX-27和RX-28各自一起形成具有下式的基團(tuán)其中WX具有上述的含義，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，RX-32和RX-33一起形成三至七元雜環(huán)，其包含氧或硫原子或者具有式SO、SO2或π-NRX-34的基團(tuán)，其中RX-34表示氫、苯基、芐基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。式X的化合物公開(kāi)在WO9914215中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式X的化合物2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氫喹啉；和2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基芐基)-5，6，7，8-四氫喹啉?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由式XI的取代的四氫萘和類似化合物及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XI其中AXI代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或代表五至七元、飽和、部分不飽和或不飽和的、可能苯并稠合的、具有至多4個(gè)選自S、N和/或O系列的雜原子的雜環(huán)，其中上述的芳基和雜環(huán)系統(tǒng)被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多5次氰基、鹵素、硝基、羧基、羥基、三氟甲基、三氟-甲氧基，或者各自具有7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基、烷硫基、烷氧基羰基、氧基烷氧基羰基或烷氧基，或者式-NRXI-13RXI-14的基團(tuán)，其中RXI-3和RXI-4相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，DXI代表下式的基團(tuán)RXI-5-LXI-，或RXI-9-TXI-VXI-XXI-其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此獨(dú)立地表示具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或表示五至七元、可能苯并稠合的、飽和或不飽和的、具有至多4個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的一、二或三環(huán)雜環(huán)，其中的環(huán)可能-在含氮環(huán)的情況下還經(jīng)過(guò)N官能團(tuán)-被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多5次鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基、或具有至多3個(gè)S、N和/或O系列的雜原子的可能苯并稠合的芳族五至七元雜環(huán)，和/或被下式的基團(tuán)取代-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此獨(dú)立地表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其本身被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多2次苯基、鹵素、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，RXI-13和RXI-14相同或不同，具有以上關(guān)于RXI-3和RXI-4的含義，或者RXI-5和/或RXI-6表示下式的基團(tuán)或RXI-7表示氫、鹵素或甲基，和RXI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或式-NRXI-15RXI-16的基團(tuán)，其中RXI-15和RXI-16相同或不同，具有以上關(guān)于RXI-3和RXI-4的含義，或RXI-7和RXI-8一起形成式＝O或＝NRXI-17的基團(tuán)，其中RXI-17表示氫或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇XI表示各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基-或亞鏈烯基鏈，其可能被羥基取代至多2次，TXI和XXI相同或不同，表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TXI和XXI表示鍵，VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基團(tuán)，其中RXI-18表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，EXI代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可能被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表苯基，其可能被鹵素或三氟甲基取代，RXI-1和RXI-2一起形成具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，其必須被羰基取代和/或被下式的基團(tuán)取代-ORXI-19或其中a和b相同或不同，并表示數(shù)字1、2或3，RXI-19表示氫、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可能被羥基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者被苯基取代，苯基本身可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代或者被苯基或四唑取代的苯基取代，而烷基可能被式-ORXI-22取代，其中其中RXI-22表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或者RXI-19表示具有至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，其可能被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8個(gè)碳原子和9個(gè)氟原子的直鏈或支鏈氟?；?，RXI-20和RXI-21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RXI-20和RXI-21一起形成三至六元碳環(huán)，并還可能是成雙地，由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多6次三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷氧硫基(alkoxythio)，或者具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，此烷基本身被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多2次羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒏髯跃哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋然?或苯基-其本身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能(還可能成雙地)被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多5次苯基、苯甲?；⒈搅蚧蚧腔S基(sulfobenzyl)-其本身可能被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下式的基團(tuán)取代-SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，RXI-23和RXI-24相同或不同，并表示氫、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，其可能被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多2次鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下式的螺連接的基團(tuán)取代或其中WXI表示氧或硫原子，YXI和Y′XI一起形成二至六元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e為數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)字1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素，或各自具有至多6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成下式的基團(tuán)其中WXI具有上述的含義，g為數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起形成包含氧或硫原子或者式SO、SO2或-NRXI-34的基團(tuán)的三至七元雜環(huán)，其中RXI-34表示氫、苯基、芐基或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。式XI的化合物公開(kāi)在WO9914174中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由式XII的2-芳基取代的吡啶及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XII其中AXII和EXII相同或不同，代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其可能被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多5次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或者各自具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基、或者式-NRXII-1RXII-2的基團(tuán)，其中RXII-1和RXII-2相同或不同，意指氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，DXII代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被羥基取代，LXII代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或者代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可能被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或者被羥基取代，TXII代表式RXII-3-XXII-或下式的基團(tuán)其中RXII-3和RXII-4相同或不同，意指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者五至七元芳族、可能苯并稠合的具有至多3個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)，其可能被相同或不同的以下基團(tuán)取代至多3次三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基、或者各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或者苯基、苯氧基或苯硫基，其繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中的環(huán)可能被式-NRXII-7RXII-8的基團(tuán)取代，其中RXII-7和RXII-8相同或不同，具有以上關(guān)于RXII-1和RXII-2給出的含義，XXII為各自具有2-10個(gè)碳原子、可能被羥基或鹵素取代至多2次的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，RXII-5代表氫，和RXII-6意指氫、鹵素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者式-NRXII-9RXII-10的基團(tuán)，其中RXII-9和RXII-10相同或不同，具有以上關(guān)于RXII-1和RXII-2給出的含義，或者RXII-5和RXII-6與碳原子一起形成羰基。式XII的化合物公開(kāi)在EP796846-A1中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式XII的化合物4，6-雙-(對(duì)氟苯基)-2-異丙基-3-[(對(duì)三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-羥甲基)吡啶；和2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基]-3-羥甲基)吡啶。可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式XIII的化合物及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XIII其中RXIII為直鏈或支鏈C1-10烷基；直鏈或支鏈C2-10鏈烯基；鹵代C1-4低級(jí)烷基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基；可以被取代的C5-8環(huán)鏈烯基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基C1-10烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或者具有1-3個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的可以被取代的五或六元雜環(huán)基；XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同，分別為氫原子；鹵素原子；C1-4低級(jí)烷基；鹵代C1-4低級(jí)烷基；C1-4低級(jí)烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；YXIII為-CO-；或-SO2-；和ZXIII為氫原子；或巰基保護(hù)基。式XIII的化合物公開(kāi)在WO98/35937中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式XIII的化合物N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基-丙酰胺]；N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)戊烷甲酰胺]；N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(聯(lián)硫基二-2，1-亞苯基)雙-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；丙烷硫代酸，2-甲基-，S-[2[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；丙烷硫代酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；和乙烷硫代酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯。用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式XIV的多環(huán)芳基和雜芳基叔雜烷基胺及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XIV其中nXIV為選自0-5的整數(shù)；RXIV-1選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基烷基和鹵代鏈烯氧基烷基；XXIV選自O(shè)、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(烷基)和N(烷氧基)；RXIV-16選自氫(hydrido)、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、一烷氧羰基烷基、一烷氧羰基、二烷氧羰基烷基、一酰胺基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、?；?、芳?；?、雜芳?；?、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦?；榛?、三烷基甲硅烷基和選自共價(jià)單鍵和具有1-4個(gè)相鄰原子的直鏈間隔基部分的間隔基，與選自RXIV-4、RXIV-8、RXIV-9和RXIV-13的芳香取代基的結(jié)合點(diǎn)相連以形成具有5-10個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基環(huán)，條件是若RXIV-2為烷基且不存在其中X為H或F的RXIV-16，則該間隔基部分不是共價(jià)單鍵；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一個(gè)為共價(jià)鍵，DXI-1、DXI-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一個(gè)為O，DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一個(gè)為S，DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中一個(gè)在DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中的二個(gè)為O和S時(shí)必須為共價(jià)鍵，而DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多4個(gè)為N；DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一個(gè)為共價(jià)鍵，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一個(gè)為O，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一個(gè)為S，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2之一在DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中的二個(gè)為O和S時(shí)必須為共價(jià)鍵，以及DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多4個(gè)為N；RXV-2獨(dú)立地選自氫(hydrido)、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；榛?、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；?、芳基磺?；榛⒎纪榛鶃喕酋；⒎纪榛酋；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺酰基烷基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺?；榛?、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺(carboxamide)、酰胺基烷基、芳烷氧羰基(carboaralkoxy)、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基和二芳烷氧基膦?；榛?；RXIV-2和RXIV-3一起形成選自以下的直鏈間隔基部分共鍵單鍵和具有1-6個(gè)相鄰原子的部分，形成選自具有3-8個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基、具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基、和具有4-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；RXIV-3選自氫、羥基、鹵素、氰基、芳氧基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、巰基、?；０被⑼檠趸?、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛?、芳?；?、雜芳?；?、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；?、芳基磺?；榛⒎纪榛鶃喕酋；?、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；榛?、環(huán)烷基磺酰基烷基、雜芳基磺?；榛㈦s芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧基膦?；?、二烷氧基膦?；榛投纪檠趸Ⅴ；榛?；YXIV選自共價(jià)單鍵、(C(RXIV-14)2)qXIV(其中qXIV為選自1和2的整數(shù))和(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(其中g(shù)XIV和pXIV為獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)；RXIV-14獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、?；⒎减；?、雜芳酰基、雜芳氧基烷基、巰基、?；０被?、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷氧基硫代烷基(heteroaralkoxythioalkyl)、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；⒎蓟酋；榛?、芳烷基亞磺?；⒎纪榛酋；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基亞磺?；榛?、環(huán)烷基磺酰基烷基、雜芳基磺?；榛?、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基亞磺酰基烷基、芳烷基亞磺?；榛⒎纪榛酋；榛?、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；⒍纪檠趸Ⅴ；⒍檠趸Ⅴ；榛?、二芳烷氧基膦?；榛?、選自具有3-6個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度、與選自RXIV-9和RXIV-13的結(jié)合點(diǎn)連接以形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基環(huán)和具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基環(huán)的部分的間隔基和選自具有2-5個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度、與選自RXIV-4和RXIV-8的結(jié)合點(diǎn)連接以形成具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基環(huán)的部分的間隔基，條件是若YXIV為共價(jià)鍵，則RXIV-14取代基不與YXIV連接；RXIV-14和RXIV-14若與不同的原子鍵合，則一起結(jié)合形成選自以下的基團(tuán)共價(jià)鍵、亞烷基、鹵代亞烷基和選自具有2-5個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子連接形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的飽和環(huán)烷基、具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；RXIV-14和RXIV-14若與相同的原子鍵合，則一起結(jié)合形成選自以下的基團(tuán)氧、硫羰基、亞烷基、鹵代亞烷基和選自具有3-7個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子連接形成選自具有4-8個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基、具有4-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有4-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；WXIV選自O(shè)、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV-14)、C(S)N(RXIV-14)、(RXIV-14)NC(O)、(RXIV-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV-14)、(RXIV-14)NS(O)2和N(RXIV-14)，條件是RXIV-14不選自鹵素和氰基；ZXIV獨(dú)立地選自共價(jià)單鍵、(C(RXIV-15)2)qXIV-2(其中qXIV-2為選自1和2的整數(shù))、(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV，其中jXIV和kXIV獨(dú)立地為0和1的整數(shù)，條件是若ZXIV為共價(jià)單鍵，則RXIV-15取代基不與ZXIV連接；若ZXLV為(C(RXIV-15)2)qXIV，其中qXIV為選自1和2的整數(shù)，則RXIV-15獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、?；?、芳酰基、雜芳?；㈦s芳氧基烷基、巰基、?；０被?、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；?、芳基磺?；榛⒎纪榛鶃喕酋；⒎纪榛酋；?、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；榛㈦s芳基磺?；榛?、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺?；榛?、芳烷基磺?；榛?、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；⒍纪檠趸Ⅴ；⒍檠趸Ⅴ；榛?、二芳烷氧基膦酰基烷基、選自具有3-6個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子與選自RXIV-4和RXIV-8的鍵接點(diǎn)相連以形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；和選自具有2-5個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子與選自RXIV-9和RXIV-13的鍵接點(diǎn)相連以形成具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基；RXIV-15和RXIV-15若與不同的原子鍵接，則一起形成選自以下的基團(tuán)共價(jià)鍵、亞烷基、鹵代亞烷基和選自具有2-5個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度部分的間隔基，這些原子連接形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的飽和環(huán)烷基，具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；RXIV-15和RXIV-15若與相同的原子鍵接，則一起形成選自以下的基團(tuán)氧、硫羰基、亞烷基、鹵代亞烷基和選自具有3-7個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子連接形成選自具有4-8個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基，具有4-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有4-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；若ZXIV為(CH(RXLV-15))jXLV-W-(CH(RXLV-15))kXIV，其中jXLV和kXIV為獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)，則RXIV-15獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、芳氧基、羧基、?；?、芳?；?、雜芳酰基、羥基烷基、雜芳氧基烷基、?；０被?、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基亞磺?；榛㈡溝┭趸榛?、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)鏈烯基、環(huán)鏈烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；?、芳基磺?；榛?、芳烷基亞磺酰基、芳烷基磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺?；榛?、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺?；榛?、芳烷基磺?；榛?、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；榛?、二芳烷氧基膦酰基烷基、選自具有3-6個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子與選自RXIV-4和RXIV-8的鍵接點(diǎn)連接形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)、和選自具有2-5個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的部分的間隔基，這些原子與選自RXIV-9和RXIV-13的鍵接點(diǎn)連接形成具有5-8個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基；RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13獨(dú)立地選自全鹵代芳氧基、烷?；榛⑼轷；檠趸?、烷酰氧基、N-芳基-N-烷基氨基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)硫基、羥基烷氧基、酰胺基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基鏈烯氧基、芳烷?；檠趸⒎兼溝；-烷基酰胺基、N-鹵代烷基酰胺基、N-環(huán)烷基酰胺基、N-芳基酰胺基烷氧基、環(huán)烷基羰基、氰基烷氧基、雜環(huán)基羰基、氫(hydrido)、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、酰基烷基、?；檠趸?、芳?；檠趸?、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺?；榛?、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺?；榛?、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；h(huán)烷基磺?；榛㈦s芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)鏈烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)鏈烯氧基烷基、亞環(huán)烷基二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級(jí)烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰基烷基、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；榛?、雜芳基亞磺酰基烷基、雜芳基磺?；榛?、烷基磺酰基、烷基磺?；榛?、鹵代烷基亞磺酰基烷基、鹵代烷基磺?；榛?、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；Ⅴ０被酋；⒁煌榛?、酰氨基磺?；?、二烷基酰氨基磺?；?、一芳基酰氨基磺?；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、一烷基一芳基酰氨基磺?；?、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、雜環(huán)硫基、烷?；㈡溝；⒎减；㈦s芳?；?、芳烷?；㈦s芳烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、鹵代亞烷基二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；h(huán)鏈烯基、低級(jí)環(huán)烷基烷基、低級(jí)環(huán)鏈烯基烷基、鹵素、鹵代烷基；鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環(huán)基、部分飽和雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦酰基、膦?；榛⒍纪檠趸Ⅴ；投纪檠趸Ⅴ；榛?，條件是存在1-5個(gè)非氫化環(huán)取代基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7和RXIV-8，存在1-5個(gè)非氫化環(huán)取代基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13，且RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13各自獨(dú)立地選擇以保持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXIV-4和RXIV-5、RXIV-5和RXIV-6、RXIV-6和RXIV-7、RXIV-7和RXIV-8、RXIV-8和RXIV-9、RXIV-9和RXIV-10、RXIV-10和RXIV-11、RXIV-11和RXIV-12以及RXIV-12和RXIV-13獨(dú)立地選擇形成間隔基對(duì)，其中的間隔基對(duì)一起形成具有連接該間隔基對(duì)成員的鍵接點(diǎn)形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基環(huán)、具有5-8個(gè)相鄰成員的部分飽和雜環(huán)基環(huán)、具有5-6個(gè)相鄰成員的雜芳基環(huán)和芳基的環(huán)的3-6個(gè)相鄰原子的直鏈部分，條件是間隔基對(duì)RXIV-4和RXIV-5、RXIV-5和RXIV-6、RXIV-6和RXIV-7以及RXIV-7和RXIV-8中至多一對(duì)同時(shí)使用，和間隔基對(duì)RXIV-9和RXIV-10、RXIV-10和RXIV-11、RXIV-11和RXIV-12以及RXIV-12和RXIV-13中至多一對(duì)同時(shí)使用；RXIV-4和RXIV-9、RXIV-4和RXIV-13、RXIV-8和RXIV-9以及RXIV-8和RXIV-13獨(dú)立地選擇形成間隔基對(duì)，其中該間隔基對(duì)一起形成直鏈部分，該直鏈部分形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的部分飽和雜環(huán)基環(huán)和具有5-6個(gè)相鄰成員的雜芳基環(huán)的環(huán)，條件是間隔基對(duì)RXIV-4和RXIV-9、RXIV-4和RXIV-13、RXIV-8和RXIV-9以及RXIV-8和RXIV-13中至多一對(duì)同時(shí)使用。式XIV的化合物公開(kāi)在WO00/18721中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式XIV的化合物3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1，-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2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基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由具有式XV的N-脂肪族-N-芳族叔-雜烷基胺及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XV其中nXV為1-2的整數(shù)；AXV和QXV獨(dú)立地選自-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H，條件是AXV和QXV之一必須為AQ-1，且AXV和QXV之一必須選自AQ-2和-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H；TXV選自單共價(jià)鍵、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)＝C(RXV-35)和C≡C；vXV為選自0-1的整數(shù)，條件是若RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36之任一為芳基或雜芳基，則vXV為1；uXV和wXV為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)；AXV-1為C(RXV-30)；DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一個(gè)為共價(jià)鍵，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一個(gè)為O，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一個(gè)為S，若DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中的二個(gè)為O和S則DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中的一個(gè)必須為共價(jià)鍵，和DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多四個(gè)為N；BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2獨(dú)立地選自C、C(RXV-30)、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多5個(gè)為共價(jià)鍵，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二個(gè)為O，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二個(gè)為S，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二個(gè)同時(shí)為O和S，和BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二個(gè)為N；BXV-1和DXV-3、DXV-3和JXV-3、JXV-3和KXV-2、KXV-2和JXV-4、JXV-4和DXV-4以及DXV-4和BXV-2獨(dú)立地選擇形成環(huán)內(nèi)間隔基對(duì)，其中該間隔基對(duì)選自C(RXV-33)＝C(RXV-35)和N＝N，條件是AQ-2必須為至少5個(gè)相鄰成員的環(huán)，該組間隔基對(duì)中至多二個(gè)同時(shí)為C(RXV-33)＝C(RXV-35)，和該組間隔基對(duì)中至多一個(gè)可以為N＝N，除非其它間隔基對(duì)不為C(RXV-33)＝C(RXV-35)、O、N和S；RXV-1選自鹵代烷基和鹵代烷氧基甲基；RXV-2選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基和雜芳基；RXV-3選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基和鹵代烷氧基烷基；YXV選自共價(jià)單鍵、(CH2)q(其中q為選自1-2的整數(shù))和(CH2)j-O-(CH2)k(其中j和k為獨(dú)立地選自0-1的整數(shù))；ZXV選自共價(jià)單鍵、(CH2)q(其中q為選自1-2的整數(shù))和(CH2)j-O-(CH2)k(其中j和k為獨(dú)立地選自0-1的整數(shù))；RXV-4、RXV-8、RXV-9和RXV-13獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基和烷基；RXV-30選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、鏈烯基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基，條件是選擇RXV-30以保持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXV-30若與AXV-1鍵接，則一起形成在RXV-30的結(jié)合點(diǎn)將AXV-1-碳連接到選自RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-31和RXV-32的基團(tuán)的結(jié)合點(diǎn)的環(huán)內(nèi)直鏈間隔基，其中該環(huán)內(nèi)間隔基選自共價(jià)單鍵和具有1-6個(gè)相鄰原子以形成選自具有3-10個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基、相有5-10個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-10個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)的間隔基部分；RXV-30若與AXV-1結(jié)合，則一起形成在RXV-30的結(jié)合點(diǎn)將AXV-1-碳連接到選自RXV-10和RXV-11、RXV-10和RXV-31、RXV-10和RXV-32、RXV-10和RXV-12、RXV-11和RXV-31、RXV-11和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-31和RXV-32、RXV-31和RXV-12以及RXV-32和REV-12的任一取代基對(duì)的每一成員的結(jié)合點(diǎn)的環(huán)內(nèi)支鏈間隔基，且其中選擇該環(huán)內(nèi)支鏈間隔基以形成二個(gè)選自具有3-10個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基、具有5-10個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基和具有5-10個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基的環(huán)；RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36獨(dú)立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛?、酰基烷氧基、芳酰基烷氧基、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺?；榛?，鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺酰基烷基、環(huán)烷基磺?；?，環(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)鏈烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)鏈烯氧基烷基、亞環(huán)烷基二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級(jí)烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基，雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺?；榛⒎蓟鶃喕酋；榛?、芳基磺?；榛s芳基亞磺?；榛?、雜芳基磺?；榛?、烷基磺?；⑼榛酋；榛u代烷基亞磺?；榛?、鹵代烷基磺?；榛⑼榛酋０被?、烷基氨基磺?；?、酰氨基磺?；⒁煌榛０被酋；?、二烷基酰氨基磺?；?、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；⒁煌榛环蓟０被酋；?、芳基亞磺?；?，芳基磺?；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)硫基、烷酰基、鏈烯酰基、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；㈦s芳烷?；?、鹵代烷酰基、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、鹵代亞烷基二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)鏈烯基、低級(jí)環(huán)烷基烷基、低級(jí)環(huán)鏈烯基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環(huán)基、部分飽和雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；?、膦?；榛⒍纪檠趸Ⅴ；投纪檠趸Ⅴ；榛瑮l件是RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36各自獨(dú)立地選擇以保持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性，RXV-33和RXV-34取代基中至多三個(gè)同時(shí)不選自氫和鹵素，且RXV-35和RXV-36取代基中至多3個(gè)同時(shí)不選自氫和鹵素；RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32獨(dú)立地選擇是氧，條件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2獨(dú)立地選自C和S，RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32中至多二個(gè)同是為氧，和RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32各自獨(dú)立地選擇以保持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXV-4和RXV-5、RXV-5和RXV-6、RXV-6和RXV-7、RXV-7和RXV-8、Rxv-9和RXV-10、RXV-10和RXV-11、RXV-11和RXV-31、RXV-31和RXV-32、RXV-32和RXV-12以及RXV-12和RXV-13獨(dú)立地選擇形成間隔基對(duì)，其中的間隔基對(duì)一起形成具有3-6個(gè)相鄰原子的直鏈部分，這些原子連接該間隔基對(duì)成員的結(jié)合點(diǎn)以形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基環(huán)、具有5-8個(gè)相鄰成員的部分飽和雜環(huán)基環(huán)、具有5-6個(gè)相鄰成員的雜芳基環(huán)和芳基的環(huán)，條件是間隔基對(duì)RXV-4和RXV-5、RXV-5和RXV-6E、RXV-6和RXV-7、RXV-7和RXV-8中至多一對(duì)同時(shí)使用，和Rxv-9和RXV-10、RXV-10和RXV-11、RXV-11和RXV-31、RXV-31和RXV-32、RXV-32和RXV-12以及RXV-12和RXV-13中至多一對(duì)同時(shí)使用；RXV-9和RXV-11、RXV-9和RXV-12、RXV-9和RXV-13、RXV-9和RXV-31、RXV-9和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-10和RXV-13、RXV-10和RXV-31、RXV-10和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-11和RXV-13、RXV-11和RXV-32、RXV-12和RXV-31、RXV-13和RXV-31以及RXV-13和RXV-32獨(dú)立地選擇以形成間隔基對(duì)，其中該間隔基對(duì)一起形成選自共價(jià)單鍵和具有1-3個(gè)相鄰原子的部分的直鏈間隔基部分，以形成選自具有3-8個(gè)相鄰成員的環(huán)烷基、具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基、具有5-8個(gè)相鄰成員的飽和雜環(huán)基和具有5-8個(gè)相鄰成員的不飽和雜環(huán)基的環(huán)，條件是該組間隔基對(duì)中至多一對(duì)同時(shí)使用；RXV-37和RXV-38獨(dú)立地選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氨基、硫代、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、氰基、烷基、鏈烯基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基。式XV的化合物公開(kāi)在WO00/18723中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式XV的化合物3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)-己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基]](3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(43-異丙基苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)-己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基]苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基](環(huán)丙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基]苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-III(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基]苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-五氟乙基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]]3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(苯氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇?？捎糜诒景l(fā)明的另一組CETP抑制劑由式XVI的(R)-手性鹵代1-取代的氨基-(n+l)-烷醇及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XVI其中nXVI為1-4的整數(shù)；XXVI為氧基；RXVI-1選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基甲基和鹵代鏈烯氧基甲基，條件是RXVI-1具有比RXVI-2和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI高級(jí)的Cahn-Ingold-Prelog立體化學(xué)體系，其中AXVI為式XVI-(II)而Q為式XVI-(III)；XVI-IIIXVI-IIRXVI-16選自氫、烷基、?；?、芳酰基、雜芳酰基、三烷基甲硅烷基和選自以下的間隔基共價(jià)單鍵和具有1-4個(gè)原子的鏈長(zhǎng)度的直鏈間隔基部分，其與選自RXVI-4、RXVI-8、RXVI-9和RXVI-13的任何芳香取代基的結(jié)合點(diǎn)連接形成具有5-10個(gè)相鄰成員的雜環(huán)基環(huán)；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一個(gè)為共價(jià)鍵，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一個(gè)為O，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一個(gè)為S，當(dāng)DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中的二個(gè)為O和S時(shí)DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中的一個(gè)必須為共價(jià)鍵，和DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多四個(gè)為N；DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是至多一個(gè)為共價(jià)鍵，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多一個(gè)為O，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多一個(gè)為S，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多二個(gè)為O和S，當(dāng)DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中的二個(gè)為O和S時(shí)DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中的一個(gè)必須為共價(jià)鍵，和DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多四個(gè)為N；RXVI-2選自氫、芳基、芳烷基、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、二氰基烷基和烷氧羰基氰基烷基，條件是RXVI-2具有比RXVI-1和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI低級(jí)的Cahn-Ingold-Prelog體系；RXVI-3選自氫、羥基、氰基、芳基、芳烷基、?；⑼檠趸?、烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、雜芳基、鏈烯氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、酰胺和酰胺基烷基，條件是(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI具有比RXVI-1低級(jí)的Cahn-Ingold-Prelog立體化學(xué)體系和比RXVI-2高級(jí)的Cahn-Ingold-Prelog立體化學(xué)體系；YXVI選自共價(jià)單鍵、其中的q為選自1和2的整數(shù)的(C(RXVI-14)2)q和其中的g和p為獨(dú)立地選自0-1的整數(shù)的(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p；RXVI-14選自氫、羥基、氰基、羥基烷基、酰基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、酰胺和酰胺基烷基；ZXVI選自共價(jià)單鍵、其中的q為選自1和2的整數(shù)的(C(RXVI-15)2)q以及其中的j和k為獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)的(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k，WXVI選自O(shè)、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXVI-14)、(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI-14)、(RXVI-14)NS(O)2和N(RXVI-14)，條件是RXVI-14不為氰基；RXVI-15選自氫、氰基、羥基烷基、?；?、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、酰胺和酰胺基烷基；RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13獨(dú)立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛Ⅴ；檠趸?、芳?；檠趸?、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亞磺酰基、芳烷基亞磺酰基烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)鏈烯基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；h(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳烷基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)鏈烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)鏈烯氧基烷基、亞環(huán)烷基二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)鏈烯氧基、鹵代環(huán)鏈烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級(jí)烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；⑼榛鶃喕酋；榛?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺酰基烷基、雜芳基亞磺?；榛㈦s芳基磺?；榛?、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、鹵代烷基亞磺?；榛?，鹵代烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；Ⅴ０被酋；?、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基、酰氨基磺?；⒁环蓟０被酋；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)硫基、烷?；?、鏈烯酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳烷?；?、雜芳烷酰基、鹵代烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、鹵代亞烷基二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷酰基、環(huán)鏈烯基、低級(jí)環(huán)烷基烷基、低級(jí)環(huán)鏈烯基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環(huán)基、部分飽和雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；㈧Ⅴ；榛?、二芳烷氧基膦酰基和二芳烷氧基膦?；榛?，條件是RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13各自獨(dú)立地選擇以保持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXVI-4和RXVI-5、RXVI-5和RXVI-6、RXVI-6和RXVI-7、RXVI-7和RXVI-8、RXVI-9和RXVI-10、RXVI-10和RXVI-11、RXVI-11和RXVI-12以及RXVI-12和RXVI-13獨(dú)立地選擇以形成間隔基對(duì)，其中間隔基對(duì)一起形成具有3-6個(gè)相鄰原子的直鏈部分，所述原子將該間隔基對(duì)成員的結(jié)合點(diǎn)連接以形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的環(huán)鏈烯基環(huán)、具有5-8個(gè)相鄰成員的部分飽和雜環(huán)基環(huán)、具有5-6個(gè)相鄰成員的雜芳基環(huán)和芳基的環(huán)，條件是間隔基對(duì)RXVI-4和RXVI-5、RXVI-5和RXVI-6、RXVI-6和RXVI-7、RXVI-7和RXVI-8中至多一對(duì)同時(shí)使用，間隔基對(duì)RXVI-9和RXVI-10、RXVI-10和RXVI-11、RXVI-11和RXVI-12以及RXVI-12和RXVI-13中至多一對(duì)可以同時(shí)使用；RXVI-4和RXVI-9、RXVI-4和RXVI-13、RXVI-8和RXVI-9以及RXVI-8和RXVI-13獨(dú)立地選擇以形成間隔基對(duì)，其中該間隔基對(duì)一起形成直鏈部分，其中該直鏈部分形成選自具有5-8個(gè)相鄰成員的部分飽和雜環(huán)基環(huán)和具有5-6個(gè)相鄰成員的雜芳基環(huán)的環(huán)，條件是間隔基對(duì)RXVI-4和RXVI-9、RXVI-4和RXVI-13、RXVI-8和RXVI-9以及RXVI-8和RXVI-13中至多一對(duì)同時(shí)使用。式XVI的化合物公開(kāi)在WO00/18724中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CETP抑制劑選自以下式XVI的化合物(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟-甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(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苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(3R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由式XVII的喹啉及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XVII其中AXVII表示包含6-10個(gè)碳原子的芳基，其任選被至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或各包含至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基或者根據(jù)式-NRXVII-4RXVII-5的基團(tuán)，其中RXVII-4和RXVII-5相同或不同，表示氫、苯基或者包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，DXVII表示包含6-10個(gè)碳原子的任選被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基，或者根據(jù)下式的基團(tuán)RXVII-6-LXVII-，或RXVII10-TXVII-VXVII-XXVII-其中RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10彼此獨(dú)立地表示包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者包含6-10個(gè)碳原子的芳基，或者五至七元、任選苯并稠合、飽或不飽和、含有至多4個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的一、二或三環(huán)雜環(huán)，其中該環(huán)任選(在含氮環(huán)時(shí)還經(jīng)過(guò)N官能團(tuán))被至多5個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各包含6-10個(gè)碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基、或者任選苯并稠合、芳族五至七元包含至多3個(gè)選自系列S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)、和/或根據(jù)式-ORXVII-11、-SRXVII-12、-SO2RXVII-13，或-NRXVII-14RXVII-15的基團(tuán)；RXVII-11、RXVII-12和RXVII-13彼此獨(dú)立地表示包含6-10個(gè)碳原子的芳基，其繼而被至多二個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代苯基、鹵素、或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，RXVII-14和RXVII-15相同或不同，并具有以上關(guān)于RXVII-4和RXVII-5給出的含義，或者RXVII-6和/或RXVII-7表示根據(jù)下式的基團(tuán)或RXVII-8表示氫或鹵素，和RXVII-9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或根據(jù)式NRXVII-16RXVII-17的基團(tuán)；RXVII-16和RXVII-17相同或不同，具有以上關(guān)于RXVII-4和RXVII-5給出的含義；或者RXVII-8和RXVII-9一起形成根據(jù)式＝O或＝NRXVII-18的基團(tuán)；RXVII-18表示氫或各自包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?；LXVII表示各自包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選被至多二個(gè)羥基取代；TXVII和XXVII相同或不同，表示包含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈；或者TXVII和XXVII表示鍵；VXVII表示氧或硫原子或-NRXVII-19；RXVII-19表示氫或包含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基；EXVII表示包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、包含至多8個(gè)碳原子的任選被包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基、或任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基；RXVII-1和RXVII-2相同或不同，并表示包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、硝基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羥基、氰基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基羰基或烷氧基、或NRXVII-20RXVII-21；RXVII-20和RXVII-21相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；和/或RXVII-1和/或RXVII-2為具有至多6個(gè)碳原子、任選被鹵素、三氟甲氧基、羥基或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的直鏈或支鏈烷基，包含6-10碳原子、任選被至多5個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代的芳基鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基、烷氧基和NRXVII-22RXVII-23；RXVII-22和RXVII-23相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；和/或RXVII-1和RXII-2一起形成具有至多6個(gè)碳原子，任選被鹵素、三氟甲基、羥基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的直鏈或支鏈烯烴或烷烴；RXVII-3表示氫，具有至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；芜x被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的苯甲?；?，具有至多8個(gè)碳原子和7個(gè)氟原子的直鏈或支鏈氟?；?，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有至多8個(gè)碳原子的任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，具有至多6個(gè)碳原子的任選被苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基(該苯基可以繼而被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或者苯基或四唑取代的苯基取代)，和/或任選被式-ORXVII-24的基團(tuán)取代的烷基；RXVII-24為具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基或者芐基。式XVII的化合物公開(kāi)在WO98/39299，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。可用于本發(fā)明的另一組CETP抑制劑由式XVIII的4-苯基四氫喹啉類化合物、其N-氧化物及其藥學(xué)上可接受的形式組成式XVIII其中AXVIII表示任選被至多二個(gè)相同或不同的以下形式的取代基取代的苯基鹵素、三氟甲基、或包含至多三個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；DXVIII表示下式或RXVIII-8-CH2-O-CH2-；RXVIII-5和RXVIII-6一起形成＝O；或者RXVIII-5表示氫而RXVIII-6表示鹵素或氫；或者RXVIII-5和RXVIII-6表示氫；RXVIII-7和RXVIII-8相同或不同，表示苯基、萘基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基，其具有至多4個(gè)相同或不同的鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-SO2-CH3或NRXVIII-9RXVIII-10形式的取代基；RXVIII-9和RXVIII-10相同或不同，表示氫、或至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；EXVIII表示3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；RXVIII-1表示羥基；RXVIII-2表示氫或甲基；RXVIII-3和RXVIII-4相同或不同，表示至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或者RXVIII-3和RXVIII-4一起形成由2-4個(gè)碳原子組成的亞鏈烯基。式XVIII的化合物公開(kāi)在WO99/15504中，引用其全部?jī)?nèi)容作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中、本發(fā)明的CR劑型以最佳的方式遞送藥物[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(藥物A)(還稱為torcetrapib)。藥物A為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑。藥物A如下式所示式XX藥物A在水性環(huán)境如人GI道腔液中的溶解度異常低。藥物A的水溶解度為大約0.04微克/ml。藥物A必須以增溶形式提供給GI道，以在GI道中達(dá)到充足的藥物A濃度，從而實(shí)現(xiàn)充分吸收至血液以引起期望的治療效果。藥物的增溶形式這里所用的藥物的“增溶”形式是這樣一種形式其在溶于水性環(huán)境時(shí)所提供的藥物濃度超過(guò)藥物非增溶(例如結(jié)晶)形式的平衡濃度。CETPI，例如藥物A的一類增溶形式是在增濃性聚合物中的CETPI，例如藥物A的固體無(wú)定形分散體。該固體無(wú)定形分散體的組成、特征和性能公開(kāi)在2000年8月3日提交的共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/223,279，2001年7月30日提交的目前的美國(guó)專利申請(qǐng)09/918,127(在此引用作為參考)，以及2002年2月1日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/066,091(也在此引用作為參考)。本發(fā)明制劑中可以加入多于一種的增濃性聚合物。優(yōu)選，固體無(wú)定形分散體中至少大部分CETPI是無(wú)定形的?！盁o(wú)定形的”簡(jiǎn)單地表示CETPI為非結(jié)晶的狀態(tài)。這里所用的術(shù)語(yǔ)“大部分”CETPI意指固體無(wú)定形分散體中至少60％CETPI呈無(wú)定形形式，而不是結(jié)晶形式。優(yōu)選地，CETPI在分散體中是基本上無(wú)定形的。這里所用的“基本上無(wú)定形”是指結(jié)晶形式的CETPI的量不超過(guò)約25％。更優(yōu)選地，CETP抑制劑在分散體中是“幾乎完全無(wú)定形的”，這表示結(jié)晶形式的CETPI的量不超過(guò)約10％。結(jié)晶性CETPI的量可以利用粉末X射線衍射、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、示差掃描量熱法(DSC)或任意其他標(biāo)準(zhǔn)的定量測(cè)量法加以測(cè)量。固體無(wú)定形分散體可以含有約1至約80wt％CETPI，這取決于CETP抑制劑的劑量和增濃性聚合物的有效性。水性CETPI濃度和相對(duì)生物利用度的增強(qiáng)作用典型地在低CETPI水平下是最好的，典型地小于約25至40wt％。不過(guò)，由于劑型大小的實(shí)際限制，更高的CETPI水平經(jīng)常是優(yōu)選的，在很多情況下表現(xiàn)良好。無(wú)定形CETPI可以在固體無(wú)定形分散體內(nèi)作為純相形式、作為CETPI均勻分布在整個(gè)聚合物中的固體溶液形式、或這些狀態(tài)的任何組合或居于它們之間的那些狀態(tài)的形式存在。分散體優(yōu)選地是基本上均勻的，以便無(wú)定形CETPI盡可能均勻地分散在整個(gè)聚合物中。這里所用的“基本上均勻”表示存在于固體分散體內(nèi)相對(duì)純的無(wú)定形區(qū)域中的CETPI部分是比較小的，大約CETPI總量的不到20％，優(yōu)選地不到10％。盡管分散體可能具有一些富集CETPI的區(qū)域，不過(guò)優(yōu)選的是分散體本身具有單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，這證明該分散體是基本上均勻的。這與純無(wú)定形CETPI顆粒與純無(wú)定形聚合物顆粒的簡(jiǎn)單物理混合物形成反差，后者一般顯示兩個(gè)不同的Tg；一個(gè)是CETPI的，一個(gè)是聚合物的。這里所用的Tg是特征性溫度，在該溫度下玻璃狀材料在逐漸加熱過(guò)程中經(jīng)歷比較快速的(例如10至100秒)物理變化，從玻璃態(tài)變?yōu)橄鹉z態(tài)(rubberstate)。無(wú)定形材料例如聚合物、藥物或分散體的Tg可以利用幾種技術(shù)測(cè)量，包括動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀(DMA)、膨脹計(jì)、介電分析儀和示差掃描量熱計(jì)(DSC)。利用各種技術(shù)測(cè)量的精確值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃。不管用哪種技術(shù)，當(dāng)無(wú)定形分散體表現(xiàn)單一的Tg時(shí)，這表明分散體是基本上均勻的?；旧暇鶆虻谋景l(fā)明分散體相對(duì)于非均勻的分散體而言一般有更大的物理穩(wěn)定性，具有改進(jìn)的增濃性質(zhì)并繼而具有高的生物利用度。包含CETPI與增溶性聚合物的固體無(wú)定形分散體在體外溶解試驗(yàn)中增加了所溶解的CETPI的濃度。已經(jīng)確定，在禁食十二指腸模型(MFD)溶液或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中所進(jìn)行的體外溶解試驗(yàn)中增加的藥物濃度是體內(nèi)性能和生物利用度的良好指標(biāo)。適當(dāng)?shù)腜BS溶液是一種水溶液，包含20mM磷酸鈉(Na2HPO4)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mMNaCl和0.2mMKCl，用NaOH調(diào)至pH6.5。適當(dāng)?shù)腗FD溶液是同一PBS溶液，其中另外含有7.3mM牛磺膽酸鈉和1.4mM1-棕櫚?；?2-油基-sn-甘油-3-磷酸膽堿。特別地，本發(fā)明的分散體可以這樣進(jìn)行溶解試驗(yàn)，將其加入MFD或PBS溶液中，攪拌，促進(jìn)溶解。一般地，在這樣一種試驗(yàn)中向該溶液中加入的分散體的量是這樣的如果分散體中的全部藥物都溶解了，那么會(huì)產(chǎn)生這樣的一種CETPI濃度，它至少約10倍、優(yōu)選至少100倍于單獨(dú)CETPI在供試溶液中的平衡溶解度。為了證明甚至更高水平的所溶解的CETPI濃度，甚至加入更大量的分散體也是可取的。在一方面，本發(fā)明的分散體提供至少約10倍于對(duì)照組合物平衡濃度的最大藥物濃度(MDC)，對(duì)照組合物基本上由等量的CETPI組成，但是不含聚合物。換句話說(shuō)，如果由對(duì)照組合物所提供的平衡濃度是1μg/ml，那么本發(fā)明的分散體提供至少約10μg/ml的MDC。對(duì)照組合物按照慣例是未分散的單獨(dú)的CETPI(例如，通常，單獨(dú)的熱動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定晶體形式的結(jié)晶性CETPI)。優(yōu)選地，相對(duì)于對(duì)照組合物，本發(fā)明分散體達(dá)到的CETPI的MDC至少大約為1.25倍。通常觀察到更大的增大，例如10倍，優(yōu)選至少50倍，更優(yōu)選至少大約200倍和甚至更優(yōu)選至少大約500倍于對(duì)照組合物的平衡濃度。作為替代選擇，本發(fā)明的固體無(wú)定形分散體提供的含MDC大于對(duì)照組合物的MDC。作為替代選擇，本發(fā)明的固體無(wú)定形分散體在水性使用環(huán)境中提供濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)在向使用環(huán)境引入之時(shí)與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間至少90分鐘的任一時(shí)間段，至少約1.25倍于對(duì)照組合物。AUC可以至少5倍，優(yōu)選至少大約25倍，更優(yōu)選至少大約100倍，甚至更優(yōu)選至少大約250倍于上述的對(duì)照組合物。這么大的水性濃度-時(shí)間AUC值增強(qiáng)作用是驚人的，因?yàn)镃ETP抑制劑的水溶解度極低，并且是疏水性的。在水溶液中評(píng)價(jià)增強(qiáng)的藥物濃度的典型體外試驗(yàn)可以這樣進(jìn)行(1)在攪拌下向體外試驗(yàn)介質(zhì)(典型地是MFD或PBS溶液)中加入足量的對(duì)照組合物(典型地是單獨(dú)的CETPI)，達(dá)到CETPI的平衡濃度；(2)在攪拌下在等同試驗(yàn)介質(zhì)中加足量供試組合物(例如CETPI和聚合物)，使得如果全部CETPI溶解了，那么CETPI的理論濃度將超過(guò)CETPI的平衡濃度，倍數(shù)為至少10，優(yōu)選地倍數(shù)為至少100；和(3)將所測(cè)量的供試分散體在試驗(yàn)介質(zhì)中的MDC和/或水性濃度-時(shí)間AUC與對(duì)照組合物的平衡濃度和/或水性濃度-時(shí)間AUC進(jìn)行比較。在進(jìn)行這樣一種溶解試驗(yàn)時(shí)，所用供試分散體或?qū)φ战M合物的量是這樣的如果全部CETPI溶解了，那么CETPI濃度將至少10倍，優(yōu)選至少100倍于平衡濃度。如果CETPI濃度大于PBS或MFD中的平衡濃度，則分散體是CETPI的溶解度增強(qiáng)形式。所溶解的CETPI的濃度典型地作為時(shí)間的函數(shù)進(jìn)行測(cè)量將試驗(yàn)介質(zhì)取樣，按試驗(yàn)介質(zhì)中CETPI濃度對(duì)時(shí)間作圖，從而可以確定MDC。MDC是在整個(gè)試驗(yàn)期間測(cè)量的所溶解的CETPI的最大值。CETPI的水性濃度-時(shí)間AUC是這樣計(jì)算的對(duì)在向水性使用環(huán)境加入組合物之時(shí)(時(shí)間等于零)與向使用環(huán)境引入之后270分鐘(時(shí)間等于270分鐘)之間的任意90分鐘階段的濃度-時(shí)間曲線求積分。通常，當(dāng)分散體迅速地，小于約30分鐘達(dá)到它的MDC時(shí)，用于計(jì)算AUC的時(shí)間間隔是從等于零的時(shí)間到等于90分鐘的時(shí)間。不過(guò)，如果上述任意90分鐘時(shí)間階段內(nèi)的AUC滿足本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)，那么該分散體是本發(fā)明的一部分。為了避免CETPI的大顆粒要引起錯(cuò)誤的測(cè)定，將供試溶液過(guò)濾或離心。“所溶解的CETPI”通常被視為通過(guò)0.45μm注射濾器的材料或者在離心后留在上清液中的材料。過(guò)濾可以利用13mm、045μm聚偏二氯乙烯注射濾器進(jìn)行，ScientificResources有售，商標(biāo)為TITAN。離心通常是在聚丙烯微量離心試管內(nèi)進(jìn)行的，在13,000G下離心60秒?？梢圆捎闷渌嗨频倪^(guò)濾或離心方法，得到有用的結(jié)果。例如，使用其他類型的微量濾器所得數(shù)值可能稍微高于或低于(±10-40％)用上述濾器所得數(shù)值，但是仍然可鑒定優(yōu)選的分散體。所公認(rèn)的是這種“所溶解的CETPI”的定義不僅涵蓋單體溶劑化的CETPI分子，而且涵蓋廣泛的種類，例如具有亞微米尺寸的聚合物/CETPI集合體，例如CETPI聚集體、聚合物與CETPI混合物的聚集體、膠束、聚合的膠束、膠?；蚣{米晶體、聚合物/CETPI配合物和其他這類含有CETPI的種類；它們存在于所指明的溶解試驗(yàn)中的濾液或上清液中。CETPI的另一種增溶形式是無(wú)定形CETPI，其在水性使用環(huán)境中具有高于結(jié)晶CETPI的最初溶解度。在這種情況下，無(wú)定形CETPI不處在含有聚合物的分散體中。無(wú)定形CETPI可以通過(guò)多種本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如用有機(jī)溶劑沉淀。優(yōu)選的方法是噴霧干燥結(jié)晶形式的CETPI和有機(jī)溶劑，例如丙酮的溶液。增濃性聚合物適合用在本發(fā)明組合物中的增濃性聚合物(concentration-enhancingpolymers)應(yīng)當(dāng)是惰性的，也就是說(shuō)它們不與CETP抑制劑發(fā)生不利的化學(xué)反應(yīng)，是藥學(xué)上可接受的，在生理學(xué)相關(guān)的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。該聚合物可以是中性的或可電離的，應(yīng)當(dāng)在至少一部分pH1-8范圍內(nèi)具有至少0.1mg/ml的水溶解度。該聚合物是“增濃性聚合物”，這意味著它滿足下列條件的至少一個(gè)，更優(yōu)選地兩個(gè)條件都滿足。第一個(gè)條件是增濃性聚合物在被引入含有CETPI的分散體時(shí)增加CETPI在使用環(huán)境中的MDC，相對(duì)于由等量CETPI組成但沒(méi)有聚合物的對(duì)照組合物而言。也就是說(shuō)，一旦向使用環(huán)境引入該組合物，聚合物即增加CETPI的水性濃度，相對(duì)于對(duì)照組合物而言。優(yōu)選地，聚合物增加CETPI在水溶液中的MDC至少1.25倍。通常觀察到更大的增強(qiáng)作用，例如10倍于對(duì)照組合物，優(yōu)選至少50倍，更優(yōu)選至少200倍。甚至更優(yōu)選地，聚合物增加CETPI在水溶液中的MDC至少500倍，最優(yōu)選至少1000倍。這么大的增強(qiáng)作用可能是必要的，目的是為有些極其水不溶性CETPI通過(guò)口服給藥達(dá)到有效的血液水平。第二個(gè)條件是增濃性聚合物增加CETPI在使用環(huán)境中的AUC，相對(duì)于上述由CETPI組成但沒(méi)有聚合物的對(duì)照組合物而言。也就是說(shuō)，在使用環(huán)境中，包含CETPI和增濃性聚合物的組合物提供在向使用環(huán)境引入之時(shí)與向使用環(huán)境引入之后約270分鐘之間的任意90分鐘期間濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)至少1.25倍于包含等量CETPI但沒(méi)有聚合物的對(duì)照組合物。該組合物提供的AUC可以至少5倍，優(yōu)選至少25倍，更優(yōu)選至少100倍，甚至更優(yōu)選至少250倍于對(duì)照組合物。適用于本發(fā)明的增濃性聚合物可以是纖維素的或非纖維素的。該聚合物在水溶液中可以是中性的或可電離的。其中，可電離的和纖維素型的聚合物是優(yōu)選的，可電離的纖維素聚合物是更優(yōu)選的。優(yōu)選的一類聚合物包含性質(zhì)上是“兩親性”的聚合物，這意味著聚合物具有疏水性和親水性部分。疏水性部分可以包含脂族或芳族烴基等。親水性部分可以包含可電離的或不可電離但能夠形成氫鍵的基團(tuán)，例如羥基、羧酸、酯、胺或酰胺。兩親性和/或可電離的聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)閾?jù)信這類聚合物可以趨于與CETP抑制劑具有相對(duì)強(qiáng)的相互作用，可以促進(jìn)各種類型聚合物/藥物集合體在使用環(huán)境中的形成，如前文所述。另外，這類聚合物電離基團(tuán)的相同電荷排斥可以起到限制聚合物/藥物集合體的大小至納米或亞微米等級(jí)的作用。例如，雖不希望局限于特定的理論，但這類聚合物/藥物集合體可以包含被聚合物包圍的疏水性CETP抑制劑簇，聚合物的疏水性區(qū)域向內(nèi)指向CETP抑制劑，聚合物的親水性區(qū)域向外指向水性環(huán)境?；蛘撸鶕?jù)CETP抑制劑的具體化學(xué)性質(zhì)，聚合物的電離官能團(tuán)可以例如經(jīng)由離子對(duì)或氫鍵與CETP抑制劑的離子或極性基團(tuán)締合。在可電離聚合物的情況下，聚合物的親水性區(qū)域?qū)婋x的官能團(tuán)。這類聚合物/藥物集合體在溶液中可以非常類似于帶電的聚合膠束樣結(jié)構(gòu)。在任何情況，無(wú)論作用機(jī)理如何，已經(jīng)觀察到這類兩親性聚合物，特別是可電離的纖維素聚合物已經(jīng)顯示提高CETP抑制劑在水溶液中的MDC和/或AUC，相對(duì)于不含這類聚合物的對(duì)照組合物而言(描述在2000年8月3日提交的共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/223,279，在此引入作為參考)。這類兩親性聚合物能夠驚人地大大增強(qiáng)CETP抑制劑在給藥到使用環(huán)境時(shí)所得的最大CETP抑制劑濃度。另外，這類兩親性聚合物與CETP抑制劑發(fā)生相互作用，防止CETP抑制劑從溶液中沉淀或結(jié)晶，盡管它的濃度實(shí)質(zhì)上在其平衡濃度以上。具體地，當(dāng)優(yōu)選的組合物是CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無(wú)定形分散體時(shí)，組合物提供大大增強(qiáng)了的藥物濃度，特別是當(dāng)分散體是基本上均勻時(shí)。最大藥物濃度可以10倍，經(jīng)常大于50倍于結(jié)晶性CETP抑制劑的平衡濃度。這種增強(qiáng)了的CETP抑制劑濃度繼而導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上增強(qiáng)CETPI的相對(duì)生物利用度。適用于本發(fā)明的一類聚合物包含中性非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括乙烯基聚合物和共聚物，具有羥基、烷基酰氧基或環(huán)酰氨基取代基；聚乙烯醇，具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重復(fù)單元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，還稱為泊咯沙姆；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。適用于本發(fā)明的另一類聚合物包含可電離的非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚異丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS，由RohmTechInc.，ofMalden，Massachusetts制造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚異丁烯酸酯；蛋白質(zhì)；和羧酸官能化的淀粉，例如羥乙酸淀粉(starchglycolate)。兩親性非纖維素聚合物是相對(duì)親水性與相對(duì)疏水性單體的共聚物。實(shí)例包括丙烯酸酯與異丁烯酸酯共聚物。這類共聚物的示范性商品包括作為異丁烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物的EUDRAGITS和BASF提供的作為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的PLURONICS。優(yōu)選的一類聚合物包含可電離的和中性的纖維素聚合物，具有至少一個(gè)酯和/或醚連接的取代基，其中聚合物對(duì)于每個(gè)取代基具有至少0.1的取代度。應(yīng)當(dāng)注意，這里所用的聚合物命名法中，醚連接的取代基在“纖維素”之前表示與醚基連接的部分；例如“乙基苯甲酸纖維素”具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯連接的取代基在“纖維素”之后表示羧酸酯，例如“纖維素鄰苯二甲酸酯”中，每個(gè)鄰苯二甲酸部分的一個(gè)羧酸與聚合物通過(guò)酯連接而另一羧酸是未反應(yīng)的。還應(yīng)當(dāng)注意，聚合物名稱例如“纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯”(CAP)表示任意家族的纖維素聚合物，其中乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團(tuán)經(jīng)由酯鍵與顯著部分的纖維素聚合物羥基連接。一般地，每個(gè)取代基的取代度可以從0.1至2.9，只要滿足聚合物的其他標(biāo)準(zhǔn)?！叭〈取北硎纠w維素鏈上每個(gè)糖重復(fù)單元的三個(gè)羥基已被取代的平均數(shù)。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基已經(jīng)被鄰苯二甲酸酯取代，那么鄰苯二甲酸酯取代度是3。在每種聚合物家族類型內(nèi)還包括加入較小數(shù)量的基本上不改變聚合物性能的額外取代基的纖維素聚合物。兩親性纖維素制品包含這樣的聚合物，其中母體纖維素聚合物在每個(gè)糖重復(fù)單元上的任一或全部3個(gè)羥基取代基被至少一個(gè)相對(duì)疏水性取代基取代。疏水性取代基可以在本質(zhì)上是任意取代基，如果取代至足夠高的程度或取代度，其能夠賦予纖維素聚合物以本質(zhì)上水不溶性。疏水性取代基的實(shí)例包括與醚連接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或與酯連接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和與醚和/或酯連接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的親水性區(qū)域可以是相對(duì)未取代的那些部分，因?yàn)槲慈〈牧u基本身是相對(duì)親水性的，或者是被親水性取代基取代的那些區(qū)域。親水性基團(tuán)包括醚或酯連接的不可電離基團(tuán)，例如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基，和烷基醚基團(tuán)，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優(yōu)選的親水性取代基是醚或酯連接的可電離基團(tuán)，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯/鹽或磺酸酯/鹽。一類纖維素聚合物包含中性聚合物，這意味著聚合物在水溶液中是基本上不可電離的。這類聚合物含有不可電離的取代基，它們可以是醚連接的或酯連接的。醚連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥基烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；和芳基，例如苯基。酯連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯基化(phenylate)。不過(guò)，當(dāng)包括芳基時(shí)，該聚合物可能需要包括足量的親水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理學(xué)相關(guān)的pH下具有至少一定的水溶解度?？梢杂米魉鼍酆衔锏氖痉缎圆豢呻婋x聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。優(yōu)選的一組中性纖維素聚合物是兩親性的那些。示范性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中相對(duì)于未取代的羥基或羥丙基取代基而言具有相對(duì)高數(shù)量的甲基或乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元相對(duì)于聚合物上其他重復(fù)單元而言構(gòu)成疏水性區(qū)域。優(yōu)選的一類纖維素聚合物包含這樣的聚合物，它們?cè)谏韺W(xué)相關(guān)的pH下是至少部分可電離的，并且包括至少一個(gè)可電離的取代基，取代基可以是醚連接的或酯連接的。示范性醚連接的可電離取代基包括羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸，烷氧基苯甲酸，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，烷氧基煙酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基煙酸，和吡啶甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羥基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基(phosphateethoxy)；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示范性的酯連接的可電離取代基包括羧酸，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對(duì)苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、苯三酸酯，和吡啶二甲酸酯的各種異構(gòu)體等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水楊酸；胺，例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；和磺酸酯，例如乙?；撬狨?。為了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，還可取的是向聚合物連接充足的親水性的基團(tuán)，例如羥丙基或羧酸官能團(tuán)，以賦予聚合物以水溶性，至少在任意可電離基團(tuán)被電離的pH值下如此。在有些情況下，芳族基團(tuán)本身可以是可電離的，例如鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。在生理學(xué)相關(guān)的pH下至少部分電離的示范性纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對(duì)苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。滿足兩親性定義的、具有親水性和疏水性區(qū)域的示范性纖維素聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯等聚合物，其中具有一個(gè)或多個(gè)乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元相對(duì)于沒(méi)有乙酸酯取代基或者具有一個(gè)或多個(gè)電離的鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基的那些而言是疏水性的。一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有羧酸官能化芳族取代基和烷基化取代基、因而是兩親性的那些。示范性聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對(duì)苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。另一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示范性聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙酸纖維素。正如上面所列舉的，范圍廣的一類聚合物可以用于形成CETP抑制劑的分散體，但本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相對(duì)疏水性聚合物已經(jīng)顯示最好的性能，這得到高M(jìn)DC和AUC值的證明。特別地，在非電離狀態(tài)下是水不溶性但是在電離狀態(tài)下是水溶性的纖維素聚合物表現(xiàn)特別良好。具體的一小類這樣的聚合物是所謂的“腸性”(enteric)聚合物，例如包括某些等級(jí)的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯。從這類聚合物形成的分散體在溶解試驗(yàn)中一般顯示與結(jié)晶性藥物對(duì)照組相比非常大的最大藥物濃度增強(qiáng)作用，大約增強(qiáng)50倍至1000倍以上。另外，非腸性等級(jí)的這類聚合物以及密切有關(guān)的纖維素聚合物預(yù)期表現(xiàn)良好，因?yàn)樵贑ETP抑制劑類中物理性質(zhì)是相似的。因而，尤其優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯對(duì)苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯和羧甲基乙基纖維素。最優(yōu)選的可電離纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯和羧甲基乙基纖維素。用于形成本發(fā)明的分散體的一種特別有效的聚合物為羧甲基乙基纖維素(CMEC)。由CETP抑制劑和CMEC制備的分散體一般在高相對(duì)濕度下具有高玻璃轉(zhuǎn)化溫度，這是由于CMEC的高玻璃轉(zhuǎn)化溫度導(dǎo)致的。如下述，這種高Tg導(dǎo)致固體無(wú)定形分散體具有優(yōu)良的物理穩(wěn)定性。此外，由于CMEC上的所有取代基通過(guò)醚鍵與纖維素骨架相連，CMEC具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。另外，商用等級(jí)的CMEC，例如由FreundIndustrialCompany，Limited(Tokyo，Japan)提供的那些是兩親性的，造成高度的濃度增大作用。最后，疏水CETP抑制劑經(jīng)常在CMEC中具有高溶解性，從而允許形成物理上穩(wěn)定的高藥物裝載的分散體。與CETPI一起使用的一種特別有效的CEP為HPMCAS。已經(jīng)討論了適合用在本發(fā)明組合物中的具體聚合物，這類聚合物的共混物也可能是適合的。因而，術(shù)語(yǔ)“聚合物”是指除了單一種類的聚合物以外還要包括聚合物的共混物。為了獲得最好的性能，特別是在使用前經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期貯存，優(yōu)選的是CETP抑制劑在盡可能的程度上保持無(wú)定形的狀態(tài)。在無(wú)定形CETP抑制劑材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg實(shí)質(zhì)上在組合物的貯存溫度以上時(shí)，這被最好地實(shí)現(xiàn)。特別地，優(yōu)選的是無(wú)定形狀態(tài)CETPI的Tg是至少40℃，優(yōu)選至少60℃。但是，情況并非總是如此。例如，無(wú)定形藥物A的Tg為大約30℃。對(duì)于本發(fā)明中組合物是CETPI在增濃性聚合物中的固體、基本上無(wú)定形的分散體的那些方面，優(yōu)選增濃性聚合物的Tg至少為40℃，優(yōu)選至少70℃，更優(yōu)選大于100℃。示范性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化或芳族取代基或烷基化與芳族取代基的纖維素制品。另外，上面列舉的優(yōu)選聚合物是兩親性纖維素聚合物，其相對(duì)于本發(fā)明其他聚合物而言趨于具有更大的增濃性質(zhì)。通常具有可電離取代基的那些增濃性聚合物一般趨于表現(xiàn)最好。在體外試驗(yàn)中，具有這類聚合物的組合物趨于比具有本發(fā)明其他聚合物的組合物具有更高的MDC和AUC值。分散體的制備CETPI，例如藥物A與增濃性聚合物的分散體可以按照任意已知方法制備，該方法導(dǎo)致至少大部分(至少60％)CETP抑制劑呈無(wú)定形狀態(tài)。示范性機(jī)械方法包括碾磨和擠出；熔化方法包括高溫熔化、溶劑改性熔化和熔化-凝因(melt-congeal)方法；而溶劑方法包括非溶劑沉淀、噴霧包衣和噴霧干燥。例如參見(jiàn)美國(guó)專利5,456,923、美國(guó)專利5,939,099和美國(guó)專利4,801,460，這些專利描述通過(guò)擠壓法形成分散體；美國(guó)專利5,340,591和美國(guó)專利4,673,564，描述通過(guò)研磨法形成分散體；和美國(guó)專利5,684,040、美國(guó)專利4,894,235和美國(guó)專利5,707,646，描述通過(guò)熔化/凝固法形成分散體，引用這些專利的內(nèi)容作為參考。盡管本發(fā)明的分散體可以通過(guò)這樣一些方法制備，不過(guò)當(dāng)CETP抑制劑分散在聚合物中，使得它是基本上無(wú)定形的，并且基本上均勻分布在整個(gè)聚合物中的時(shí)候，分散體一般具有最大的生物利用度和穩(wěn)定性。一般地，隨著分散體的均勻性程度增加，CETP抑制劑的水性濃度和相對(duì)生物利用度的增強(qiáng)作用也增加。既然一般的CETPI、尤其是藥物A的水溶解度和生物利用度極低，非常優(yōu)選的是分散體是盡可能均勻的，以達(dá)到CETP抑制劑的治療有效水平。因而，最優(yōu)選的是具有單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的分散體，這表明高的均勻性程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體無(wú)定形分散體可以通過(guò)熔化-凝固或擠壓法形成。這些方法在CETP抑制劑具有較低熔點(diǎn)，典型小于大約200℃，優(yōu)選小于大約150℃時(shí)優(yōu)選。在這些方法中，包含CETP抑制劑和增濃性聚合物的熔化混合物快速固化形成固體無(wú)定形分散體。“快速固化”意指在相分離之前固化，以形成固體無(wú)定形分散體。“熔化混合物”意指包含CETP抑制劑和增濃性聚合物的混合物比組合物中最低熔點(diǎn)賦形劑的熔點(diǎn)高大約10℃或更多。CETP抑制可以在熔化混合物中作為純凈的相、均勻分布在整個(gè)熔化混合物中的CETP抑制劑的溶液或者任何這些狀態(tài)的組合或位于它們之間的中間狀態(tài)存在。熔化混合物優(yōu)選基本上均勻，以使CETP抑制劑盡可能均勻地分散在整個(gè)熔化混合物中。如上述，熔化混合物的溫度應(yīng)該比組合物中最低熔點(diǎn)賦形劑的熔點(diǎn)高大約10℃或更大。一般地，加工溫度可以為50℃至大約200℃或更高，這取決于CETP抑制劑和聚合物的熔點(diǎn)，它是所選擇的聚合級(jí)的函數(shù)。但是，加工溫度不應(yīng)該高至藥物或聚合物發(fā)生降低。在某些情況下，熔化混合物應(yīng)該在惰性氣氛下形成以防止藥物和/或聚合物在加工溫度下降低。熔化混合物還可以包含降低組合物(藥物和/或聚合物)的熔點(diǎn)，允許在低溫下加工的賦形劑。這些賦形劑可以構(gòu)成至多30wt％的熔化混合物。例如，可以將增塑劑加到組合物以降低聚合物的熔化溫度。增塑劑的實(shí)例包括水、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和癸二酸二丁酯。聚合物的膨脹劑，例如丙酮、甲醇和乙酸乙酯也可以少量加入以降低組合物的熔點(diǎn)?？梢约拥浇M合物以降低加工溫度的其它賦形劑的實(shí)例包括低分子量聚合物或低聚物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和泊咯沙姆；脂肪和油，包括一-、二-和三酸甘油酯；天然和合成蠟，例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟、蓖麻蠟和石蠟；長(zhǎng)鏈醇，例如鯨蠟醇和硬脂醇；和長(zhǎng)鏈脂肪酸，例如硬脂酸。如果加入的賦形劑是揮發(fā)性的，則可以在凝固后將它從固體無(wú)定形分散體中除去。實(shí)際上任何方法都可以用于形成熔化混合物。一種方法包括在容器中熔化增濃性聚合物，然后將CETP抑制劑加到熔化聚合物。另一種方法包括在容器中熔化CETP抑制劑，然后加入增濃性聚合物。在另一種方法中，可以將CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體混合物加到容器，并將混合物加熱以形成熔化混合物。一旦形成熔化混合物，可以將它混合以確保CETP抑制劑均勻分布在整個(gè)熔化混合物。這種混合可以使用機(jī)械方法，例如高位混合器、磁驅(qū)動(dòng)攪拌器和攪拌棒、行星式攪拌器和均化器完成。任選地，當(dāng)在容器中形成熔化混合物時(shí)，可以將容器的內(nèi)容物泵出容器，經(jīng)過(guò)在線或靜止混合器，然后返回容器。用于混合熔化混合物的剪切數(shù)量應(yīng)足夠高，以確保熔化混合物中藥物的均勻分布?？梢詫⑷刍旌衔锘旌蠑?shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，混合時(shí)間取決于混合物的粘度以及增濃性聚合物中藥物和任何任選的賦形劑的溶解度。一種可替代的制備熔化混合物的方法是使用二個(gè)容器，在第一容器中熔化CETP抑制劑熔化，而在第二容器中熔化增濃性聚合物。然后將二種熔化物泵入通過(guò)在線靜態(tài)混合器或擠壓機(jī)，以產(chǎn)生熔化混合物，然后其快速凝固?？商娲?，熔化混合物可以使用擠壓機(jī)，例如本領(lǐng)域中均已知的單螺桿或雙螺桿擠壓機(jī)來(lái)產(chǎn)生。在這些裝置中，將組合物的固體進(jìn)料供給擠壓機(jī)，從而使熱和剪切力的組合產(chǎn)生均一混合的熔化混合物，然后其快速凝固形成固體無(wú)定形分散體。固體進(jìn)料可以使用本領(lǐng)域中已知的方法制備，以得到具有高含量一致性的固體混合物?？商娲兀瑪D壓機(jī)可以配備二個(gè)進(jìn)料器，使CETP抑制劑通過(guò)一個(gè)進(jìn)料器供至擠壓機(jī)，而通過(guò)另一個(gè)進(jìn)料器供給聚合物。其它上述用于降低加工溫度的賦形劑可以包括在固體進(jìn)料中，或者在液體賦形劑，例如水的情況下，可以用本領(lǐng)域中已知的方法注射至擠壓機(jī)。擠壓機(jī)應(yīng)該如此設(shè)計(jì)，以致使其產(chǎn)生具有均勻分布在整個(gè)組合物中的藥物的熔化混合物。擠壓機(jī)中的不同區(qū)應(yīng)該加熱至適宜溫度，以獲得理想的擠出物溫度，并使用本領(lǐng)域中已知的方法得到理想程度的混合或剪切。如果藥物在增濃性聚合物中具有高溶解度，則需要較低的機(jī)械能量來(lái)形成分散體。在這些情況下，加工溫度可以低于未分散的CETP抑制劑的熔化溫度，但高于聚合物的熔化溫度，因?yàn)镃ETP抑制劑將溶解到熔化聚合物中。如果CETP抑制劑在聚合物中具有低溶解度，則需要較高的機(jī)械能量形成分散體。這里，加工溫度可能需要高于CETP抑制劑和聚合物的熔點(diǎn)?？赡苄枰罅康臋C(jī)械能用于混合熔化CETP抑制劑和聚合物以形成分散體。一般地，選擇賦予最少量機(jī)械能(例如剪切)以產(chǎn)生令人滿意的分散體(基本上無(wú)定形，和基本上均一)的最低加工溫度和擠壓機(jī)設(shè)計(jì)以使CETP抑制劑在嚴(yán)厲條件下暴露最短。一旦CETP抑制劑和增濃性聚合物的熔化混合物形成，混合物應(yīng)該快速固化形成固體無(wú)定形分散體?！翱焖俟袒币庵溉刍旌衔镒銐蚩斓乩鋮s，以使藥物和聚合物的實(shí)質(zhì)上的相分離不發(fā)生。一般地，這意指混合物應(yīng)該在小于大約10分鐘，優(yōu)選小于大約5分鐘，更優(yōu)選小于大約1分鐘的時(shí)間內(nèi)固化。如果混合物沒(méi)有快速固化，則相分離可有發(fā)生，導(dǎo)致富含CETP抑制劑的相和富含聚合物的相形成。隨著時(shí)間的推移，富含CETP抑制劑的相中的藥物可以結(jié)晶。這些組合物因此不為基本上無(wú)定形或基本上均勻，并趨于不如同快速凝固和基本上無(wú)定形與基本上均一的組合物一樣表現(xiàn)。另一種用于形成基本上無(wú)定形和基本上均勻分散體的方法是通過(guò)“溶劑加工”完成，它是在共同溶劑中溶解CETPI、例如藥物A和一個(gè)或多個(gè)聚合物?！肮餐痹谶@里意味著溶劑將同時(shí)溶解藥物和聚合物，該溶劑可以是化合物的混合物。在CETP抑制劑和聚合物都已被溶解之后，通過(guò)蒸發(fā)或者與非溶劑混合迅速除去溶劑。該方法的舉例是噴霧干燥、噴霧包衣(鍋式包衣、流化床包衣等)和沉淀法，將聚合物與藥物溶液與CO2、水或一些其他非溶劑迅速混合。優(yōu)選地，除去溶劑得到基本上均勻的固體分散體。正如前文所描述的，在這類基本上均勻的分散體中，CETP抑制劑盡可能均勻地分散在整個(gè)聚合物中；可以被認(rèn)為是CETP抑制劑分散在聚合物中所形成的固體溶液。當(dāng)所得分散體構(gòu)成CETP抑制劑在聚合物中的固體溶液時(shí)，分散體可以是熱力學(xué)穩(wěn)定的，這意味著CETP抑制劑在聚合物中的濃度是其平衡值或低于其平衡值，或者可以被視為過(guò)飽和的固體溶液，其中CETP抑制劑在分散體聚合物中的濃度高于其平衡值。溶劑可以通過(guò)噴霧干燥過(guò)程加以除去。術(shù)語(yǔ)噴霧干燥按常規(guī)意義使用和廣義上用于表示包括以下步驟的方法使液體混合物分裂為小液滴(霧化)，在容器(噴霧干燥裝置)內(nèi)迅速除去混合物中的溶劑，其中存在強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力，用于從液滴中蒸發(fā)溶劑。用于溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力一般是這樣提供的，保持噴霧干燥裝置內(nèi)的溶劑分壓大大低于干燥液滴溫度下的溶劑蒸氣壓。這是用如下任一方法實(shí)現(xiàn)的(1)保持噴霧干燥裝置內(nèi)的壓力為部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)混合液滴與溫?zé)岬母稍餁怏w；或(3)二者皆用。另外，可以通過(guò)加熱噴霧溶液，提供至少一部分溶劑蒸發(fā)所需的熱量。適合于噴霧干燥的溶劑可以是任意有機(jī)化合物，在其中CETPI和聚合物是互溶的。優(yōu)選地，溶劑還是揮發(fā)性的，沸點(diǎn)為150℃或以下。另外，溶劑應(yīng)當(dāng)具有相對(duì)低的毒性，并且從分散體中除去至按照TheInternationalCommitteeonHarmonization(ICH)指南是可接受的水平。除去溶劑至這種程度可能需要在噴霧干燥或噴霧包衣過(guò)程之后有一個(gè)加工步驟，例如，進(jìn)行盤式干燥(traydrying)。優(yōu)選的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。還可以使用更低揮發(fā)性的溶劑，例如二甲基乙酰胺或二甲亞砜。還可以使用溶劑的混合物，例如50％甲醇與50％丙酮，以及與水的混合物，只要聚合物和CETPI是可充分溶解以使噴霧干燥過(guò)程可行。一般地，由于CETPI的疏水性，非水性溶劑是優(yōu)選的，這意味著溶劑包含少于約10wt％水，優(yōu)選少于1wt％水。一般地，干燥氣體的溫度和流速是這樣選擇的，以便聚合物/藥物溶液液滴在到達(dá)裝置內(nèi)壁時(shí)是足夠干燥的，使它們基本上是固體，并且以便它們形成微細(xì)粉末，不粘附于裝置內(nèi)壁。實(shí)現(xiàn)這種干燥水平的實(shí)際時(shí)間長(zhǎng)度取決于液滴的大小。液滴大小一般從直徑1μm至500μm，5μm至100μm是更典型的。大的液滴表面-體積比和大的溶劑蒸發(fā)驅(qū)動(dòng)力導(dǎo)致實(shí)際干燥時(shí)間為幾秒鐘或以下，更典型為小于0.1秒。這種迅速的干燥經(jīng)常對(duì)于粒子保持一致、均勻分散而不是分離為富含藥物相和富含聚合物相是很重要的。如上所述，為了獲得濃度和生物利用度的巨大增強(qiáng)作用，經(jīng)常必要的是得到盡可能均勻的分散體。固化時(shí)間應(yīng)當(dāng)小于100秒，優(yōu)選小于幾秒鐘，更優(yōu)選小于1秒。一般地，為了實(shí)現(xiàn)CETP抑制劑/聚合物溶液的這種迅速固化，優(yōu)選的是在噴霧干燥期間所形成的液滴的直徑小于100μm。如此形成的固體粒子直徑一般小于約100μm。固化之后，固體粉末通常在噴霧干燥腔內(nèi)停留約5至60秒，以進(jìn)一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。當(dāng)在從干燥器中排出時(shí)，固體分散體的最終溶劑含量應(yīng)當(dāng)是低的，因?yàn)檫@會(huì)減少CETP抑制劑分子在分散體中的流動(dòng)性，從而提高其穩(wěn)定性。一般地，當(dāng)離開(kāi)噴霧干燥腔時(shí)，分散體的溶劑含量應(yīng)當(dāng)小于10wt％，優(yōu)選小于2wt％。在有些情況下，可能優(yōu)選的是將溶劑或聚合物或其他賦形劑的溶液噴淋到噴霧干燥腔內(nèi)，形成顆粒，只要分散體沒(méi)有受到不利影響。噴霧干燥過(guò)程和噴霧干燥設(shè)備一般描述在Peffy’sChemicalEngineers’Handbook，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，編)McGraw-HillBOOK，1984，20-54頁(yè)至20-57頁(yè)中。關(guān)于噴霧干燥過(guò)程和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)參見(jiàn)Marshall“AtomizationandSpay-Drying”50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)關(guān)于CETPI，噴霧干燥是優(yōu)選的形成在CEP中的分散體的方法。對(duì)于CETPI，優(yōu)選的CEP是HPMCAS，而優(yōu)選的用于噴霧干燥的溶劑是丙酮。關(guān)于藥物A，噴霧干燥是優(yōu)選的形成在CEP中的分散體的方法。對(duì)于藥物A，優(yōu)選的CEP是HPMCAS，而優(yōu)選的用于噴霧干燥的溶劑是丙酮。相對(duì)于CETP抑制劑的量，增濃性聚合物在本發(fā)明分散體中的量取決于CETP抑制劑和聚合物，CETP抑制劑-聚合物重量比可以從0.01至約4(例如1wt％CETP抑制劑至80wt％CETP抑制劑)廣泛范圍內(nèi)變化。不過(guò)，在大多數(shù)情況下，優(yōu)選的是CETP抑制劑-聚合物之比大于約0.05(4.8wt％CETP抑制劑)，小于約2.5(71wt％CETP抑制劑)。經(jīng)常所觀察到的CETP抑制劑濃度或相對(duì)生物利用度的增強(qiáng)作用隨著CETP抑制劑-聚合物之比從約1的數(shù)值(50wt％CETP抑制劑)減少到約0.11的數(shù)值(10wt％CETP抑制劑)而增加。在有些情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑-聚合物之比約0.33(25wt％CETP抑制劑)的分散體在口服給藥時(shí)的生物利用度高于CETP抑制劑-聚合物之比為0.11(10wt％CETP抑制劑)的分散體。產(chǎn)生最佳結(jié)果的CETP抑制劑聚合物之比因CETP抑制劑而異，最好在體外溶解試驗(yàn)和/或體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)中加以確定。對(duì)于CETPI，優(yōu)選CETPI-聚合物之比大于大約0.05(4.8wt％CETPI)，并小于大約2.5(71wt％CETPI)。對(duì)于藥物A，優(yōu)選藥物A-聚合物之比大于大約0.05(4.8wt％藥物A)，并小于大約2.5(71wt％藥物A)。另外，在劑型中可以使用的增濃性聚合物的量經(jīng)常受到劑型的總質(zhì)量要求的限制。例如，當(dāng)需要給人口服時(shí)，在低CETP抑制劑-聚合物之比下，藥物和聚合物的總質(zhì)量之大可能是單一藥片或膠囊中遞送所需劑量所不可接受的。因而，經(jīng)常必要的是在具體劑型中使用低于最佳值的CETP抑制劑-聚合物之比，以在劑型中提供充足的CETP抑制劑劑量，劑型又是足夠小的，容易遞送至使用環(huán)境。防止沉淀的工具任選的“防止沉淀的工具”指任何加到組合物中，在CETPI使使用環(huán)境相對(duì)于結(jié)晶CETPI的平衡濃度達(dá)到過(guò)飽和之后延緩CETPI在使用環(huán)境中沉淀的材料。上述分散體的增濃性聚合物(CEP)可以用于二個(gè)目的。第一，在含有CETPI的分散體中，它們提供能夠使使用環(huán)境過(guò)飽和的CETPI。第二，一旦CETPI使使用環(huán)境過(guò)飽和則它們抑制CETPI沉淀。換句話說(shuō)，一旦CETPI/聚合物分散體使使用環(huán)境過(guò)飽和CETPI，則以上詳細(xì)描述和例舉的增濃性聚合物還可以用作沉淀抑制聚合物。這些相同的沉淀抑制聚合物可以與增溶形式的CETPI物理混合。這種增溶形式可以是在增濃性聚合物或低分子量材料(MW＜2000道爾頓)中的CETPI的分散體，然后可以將其與沉淀抑制聚合物混合。增溶形式可以是基本上純的無(wú)定形CETPI，可以將它與沉淀抑制聚合物混合。增溶形式可以包括納米顆粒(nanoparticles)，即直徑小于大約900nm，任選通過(guò)少量表面活性劑或聚合物穩(wěn)定的固體藥物顆粒，如在美國(guó)專利5,145,684(在此引用作為參考)中所述。增溶形式可以包括在交聯(lián)聚合物中的藥物的吸附物，如在美國(guó)專利5,225,192(在此引用作為參考)所述。將這些公開(kāi)的納米顆?；蛭轿锱cPIP物理混合。與PIP混合的增溶形式可以包括在2001年6月22日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/300,314所公開(kāi)的類型形式，引用此文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考。增溶形式還可以包括與沉淀抑制聚合物混合的高能量結(jié)晶形式，如在2000年12月20日提交的共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利申請(qǐng)09/742,785中更為全面地描述，在此引用此文獻(xiàn)作為參考。優(yōu)選的本發(fā)明的沉淀抑制聚合物與優(yōu)選的本發(fā)明的增濃性聚合物相同?？梢栽诒景l(fā)明的制劑中加入多于一種的沉淀抑制聚合物。受控釋放工具基質(zhì)片劑本發(fā)明的組合物作為受控釋放劑型施用。在一種這類劑型中，將CETP抑制劑和聚合物的組合物引入可腐蝕的聚合物基質(zhì)裝置。可腐蝕的基質(zhì)意指水可腐蝕或水可溶脹或水可溶的，其含義是在純水中可腐蝕或可溶脹或可溶或者要求存在酸或堿以將聚合物基質(zhì)充分離子化以導(dǎo)致腐蝕或溶解。當(dāng)與水性使用環(huán)境接觸時(shí)，可腐蝕的聚合物基質(zhì)吸收水并形成捕獲增溶形式，例如CETP抑制劑和聚合物的固體無(wú)定形分散體的水溶脹凝膠或“基質(zhì)”。水溶脹基質(zhì)逐漸在使用環(huán)境中腐蝕、溶脹、崩解或溶解，從而控制分散體釋放進(jìn)入使用環(huán)境。這些劑型的實(shí)例更全面地公開(kāi)在2000年1月31日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)09/495,059，該專利申請(qǐng)要求1999年2月10日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/119,400的優(yōu)先權(quán)的利益，其公開(kāi)的內(nèi)容在此引用作為參考。摻入增溶形式，例如固體分散體的可腐蝕的聚合物基質(zhì)一般可以描述為一組在其形成之后與分散體混合的賦形劑，它在與使用環(huán)境接觸時(shí)吸收水并形成捕獲此分散體的水溶脹凝膠或“基質(zhì)”。藥物釋放可以通過(guò)不同的機(jī)理發(fā)生基質(zhì)可以在分散體粒子或顆粒周圍崩解或溶解；或者藥物可以溶于吸收的水溶液中并從劑型的片劑、珠或顆粒中擴(kuò)散。這種水溶脹基質(zhì)的關(guān)鍵成分是水可溶脹、可腐蝕或可溶解的聚合物，它一般可以描述為滲透聚合物(osmopolymer)、水凝膠或水可溶脹聚合物。這些聚合物可以是直鏈、支鏈或交聯(lián)的。它們可以是均聚物或共聚物。雖然它們可以是由乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、尿烷、酯和氧化物單體衍生的合成聚合物，但它們最優(yōu)選是天然存在的聚合物，例如多糖和蛋白。這些材料包括天然存在的多糖，例如幾丁質(zhì)、脫乙酰殼多糖、葡聚糖和普魯蘭；瓊脂膠(gumagar)、阿拉伯膠、刺梧桐樹(shù)膠、刺槐樹(shù)豆膠、黃蓍樹(shù)膠、角叉菜膠、印度聚糖、瓜爾膠、黃原膠、小核菌葡聚糖；淀粉如糊精和麥芽糖糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；藻酸化合物，例如藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸鈣、丙二醇藻酸酯；明膠；膠原蛋白；和纖維素制品。關(guān)于可腐蝕基質(zhì)的一組優(yōu)選的纖維素制品包括水可溶和水可腐蝕纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、纖維素醋酸酯(CA)、纖維素丙酸酯(CP)、纖維素丁酸酯(CB)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)。一組特別優(yōu)選的這類纖維素包括不同等級(jí)的低粘度(MW小于或等于50,000道爾頓)和高粘度(MW大于50,000道爾頓)的HPMC?？缮藤?gòu)得到的低粘度HPMC聚合物包括DowMethocel系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，而高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；在這組中特別優(yōu)選Methocel(商標(biāo))K系列。其它可商購(gòu)的HPMC類型包括ShinEtsuMETOLOSE90SH系列。雖然可腐蝕的基質(zhì)材料的主要作用在于控制藥物釋放至使用環(huán)境的速率，但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)基質(zhì)材料的選擇可以對(duì)通過(guò)該受控釋放劑型得到的最大藥物濃度以及高藥物濃度的保持有大的影響。聚合物的正確選擇繼而影響藥物的生物利用度。已發(fā)現(xiàn)，水溶性纖維素，例如某些等級(jí)的甲基纖維素(MC)或HPMC，在用作主要的速率控制基質(zhì)材料時(shí)可以導(dǎo)致相對(duì)于其它常規(guī)基質(zhì)聚合物如泊洛沙姆(例如PEO或PEG)或羧酸聚合物如CMC或鈣CMC或聚丙烯酸如卡波普而言更高的最大體外藥物濃度。因此一個(gè)特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案包括在摻入受控釋放的珠、顆粒或片劑中的纖維素聚合物中的藥物的固體的、基本上無(wú)定形的分散體，其中基質(zhì)聚合物包括水溶性纖維素。這類纖維素的例子為MC、HEC、HPC、羥乙基甲基纖維素、HPMC和其它密切相關(guān)的水溶性聚合物。優(yōu)選基質(zhì)材料包括MC或HPMC。其它用作可腐蝕基質(zhì)材料的材料包括但不限于普魯蘭、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物(EUDRAGIT，RohmAmerica，INC.，Piscataway，NewJersey)和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚合物?？筛g基質(zhì)聚合物可以包含上述類型的增濃性分散體聚合物和沉淀抑制聚合物。此外，可腐蝕基質(zhì)聚合物可以包含廣泛種類的在藥學(xué)技術(shù)和以上討論中已知的相同類型的添加劑和賦形劑，包括滲透聚合物、osmagen、增溶或阻止溶解試劑和促進(jìn)劑型穩(wěn)定和加工的賦形劑。作為替代選擇，本發(fā)明的組合物可以引入不可腐蝕的基質(zhì)裝置中或通過(guò)其來(lái)施用。滲透片作為替代選擇，本發(fā)明的組合物可以使用包衣的滲透受控釋放劑型遞送。這種劑型有二個(gè)組分(a)核心，它含有滲透劑和增溶形式的CETPI，例如CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體無(wú)定形分散體，或者與PIP混合的無(wú)定形CETPI；和(b)圍繞核心的不溶解與不腐蝕的包衣，它控制水從水性使用環(huán)境流入核心，以便通過(guò)向使用環(huán)境擠出一些或全部核心致使藥物釋放。這種裝置核心所含的滲透劑可以是水可溶脹性的親水性聚合物、osmogen或osmagent。包衣優(yōu)選地是聚合的，水可滲透的，具有至少一個(gè)釋放口。這類劑型的實(shí)例更充分地公開(kāi)在2000年1月31日提交的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)09/495,061中，它要求1999年2月10日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/119,406的優(yōu)先權(quán)利益，有關(guān)公開(kāi)的內(nèi)容在此引用作為參考。滲透片-滲透劑除了增溶形式，例如無(wú)定形藥物分散體之外，本發(fā)明滲透片的核心包括“滲透劑”?！皾B透劑”意指任何產(chǎn)生將水從使用環(huán)境轉(zhuǎn)運(yùn)至裝置核心的驅(qū)動(dòng)力的試劑。示例性的滲透劑為水可溶脹親水聚合物和osmogens(或osmagen)。因此，該核心可以包括水可溶脹親水聚合物，其是離子和非離子性的，常稱為“滲透聚合物”和“水凝膠”。核心中存在的水可溶脹親水聚合物的量范圍為大約5至大約80wt％，優(yōu)選10-50wt％。示例性的材料包括親水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸鈣、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥基乙基甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、包含疏水單體如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的PVA/PVP共聚合物和PVA/PVP共聚合物、包含大PEO嵌段的親水聚氨基甲酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉菜聚糖、羥基乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和羥乙酸淀粉鈉。其它材料包括含有穿插的聚合物網(wǎng)的水凝膠，它可以通過(guò)加成或縮合聚合反應(yīng)形成，它的組分可以包括如上述的親水和疏水單體。優(yōu)選的用作水可溶脹的親水聚合物的聚合物包括PEO、PEG、PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、HPMC、羥乙酸淀粉鈉、聚丙烯酸以及它們的交聯(lián)變型和混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，滲透劑和增濃性聚合物可以包含相同的聚合物材料。核心還可以包括osmogen或osmagent。核心中存在的osmogen的數(shù)量范圍可以為大約2至大約70wt％，優(yōu)選10-50wt％。典型的適合的osmogen種類為能夠吸收水以產(chǎn)生跨越圍繞核心的屏障的滲透壓力梯度的水溶性有機(jī)酸、鹽和糖。典型的有用的osmogen包括硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸和它們的混合物。特別優(yōu)選的osmogen是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇和氯化鈉。滲透片-其它核心組分核心可以包括各種各樣提高藥物溶解度或有利于穩(wěn)定、制片或加工的添加劑和賦形劑。這些添加劑和賦形劑包括制片助劑、表面活性劑、水溶性聚合物、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、粘合劑、色素、崩解劑、抗氧劑、潤(rùn)滑劑和調(diào)味劑。示例性的這些組分為微晶纖維素；酸的金屬鹽如硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和硬脂酸鋅；脂肪酸、烴和脂肪醇如硬脂酸、棕櫚酸、液體石蠟、硬脂醇和棕櫚醇；脂肪酸酯如甘油基(一-和二-)硬脂酸酯、甘油三酸酯、甘油基(棕櫚酸硬脂酸)酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖一棕櫚酸酯和硬脂?；获R酸鈉；烷基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂；聚合物如聚乙二醇、聚氧乙烯二醇和聚四氟乙烯；和無(wú)機(jī)材料如滑石和磷酸二鈣；糖如乳糖和木糖醇；和羥乙酸淀粉鈉。崩解劑的實(shí)例為羥乙酸淀粉鈉(例如ExplotabTM)、微晶纖維素(例如AvicelTM)、微晶硅化纖維素(例如ProSolvTM)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-SolTM)。核心還可以包括促進(jìn)藥物水溶性的增溶試劑，其存在的量范圍為大約5至大約50wt％。適宜的增溶試劑的實(shí)例包括表面活性劑；pH控制試劑如緩沖劑、有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽以及有機(jī)和無(wú)機(jī)堿；甘油酯；偏甘油酯；甘油酯衍生物；聚氧乙烯和聚氧丙烯醚和它們的共聚合物；脫水山梨醇酯；聚氧乙烯脫水山梨醇酯；碳酸鹽；烷基磺酸酯；和環(huán)糊精。如果增溶形式是通過(guò)溶劑法形成的固體無(wú)定形分散體，則在形成CETPI/CEP分散體時(shí)可以將這些增溶和其它添加劑直接加到噴霧干燥溶液，以使添加劑溶解或懸浮在溶液中成漿。作為可替代的選擇，可以在噴霧干燥處理之后將這些添加劑加入以幫助形成最終劑型。滲透片-包衣對(duì)用于滲透片實(shí)施方案的包衣的基本限制是它是水可滲透的，具有至少一個(gè)用于遞送藥物的口，在藥物制劑釋放過(guò)程中不溶和不腐蝕，使得藥物基本上完全通過(guò)遞送口或孔遞送，而不是主要經(jīng)滲透通過(guò)包衣材料本身而遞送。“遞送口”意指任何通道、開(kāi)口或孔，其通過(guò)機(jī)械、激光鉆孔，或者在包衣過(guò)程或在使用過(guò)程中現(xiàn)場(chǎng)成孔，或者在使用過(guò)程中破裂而制成。包衣存在的量范圍應(yīng)該占核心重量的大約5-30wt％、優(yōu)選10-20wt％。優(yōu)選的包衣形式是半滲透聚合物膜，其上具有在使用前或使用過(guò)程中形成的口。這些聚合物膜的厚度范圍可以為大約20至800μm，優(yōu)選范圍為100-500μm。遞送口的大小范圍一般應(yīng)為直徑0.1-3000μm或更大、優(yōu)選50-3000μm等級(jí)。這些口可以在包衣后經(jīng)機(jī)械或激光鉆孔形成，或者可以通過(guò)包衣破裂而現(xiàn)場(chǎng)形成；這些破裂可以通過(guò)往包衣中有意地引入較小的脆弱部分而控制。遞送口還可以通過(guò)水溶性材料塞的腐蝕或在核心凹痕上較薄的包衣部分破裂而現(xiàn)場(chǎng)形成。此外，遞送口可以在包衣過(guò)程中形成，如公開(kāi)在美國(guó)專利5,612,059和5,698,220中的類型的不對(duì)稱膜包衣的情況，引用其內(nèi)容作為參考。當(dāng)遞送口是通過(guò)包衣破裂現(xiàn)場(chǎng)形成時(shí)，特別優(yōu)選的實(shí)施方案是組成上可以基本相同或不同的珠的集合體。在包衣破裂之后藥物主要從這些珠中釋放，且這些釋放在破裂之后可以是緩慢或較突然的。當(dāng)珠的集合體具有不同的組成時(shí)，可以選擇使珠在施用后不同的時(shí)間破裂的組成，導(dǎo)致藥物的完全釋放持續(xù)期望的時(shí)間。包衣可以是稠密、多微孔或“非對(duì)稱的”，具有由厚的多孔區(qū)支持稠密區(qū)，例如公開(kāi)在美國(guó)專利5,612,059和5,698,220中的那些。當(dāng)包衣是稠密的時(shí)候，包衣包含水可滲透材料。當(dāng)包衣是多孔的時(shí)候，它可以包含水可滲透或水不可滲透的材料。當(dāng)包衣由多孔性水不可滲透材料組成時(shí)，水作為液體或蒸氣滲透通過(guò)包衣的孔。利用這些稠密包衣(densecoatings)的滲透裝置的實(shí)例包括美國(guó)專利3,995,631和3,845,770，在此引用關(guān)于稠密包衣的內(nèi)容作為參考。這些稠密包衣對(duì)外液體如水是可滲透的，并可以包含任何在這些專利中所述的材料以及其它本領(lǐng)域中的水可滲透聚合物。膜還可以是多孔的，如在美國(guó)專利5,654,005和5,458,887中公開(kāi)的，或者甚至由水耐受性聚合物形成。美國(guó)專利5,120,548描述另一種用于由水不溶性聚合物和可浸出的水溶性添加劑形成包衣的適宜的方法，其相關(guān)的內(nèi)容在此引用作為參考。多孔膜還可以通過(guò)加入孔形成物來(lái)形成，如在美國(guó)專利4,612,008中公開(kāi)，其相關(guān)的內(nèi)容在此引用作為參考。此外，只要這些包衣是多孔的，蒸氣可滲透的包衣甚至可以由極疏水的材料如聚乙烯或聚偏二氟乙烯來(lái)形成，其如果是稠密的話，則基本上是水不可滲透的。用于形成包衣的材料包括多種等級(jí)的丙烯酸類、乙烯基類、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，它們?cè)谏硐嚓P(guān)pH下是水可滲透和水不溶的，或者易于通過(guò)化學(xué)改變?nèi)缃宦?lián)而變?yōu)樗蝗?。用于形成包衣的適宜的聚合物(或交聯(lián)變型)的特定實(shí)例包括塑化、未塑化或增強(qiáng)的纖維素醋酸酯(CA)、纖維素二醋酸酯、纖維素三醋酸酯、CA丙酸酯、纖維素硝酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA對(duì)甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯(agaracetate)、直鏈淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐樹(shù)豆膠的三乙酸酯、羥基化乙烯乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚合物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯和它們的共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、脫乙酰殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。優(yōu)選的包衣組合物包括纖維素聚合物，特別是纖維素醚、纖維素酯和纖維素酯-醚，即具有酯和醚取代基的混合物的纖維素衍生物。另一組優(yōu)選的包衣材料為聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯以及它們的共聚合物。一組更優(yōu)選的包衣組合物包括纖維素醋酸酯。甚至更優(yōu)選的包衣包括纖維素聚合物和PEG。最優(yōu)選的包衣包括纖維素醋酸酯和PEG。包衣以常規(guī)的方式進(jìn)行，一般通過(guò)將包衣材料溶于溶劑，然后通過(guò)浸漬包衣、噴霧包衣或鍋包衣進(jìn)行包衣。優(yōu)選的包衣溶液包含5-15wt％聚合物。與上述的纖維素聚合物一起使用的典型的溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇一乙基醚、乙二醇一乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚和它們的混合物。還可以加入任意數(shù)量的孔形成物和非溶劑(例如水、甘油和乙醇)或增塑劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯)，只要聚合物在噴霧溫度下保持可溶。孔形成物和它們?cè)诎轮苽渲械膽?yīng)用公開(kāi)在美國(guó)專利5,612,059，其相關(guān)的內(nèi)容在此引用作為參考。包衣還可以是疏水多微孔層，其中孔基本上填充氣體并且不被水性介質(zhì)弄濕但可滲透水蒸氣，如美國(guó)專利5,798,119公開(kāi)，其相關(guān)的內(nèi)容在此引用作為參考。這些疏水但水蒸氣可滲透的包衣一般由疏水聚合物如聚烯烴、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟組成。特別優(yōu)選的疏水多微孔包衣材料包括聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯。這些疏水包衣可以由已知的相轉(zhuǎn)化方法，使用任何蒸氣淬火、液體淬火、熱過(guò)程、浸提包衣的可溶材料或者通過(guò)燒結(jié)包衣粒子的方法制備。在熱過(guò)程中，在冷卻步驟中使在潛溶劑中的聚合物溶液發(fā)生液-液相相分離。當(dāng)未防止溶劑的蒸發(fā)時(shí)，所得的膜一般是多孔的。這些包衣過(guò)程可以如美國(guó)專利4,247,498；4,490,431和4,744,906所述的過(guò)程進(jìn)行，此專利的內(nèi)容也在此引用作為參考。本發(fā)明的持續(xù)釋放滲透劑型的另一個(gè)實(shí)施方案包括一種滲透性含藥物的片劑，其被不對(duì)稱膜包圍，其中該不對(duì)稱膜具有一個(gè)或多個(gè)薄的稠密區(qū)和較不稠密的多孔區(qū)。此類膜，與反滲透工業(yè)中所用的那些類似，其允許的水滲透通量(osmoticfluxes)一般比稠密膜所得的水滲透通量更高。當(dāng)應(yīng)用于藥物制劑，例如片劑時(shí)，這種不對(duì)稱膜允許高藥物通量和良好控制的持續(xù)藥物釋放。這種不對(duì)稱膜包括半滲透聚合物材料，即水可滲透但基本上不可滲透鹽和有機(jī)溶質(zhì)如藥物的材料。用于形成這種不對(duì)稱半滲透膜的材料包括聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物。優(yōu)選纖維素醚和酯。特別優(yōu)選CA、CAB和EC。特別有用的材料包括在制備過(guò)程中或置于使用環(huán)境時(shí)自發(fā)形成的一個(gè)或多個(gè)出口通道的材料。這些優(yōu)選的材料包括多孔聚合物，其孔通過(guò)如上述在制備過(guò)程中的相轉(zhuǎn)化而形成，或者通過(guò)將膜中存在的水溶性組分溶解而形成。不對(duì)稱膜通過(guò)相轉(zhuǎn)化過(guò)程形成。將包衣聚合物，例如EC或CA溶于包含聚合物的溶劑(例如丙酮)和非溶劑(例如水)的混合物的混合的溶劑系統(tǒng)中。選擇混合溶劑的組分，以使溶劑(例如丙酮)比非溶劑(例如水)更具揮發(fā)性。當(dāng)片劑與這種溶劑接觸并干燥時(shí)，溶劑混合物中的溶劑組分比非溶劑更為快速地蒸發(fā)。在干燥過(guò)程中溶劑組合物的這種變化導(dǎo)致溶液分離成二相，從而使片劑上的聚合物在作為固體時(shí)是具有薄的稠密外部區(qū)域的多孔固體。此外部區(qū)域具有多個(gè)使藥物作為藥物顆粒的溶液或懸浮液遞送通過(guò)的孔，所述的顆粒可以是結(jié)晶、無(wú)定形或藥物/聚合物分散體。在不對(duì)稱膜包衣片的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將聚合物/溶劑/非溶劑混合物噴霧至在片劑包衣設(shè)備如FreundHCT-60片劑包衣機(jī)的片劑底床。在此過(guò)程中，將片劑包衣厚的多孔區(qū)和最終的外部薄的稠密區(qū)。在使用環(huán)境，如GI道中，水通過(guò)半滲透不對(duì)稱膜吸收進(jìn)入片劑核心。當(dāng)片劑核心中的可溶材料溶解時(shí)，建立穿過(guò)膜的滲透壓梯度。當(dāng)圍繞核心的膜內(nèi)的流體靜壓力超過(guò)使用環(huán)境的壓力時(shí)，含藥物的溶液經(jīng)遞送口通過(guò)半滲透膜“泵”出劑型。此外，流體靜壓力可以通過(guò)使部分包衣破裂而導(dǎo)致孔或者甚至大的遞送口形成。穿過(guò)膜的相對(duì)恒定的滲透壓力差導(dǎo)致將藥物恒定、良好控制地遞送至使用環(huán)境。片劑中部分溶解的藥物也通過(guò)擴(kuò)散出來(lái)。在此不對(duì)稱膜包衣的片劑實(shí)施方案中，可以將藥物以其天然形式或作為鹽摻入分散體。通?？扇〉氖前ㄒ环N或多種增溶賦形劑，例如抗壞血酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、谷氨酸、天門冬氨酸、甘油酯、偏甘油酯、甘油酯衍生物、PEG、PEG酯、PPG酯、多羥基醇酯、聚氧乙烯醚、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇酯、糖酯、磷脂、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。最優(yōu)選增溶賦形劑抗壞血酸、天門冬氨酸、檸檬酸、酒石酸、甘油一辛酸酯、甘油一硬脂酸酯，甘油一月桂酸酯和C8-C10偏甘油酯。滲透片-使用和制備在使用中，核心從使用環(huán)境如BI道中通過(guò)包衣吸收水，以增加核心內(nèi)的壓力。核心和該裝置外部壓力差驅(qū)動(dòng)核心內(nèi)容物的遞送。由于包衣保持完整，藥物制劑通過(guò)遞送孔擠出核心進(jìn)入使用環(huán)境，主要作為藥物溶液或作為藥物的懸浮液遞送；當(dāng)作為懸浮液遞送時(shí)，藥物制劑隨后溶于GI道。雙層滲透片滲透遞送裝置的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案由包含增溶形式的CETPI，例如固體無(wú)定形藥物/聚合物分散體，和包括水溶脹性聚合物的膨脹層，以及圍繞藥物層和膨脹層的包衣組成。各層可以包含其它賦形劑如片劑助劑、osmagents、表面活性劑、水溶性聚合物和水可溶脹性聚合物。這些種滲透遞送裝置可以制成多種幾何形狀，包括雙層，其中核心包括彼此相鄰的藥物層和膨脹層；三層，其中核心包括“夾心”在二個(gè)藥物層之間的膨脹層；和同心層，其中核心包括被藥物層圍繞的中心膨脹組合物。這種片劑的包衣包括可滲透水但基本上不滲透其中包含的藥物和賦形劑的膜。包衣包含一個(gè)或多個(gè)與包含藥物的層相通的出口通道或孔以遞送藥物組合物。核心中包含藥物的層包含藥物組合物(包括任選的osmagent和親水水溶性聚合物)，而膨脹層由可膨脹的水凝膠組成，并含有或不含有附加的滲透試劑。當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，片劑通過(guò)膜吸收水，導(dǎo)致組合物形成可分散的水性組合物，并導(dǎo)致水凝膠層膨脹并推動(dòng)包含藥物的組合物，迫使該組合物從出口通道中出來(lái)。組合物可以膨脹，幫助迫使藥物從通道出來(lái)。藥物可以從這種類型的遞送系統(tǒng)中遞送，溶于或分散在從出口通道排出的組合物。藥物遞送的速率通過(guò)諸如包衣的滲透性和厚度、包含藥物的層的滲透壓、水凝膠層的親水程度和裝置表面積等因素來(lái)控制。本領(lǐng)域技術(shù)人中員理解，增大包衣厚度將降低釋放速率，而任何以下因素將增大釋放速率增加包衣的滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加含藥層的滲透壓；或者增加裝置表面積。用于形成含藥物組合物的示例性的材料，除了增溶形式的藥物自身(如固體無(wú)定形分散體)之外，還包括HPMC、PEO和PVP和其它藥學(xué)上可接受的載體。此外，可以加入osmagent如糖或鹽，特別是蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露糖醇或氯化鈉。用于形成水凝膠層的材料包括CMC鈉、PEO、聚(丙烯酸)、(聚丙烯酸)鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、PVP，交聯(lián)PVP和其它高分子量親水材料。特別有用的是平均分子量為大約5,000,000至大約7,500,000道爾頓的PEO聚合物。在雙層幾何形狀的情況下，遞送口或出口通道可以位于包含藥物組合物的片劑的側(cè)面，或者可以位于片劑的兩側(cè)，或者甚至位于片劑的邊緣，以將藥物層和膨脹層與裝置的外部相通。出口通道可以通過(guò)機(jī)械方法或通過(guò)激光鉆孔產(chǎn)生，或者通過(guò)在壓片期間使用特殊工具在片劑上建立難以包衣的區(qū)域或其它方法來(lái)產(chǎn)生。裝置中藥物遞送速率可以最優(yōu)化，以提供一種將藥物遞送給哺乳動(dòng)物以達(dá)到最佳治療效果的方法。單層滲透片滲透系統(tǒng)還可以用被半滲透膜包衣圍繞的均勻的核心制造，如美國(guó)專利3,845,770所述。可以將增溶形式的藥物，例如固體無(wú)定形分散體引入還包含其它提供足夠滲透驅(qū)動(dòng)力的賦形劑和任選的增溶賦形劑如酸或表面活性劑類型化合物的片劑核心。半滲透膜包衣可以通過(guò)常規(guī)片劑包衣技術(shù)，例如使用鍋包衣器應(yīng)用。然后通過(guò)使用激光或機(jī)械方法在包衣上鉆洞而形成藥物遞送通道。作為替代選擇，通道可以通過(guò)使部分包衣破裂或通過(guò)在片劑上建立難以包衣的區(qū)域來(lái)形成，如以上所述。單層滲透片的一個(gè)特別有用的實(shí)施方案是包含以下的滲透片(a)單層壓制核心，它包含(i)增溶形式的CETPI，(ii)重量平均分子量為大約300,000至大約1,500,000的羥乙基纖維素，和(iii)osmagent，其中核心中存在的羥乙基纖維素為大約2.0wt％至大約35wt％(優(yōu)選大約3wt％至大約20wt％，更優(yōu)選大約3wt％至大約15wt％，最優(yōu)選大約3wt％至大約10wt％)，而存在的osmagent為大約15wt％至大約70wt％(優(yōu)選大約30wt％至大約65wt％，更優(yōu)選大約40wt％至大約60wt％，最優(yōu)選大約40wt％至大約55wt％)；(b)圍繞核心的水滲透層；和至少一個(gè)在層(b)內(nèi)的通道，用于將藥物遞送至圍繞片劑的液體環(huán)境。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，增溶形式藥物和osmagent的組合具有大約100至大約200Mpa的平均延展性，大約0.8至大約2.0Mpa的平均拉伸強(qiáng)度，和小于大約0.2的平均脆裂指數(shù)。單層核心可以任選包括崩解劑(優(yōu)選不膨脹、不膠凝的崩解劑，更優(yōu)選離子交換樹(shù)脂，最優(yōu)選polacrin鉀樹(shù)脂，例如AmberliteTMIRP-88)、生物利用度增強(qiáng)添加劑和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在操作夾帶單層滲透片裝置期間在擠出液體中夾帶增溶形式的藥物顆粒是非?？扇〉摹榱己玫貖A帶顆粒，在顆粒具有沉淀在片劑核心的機(jī)會(huì)之前藥物形式優(yōu)選良好地分散在液體中。一種實(shí)現(xiàn)此目的的方法是通過(guò)加入崩解劑，其用于使壓制的核破裂成微粒組分。標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的實(shí)例包括諸如以下的材料羥乙酸淀粉鈉(例如ExplotabTMCLV)，微晶纖維素(例如AvicelTM)，微晶硅化纖維素(例如ProSolvTM)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-SolTM)，和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的崩解劑。根據(jù)具體的制劑，某些崩解劑比其它更好地起作用。許多崩解劑在與水發(fā)生膨脹時(shí)趨于形成凝膠，從而阻礙從裝置遞送藥物。不膠凝、不膨脹崩解劑在水進(jìn)入核心時(shí)提供更為迅速的核心中藥物顆粒的分散。優(yōu)選的不膠凝、不膨脹的崩解劑是樹(shù)脂，優(yōu)選離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選的樹(shù)脂為AmberliteTMIRP88(購(gòu)自RohmandHaas，Philadelphia，PA)。使用時(shí)，崩解劑存在的量范圍為核心組合物的大約1-25％；更優(yōu)選大約1-15％；進(jìn)一步更優(yōu)選大約1-10％。加入水溶性聚合物以保持增溶的藥物形式顆粒在劑型中形成懸浮液，然后它們可以通過(guò)通道(例如孔口)遞送。高粘性聚合物用于防止沉淀。但是，與藥物組合的聚合物在較低的壓力下擠出通過(guò)通道。在既定的擠出壓力下，擠出速率一般隨粘度增加降低。某些與增溶形式的藥物的顆粒組合的聚合物形成含水的高粘性溶液，但仍能夠以較低的力量從劑中擠出。相反，具有低重量平均分子量(＜大約300,000)的聚合物由于顆粒的沉淀而導(dǎo)致在片劑核心內(nèi)不形成允許完全遞送的充分粘的溶液。顆粒的沉淀在不加聚合物制備單層滲透片時(shí)是一個(gè)問(wèn)題，它導(dǎo)致不良的藥物遞送，除非不斷地?cái)嚢杵瑒┮员３诸w粒不在核心內(nèi)沉淀。沉淀在顆粒大和/或具有高密度從而使沉淀速率增大時(shí)也是個(gè)問(wèn)題。優(yōu)選的用于單層滲透片的水溶性聚合物不與藥物相互作用。優(yōu)選非離子型聚合物。形成具有高粘性但在低壓力仍可擠壓的非離子型聚合物的實(shí)例為NastrosolTM250H(高分子量羥乙基纖維素，購(gòu)自HerculesIncorporated，AqualonDivision，Wilmington，DE；MW等于大約1M，聚合程度等于大約3,700)。當(dāng)與osmagent組合時(shí)，NastrosolTM250HNF在低至大約3wt％核心的濃度下提供有效的藥物遞送。NastrosolTM250H是一種高粘度等級(jí)非離子纖維素醚，其溶于熱水或冷水。使用BrookfieldLVT(30rpm)在25℃下測(cè)得的NastrosolTM250H的1％的溶液的粘度為大約1,500至大約2,500cps。優(yōu)選的用于這些單層滲透片的羥乙基纖維素聚合物的重均分子量為大約300,000至大約1.5百萬(wàn)。核心中羥乙基纖維素聚合物的數(shù)量一般為大約2.0％至大約35wt％，優(yōu)選大約3wt％至大約20wt％，更優(yōu)選大約3wt％至大約15wt％，最優(yōu)選大約3wt％至大約10wt％。滲透多微粒(osmoticmultiparticulates)另一個(gè)本發(fā)明的持續(xù)釋放滲透劑型的實(shí)施方案包括含有增溶形式的CETPI(例如固體無(wú)定形分散體)，用水可滲透膜包衣的多微粒；該包衣聚合物可以如上述是稠密、多孔或不對(duì)稱的。例如，這些多微粒通過(guò)從旋轉(zhuǎn)式圓盤(spinningdisk)的熔化-凍凝，擠出/球形化或流化床制粒制備，或者通過(guò)用藥物和水溶性聚合物的混合物包衣種核(seedcore)而制備，如以上所述。含藥物的多微?？梢允蔷鶆虻幕蛘哂脟@種核的含藥物的固體無(wú)定形分散體分層。在形成之后，用含有在溶劑和根據(jù)目標(biāo)包衣類型，非溶劑的混合物中的聚合物的溶液或懸浮液的基本上水可滲透的包衣將這些多微粒噴霧包衣，如以上所述。這種噴霧-包衣操作優(yōu)選在流化床包衣設(shè)備，例如GlattGPCG-5流化床包衣器(GlattAir，Ramsey，NewJersey)中完成。用于形成半滲透膜的聚合物如上述選擇。滲透膠囊可以使用與關(guān)于滲透片和多微粒所述相同或相似的組分制備滲透膠囊。囊殼或部分囊殼可以是半滲透的，并由上述的材料制備。然后可以用由藥物分散體、吸收水以提供滲透勢(shì)的賦形劑和/或水可溶脹性聚合物或任選的增溶賦形劑組成的粉末或液體填充膠囊。膠囊核心也可以制成使其具有類似于上述的雙層、三層或同心層幾何形狀的雙層或多層組成。包衣的可溶脹片劑另一組用于本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型包括包衣的可溶脹片劑，如在EP378404中所述，在此引用作為參考。包衣的可溶脹片劑包括含有增溶形式藥物，例如固體無(wú)定形分散體，和溶脹材料，優(yōu)選親水聚合物的片劑核心，其用膜包衣，膜上含有洞或孔，通過(guò)它在水性使用環(huán)境中親水聚合物可以擠壓和運(yùn)載藥物組合物。作為替代選擇，膜可以包含聚合的或低分子量水溶性″porosigens″。Porosigens溶于水性使用環(huán)境，提供孔，通過(guò)此孔親水聚合物和藥物可以擠出。porosigen的實(shí)例為水溶性聚合物如HPMC、PEG和低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化鈉。此外，孔可以通過(guò)用激光或其它機(jī)械方法在包衣中鉆孔而在包衣上形成。在這組持續(xù)釋放劑型中，膜材料可以包括任何成膜聚合物，包括水可滲透或不可滲透的聚合物，條件是沉積在片劑核心上的膜是多孔的或者包含水溶性porosigens或者具有用于水進(jìn)入和藥物釋放的宏觀的洞。這組持續(xù)釋放劑型的實(shí)施方案也可以是多層的，如EP378404A2所述。多微粒作為替代選擇，組合物可以作為多微粒(multiparticulates)施用。多微粒一般指包含多個(gè)直徑大小范圍可以為大約10μm至大約2mm，更常見(jiàn)為大約100μm至1mm的顆粒的劑型?？梢詫⑦@些多微粒包裝，例如包在膠囊如明膠膠囊或由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的的膠囊中，或者它們可以作為在液體中的懸浮液或漿服用。這些多微?？梢酝ㄟ^(guò)任何已知的方法制備，例如濕和干制粒法、擠壓/球化法、輥壓法或者噴霧包衣種核法。例如，在濕和干制粒法中，如上述制備增溶形式的CETP抑制劑和任選的沉淀抑制聚合物的組合物。然后將這種組合物制粒形成目標(biāo)大小的多微粒?？梢詫⑵渌x形劑，例如粘合劑(例如微晶纖維素)與組合物混合以幫助加工和形成多微粒。在濕法制粒的情況下，粘合劑如微晶纖維素可以包括在制粒流體中以幫助形成適宜的多微粒。在任何情況下，所得的顆?？梢员旧順?gòu)成多微粒劑型，或者它們可以用不同的成膜材料，例如腸溶聚合物(entericpolymers)或水可溶脹或水溶性聚合物包衣，或者它們可以與其它有助于對(duì)患者給藥的賦形劑或載體組合。對(duì)于上述的任何控制或持續(xù)釋放劑型，該劑型還可以包含結(jié)晶、無(wú)定形或分散體形式的相同或不同藥物的立即釋放層。釋放速率的測(cè)定本發(fā)明的CR劑型可以在體外試驗(yàn)中評(píng)價(jià)，以確定劑型是否提供本發(fā)明的范圍內(nèi)的釋放曲線。體外試驗(yàn)在本領(lǐng)域中是已知的。一個(gè)實(shí)例是“殘余物試驗(yàn)”，其如下進(jìn)行。首先將劑型置于37℃含有900mL緩沖溶液的攪拌的USP2型dissoette燒瓶，緩沖溶液模擬小腸內(nèi)容物。優(yōu)選緩沖液由pH6.8的50mMKH2PO4組成。將劑型置于一金屬線載體以保持劑型脫離燒瓶的底部，從而使所有的表面與活動(dòng)的釋放溶液接觸，并用轉(zhuǎn)速為75rpm的漿攪拌溶液。在每個(gè)時(shí)間間隔，從溶液中取單一劑型，從表面除去釋放的材料，將劑型切成二半，并如下置于100mL回收溶液。對(duì)于第一個(gè)2小時(shí)，在25mL丙酮或適于溶解任何劑型上的包衣的溶劑中攪拌劑型。接著，加入125mL甲醇，并在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜以溶解殘余在劑型中的藥物。移出大約2mL的回收溶液，并離心，將250mL上清液加到HPLC小瓶，并用750mL甲醇稀釋。然后用HPLC分析殘余藥物。從最初存在于片劑中的全部藥物中扣除殘余在片劑中的數(shù)量得到在每個(gè)時(shí)間間隔的釋放量。一個(gè)可替代的體外試驗(yàn)是直接試驗(yàn)，其中將劑型的樣品置于37℃下包含900mL受體溶液的攪拌的USP2型dissoette燒瓶，所述溶液模小腸的內(nèi)容物，但加入表面活性劑以提供藥物的接收器(sink)。優(yōu)選受體溶液由pH6.8下的6mMKH2PO4、30mMNACl、60mMKCl和27mL聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯(Tween80)組成。將劑型置于如上述的金屬絲載體上，以50rpm攪拌受體溶液。在周期性時(shí)間時(shí)間取受體溶液的樣品，并通過(guò)HPLC分析藥物濃度。作為可替代的選擇，可以用體內(nèi)試驗(yàn)確定劑型是否提供本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物釋放曲線。但是，由于體內(nèi)方法固有的困難和復(fù)雜性，優(yōu)選用體外方法評(píng)價(jià)劑型，盡管最終的使用環(huán)境通常是人GI道。讓一組受試者，例如人服用劑型，并通過(guò)以下方法監(jiān)測(cè)藥物釋放和藥物吸收(1)定期取血并測(cè)定藥物的血清或血漿濃度，或者(2)測(cè)定在從肛門排出后殘余在劑型中的藥物的數(shù)量(殘余藥物)，或者(3)(1)和(2)都進(jìn)行。在第二種方法中，殘余藥物的測(cè)定通過(guò)回收從受試者肛門排出的片劑并用與以上關(guān)于體外殘余物試驗(yàn)所述相同的方法測(cè)定殘余在劑型中的藥物的數(shù)量。原始劑型中的藥物的數(shù)量和殘余藥物的數(shù)量的差別是在口-肛門運(yùn)送期間藥物釋放數(shù)量的度量。此試驗(yàn)的應(yīng)用有限，因?yàn)樗鼉H提供單一的藥物釋放時(shí)間點(diǎn)，但可以用于證明體外和體內(nèi)釋放之間的相關(guān)性。在一種監(jiān)測(cè)藥物釋放和吸收的體內(nèi)方法中，繪制血樣的沿縱坐標(biāo)(y-軸)的血清或血漿藥物濃度對(duì)沿橫坐標(biāo)(x-軸)的時(shí)間的圖。然后用常規(guī)的分析，例如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析來(lái)分析數(shù)據(jù)以確定藥物釋放速率。還參見(jiàn)Welling，″PharmacokineticsProcessesandMathematics″(ACSMonograph185，AMER.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1986)。以這種方式處理數(shù)據(jù)得到表觀體內(nèi)藥物釋放曲線。本發(fā)明的劑型緩慢地釋放CETPI至使用環(huán)境。這里和權(quán)利要求所用的一定時(shí)間內(nèi)平均每小時(shí)的CETPI釋放速率定義為在該一定時(shí)間內(nèi)釋放的劑型中存在的CETPI的wt％除以該一定時(shí)間的長(zhǎng)度(小時(shí))。例如，如果劑型在16小時(shí)內(nèi)釋放80wt％最初存在于劑型中的CETPI，則CETPI的平均釋放速率為5wt％/小時(shí)(80wt％/16小時(shí))。可以用上述的體外或體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定劑型中CETPI的平均釋放速率。本發(fā)明的CR劑型以低于立即釋放(IR)劑型的釋放速率釋放CETPI?！傲⒓瘁尫艅┬汀币庵冈谝胧褂铆h(huán)境之后在1小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)釋放80wt％最初存在于劑型中的CETPI的劑型。因此，IR劑型以80wt％/小時(shí)或更大的平均速率釋放CETPI。優(yōu)選，本發(fā)明的CR劑型以大約40wt％/小時(shí)或更小，更優(yōu)選大約30wt％/小時(shí)或更小，甚至更優(yōu)選大約25wt％/小時(shí)或更小的平均速率釋放CETPI。但是，劑型中CETPI的釋放不應(yīng)該太慢。因此，也優(yōu)選本發(fā)明的CR劑型以大約2.5wt％/小時(shí)或更大，優(yōu)選大約3wt％/小時(shí)或更大，更優(yōu)選大約3.5wt％/小時(shí)或更大，最優(yōu)選大約4wt％/小時(shí)或更大的平均速率釋放CETPI。在一個(gè)單獨(dú)的方面，CR劑型提供相對(duì)于由等量的相同增溶形式CETPI組成的作為用于配制的口服粉末給藥的立即釋放對(duì)照劑型而言的受控釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，CR劑型在施用后有一定的時(shí)間在體內(nèi)使用環(huán)境中達(dá)到最大藥物濃度(Tmax)，該時(shí)間至少比立即釋放控制劑型長(zhǎng)1.25倍，優(yōu)選長(zhǎng)至少2倍，更優(yōu)選長(zhǎng)至少3倍。此外，藥物在體內(nèi)使用環(huán)境中的最大濃度(Cmax)小于或等于80％，并可以小于或等于65％，或者甚至小于或等于50％的由立即釋放控制劑型提供的Cmax。Tmax和Cmax可以在進(jìn)食或禁食狀態(tài)比較，而CR劑型對(duì)于進(jìn)食和禁食狀態(tài)中的至少一種，優(yōu)選二種而言符合以上的標(biāo)準(zhǔn)。在另一個(gè)單獨(dú)的方面，CR劑型與立即釋放劑型相比改善了生物利用度。CR劑型在給人或其它動(dòng)物口服時(shí)，提供的藥物血液濃度的曲線下面積(AUC)至少大約1.25倍，優(yōu)選至少大約2倍，更優(yōu)選至少大約3倍于服用立即釋放控制組合物時(shí)觀察到的曲線下面積。應(yīng)注意，這樣的組合物也可以說(shuō)成具有約1.25倍至約3倍于對(duì)照組合物的相對(duì)生物利用度?？梢栽谶M(jìn)食和禁食狀態(tài)下比較相對(duì)生物利用度，其對(duì)于進(jìn)食和禁食狀態(tài)中的至少一種，優(yōu)選二種而言滿足以上的標(biāo)準(zhǔn)。劑型中藥物的相對(duì)生物利用度可以在動(dòng)物或人體內(nèi)測(cè)定，使用進(jìn)行這種測(cè)定的常規(guī)方法。體內(nèi)試驗(yàn)，例如交叉研究可以用于確定組合物與上述的對(duì)照組合物相比是否提供提高的相對(duì)生物利用度。在體內(nèi)交叉研究中，給半組受試者服用試驗(yàn)組合物，在適宜的沖刷期(例如一周)之后給相同的受試者服用對(duì)照組合物。另半組服用首先服用對(duì)照組合物，然后服用試驗(yàn)組合物。確定相對(duì)生物利用度為由試驗(yàn)組測(cè)得的血液濃度(血清或血漿)對(duì)時(shí)間的曲線下面積(AUC)除以用對(duì)照組合物提供的血液的AUC。優(yōu)選，測(cè)定每名受試者的此試驗(yàn)/對(duì)照比率，然后計(jì)算所有研究的受試者的比率的平均值。AUC的體內(nèi)測(cè)定可以通過(guò)繪制沿縱坐標(biāo)(y-軸)的藥物血清或血漿濃度對(duì)沿橫坐標(biāo)(x-軸)的時(shí)間的圖來(lái)完成。為了便于給藥，可以將給藥運(yùn)載體用于施用劑量。給藥運(yùn)載體優(yōu)選為水，但還可以包含用于懸浮試驗(yàn)或?qū)φ战M合物的材料，條件是這些材料不溶解組合物或改變藥物的體內(nèi)溶解度。本發(fā)明的組合物可以用于治療由施用CETP抑制劑可治療的任何疾病。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)動(dòng)脈粥樣硬化的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用動(dòng)脈粥樣硬化治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)外周血管疾病的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用外周血管疾病治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)血脂異常(dyslipidemia)的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用血脂異常治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)高β-脂蛋白血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用高β-脂蛋白血癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)低α-脂蛋白血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用低α-脂蛋白血癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)高膽固醇血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用高膽固醇血癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)高甘油三酯血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用高甘油三酯血癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)家族性高膽固醇血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用家族性高膽固醇血癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)心血管疾病的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用心血管疾病治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)絞痛(angina)的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用絞痛治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)局部缺血的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用局部缺血病治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)心臟缺血的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用心臟缺血治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中風(fēng)的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用中風(fēng)治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)心肌梗死的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用心肌梗死治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)再灌注損傷的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用再灌注損傷治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)血管成形性再狹窄(angioplasticrestenosis)的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用血管成形再狹窄治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)高血壓的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用高血壓治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)糖尿病血管并發(fā)癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用糖尿病血管并發(fā)癥治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)肥胖的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用肥胖治療量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)內(nèi)毒素血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用內(nèi)毒素血癥治療量的本發(fā)明組合物。這里引述的文獻(xiàn)，包括專利和專利申請(qǐng)均被引入作為參考。本發(fā)明的其他特征和實(shí)施方案將因下列實(shí)施例而變得顯而易見(jiàn)，這些實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是要限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例實(shí)施例1-2實(shí)施例1-2證明含有CETP抑制劑，[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(″藥物A″)的本發(fā)明無(wú)定形固體分散體的有用性，該藥物A在水中的溶解度小于1μg/ml，ClogP值為7.5。(ClogP是計(jì)算的辛醇-水分配系數(shù)的log)。為制備實(shí)施例1，通過(guò)在溶劑丙酮中混合“中等細(xì)”(AQUOT-MF)等級(jí)的纖維素酯聚合物HPMCAS(由ShinEtsu制造)和藥物A形成溶液而制備25wt％藥物A和75wt％聚合物的無(wú)定形固體分散體。該溶液包含2.5wt％藥物A、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮。然后通過(guò)用雙液體外部-混合噴嘴，以2.7bar(37psig)，以150g/分的進(jìn)料速率指令噴霧而將此溶液噴霧干燥至NiroPSD-1噴霧干燥器的不銹鋼室內(nèi)，進(jìn)口保持在155℃，而出口保持在70℃。制備參數(shù)總結(jié)在表1。通過(guò)旋風(fēng)分離器(cyclone)收集所得的無(wú)定形固體噴霧干燥分散體，然后在Gruenberg溶劑盤式干燥器中通過(guò)將噴霧干燥的顆粒分散至聚乙烯襯面的盤上達(dá)到不超過(guò)1cm的高度，然后在40℃下干燥24小時(shí)而進(jìn)行干燥。根據(jù)實(shí)施例1所述的一般方法制備實(shí)施例2，不同的是分散體包含10wt％藥物A，而噴霧溶液包含1.0wt％藥物A、9.0wt％HPMCAS-MF和90wt％丙酮。制備參數(shù)如表1總結(jié)。表1實(shí)施例藥物質(zhì)量(g)水溶性聚合物聚合物質(zhì)量(g)溶劑溶劑質(zhì)量(g)噴霧設(shè)備1100HPMCAS-MF300丙酮3600PSD-12100HPMCAS-MF900丙酮9000PSD-1對(duì)照10.0018無(wú)----比較組合物對(duì)照1僅由1.8mg結(jié)晶形式的藥物A組成。實(shí)施例3利用微量離心法，在體外溶解試驗(yàn)中評(píng)價(jià)實(shí)施例1和2的噴霧干燥固體無(wú)定形分散體。在這種試驗(yàn)中，向微量離心管中加入噴霧干燥固體無(wú)定形分散體，以使藥物A劑量為大約1000μg/mL(實(shí)施例1為7.2mg，實(shí)施例2為18mg)。將試管置于37℃聲波處理浴中，加入1.8mL磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，pH6.5，290mOsm/kg。利用渦旋混合機(jī)將樣品迅速混合大約60秒。在13,000G和37℃下將樣品離心1分鐘。然后對(duì)所得的上清液取樣，并用甲醇1∶6稀釋(體積比)，然后用高效液相色譜法(HPLC)分析。在渦旋混合機(jī)上混合試管內(nèi)容物，并使其在37℃下靜置，直至下一次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘收集樣品。這些樣品中所得的藥物濃度如表2所示。關(guān)于對(duì)照1，利用上述方法進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)，不同的是使用1.8mg結(jié)晶藥物A。在體外溶解試驗(yàn)中得到的藥物濃度如表2所示。表2實(shí)施例時(shí)間(分鐘)藥物A濃度(μg/mL)AUC(分鐘-μg/mL)10004328660107013,7002078111,2004080527,0009078066,6001200439743,200200049251,900109237,4002091016,6004089034,6009085878,3001200623900,200對(duì)照10004＜1＜210＜1＜820＜1＜1840＜1＜3890＜1＜881200＜1＜1,200實(shí)施例1和2以及對(duì)照1的溶解試驗(yàn)結(jié)果在表3中總結(jié)，其表示在試驗(yàn)最初90分鐘期間溶液中藥物A的最大濃度(Cmax，90)，90分鐘后水性濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積(AUC90)和1200分鐘時(shí)的濃度(C1200)。表3實(shí)施例水溶性聚合物分散體中的藥物A濃度(wt％)受體溶液Cmax，90(μg/mL)AUC90(分鐘-μg/mL)C1200(μg/mL)1HPMCAS-MF25PBS80566,6004392HPMCAS-MF10PBS92578,300623對(duì)照1無(wú)(結(jié)晶藥物)NAPBS＜1＜88＜1表3總結(jié)的結(jié)果表明實(shí)施例1和2的組合物的溶解結(jié)果大大優(yōu)于單獨(dú)的結(jié)晶藥物的結(jié)果，提供的Cmax，90值分別比結(jié)晶藥物(對(duì)照1)的805倍和925倍還大，且AUC90值分別比結(jié)晶藥物(對(duì)照1)的756倍和889倍還大。準(zhǔn)確測(cè)定結(jié)晶藥物A的溶解度得到的值為大約0.01μg/mL。因此，認(rèn)為對(duì)照1中藥物A的實(shí)際Cmax，90為大約0.01μg/mL。利用此值，實(shí)施例1和2的組合物提供的Cmax，90值為結(jié)晶藥物的Cmax，90值的大約80,000倍至92,500倍，而AUC90值分別為結(jié)晶藥物的AUC90值的大約70,000至80,000倍。實(shí)施例4以下方法用于形成包含25wt％藥物A和75wt％HPMCAS-MG的噴霧干燥固體無(wú)定形分散體。首先，如下形成10,000g含有2.5wt％藥物A、7.5wt％HPMCAS-MG和90％丙酮的噴霧溶液。在容器中合并HPMCAS-MG和丙酮，并混合至少2小時(shí)，使HPMCAS溶解。所得的混合物在加入全量聚合物之后稍微朦朧。然后將藥物A直接加到此混合物，并將混合物再攪拌2小時(shí)。然后使混合物通過(guò)篩大小為250μm的過(guò)濾器將其過(guò)濾以從混合物中除去任何大的不溶材料，從而形成噴霧溶液。然后利用下述方法形成噴霧干燥固體無(wú)定形分散體。用高壓泵(ZenithZ-驅(qū)動(dòng)2000高壓齒輪泵)泵入噴霧溶液至噴霧干燥器(Niro型XP手提式噴霧干燥器，帶液體進(jìn)料處理容器)(″PSD-1″)，其配備壓力噴嘴(噴霧系統(tǒng)壓力噴嘴和殼體)(SK71-16)。PSD-1配備9英寸室延伸物。將9英寸室延伸物加到噴霧干燥器上以增加干燥器的垂直長(zhǎng)度。加入的長(zhǎng)度增加在干燥器內(nèi)的停留時(shí)間，從而使產(chǎn)物在到達(dá)噴霧器的轉(zhuǎn)角部分之前干燥。噴霧干燥器還配備氣體分散裝置，用于將干燥氣體引至噴霧干燥室。氣體分散裝置由與干燥室(大約0.8m直徑)內(nèi)部具有共同邊界的板組成，并具有許多1.7mm穿孔，占平板表面積的大約1％。穿孔均一地分布在整個(gè)平板，除了擴(kuò)散平板中心0.2m的穿孔密度為擴(kuò)散平板外部穿孔密度的大約40％。擴(kuò)散平板的使用導(dǎo)致干燥氣體的有組織的活塞流通過(guò)干燥室，并大幅減少噴霧干燥內(nèi)產(chǎn)物再循環(huán)。噴嘴在操作期間擴(kuò)散平板平齊。以大約195gm/分鐘的速度和大約100psig的壓力將噴霧溶液泵入噴霧干燥器。將干燥氣體(例如氮)遞送至入口溫度為大約106℃的擴(kuò)散平板。在45±4℃的溫度下蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體排出噴霧干燥器。將通過(guò)這種方法形成的噴霧干燥分散體收集在旋風(fēng)分離器中，其堆積比體積(bulkspecificvolume)為大約5cm3/gm，平均粒徑為大約80μm。分散體中殘余丙酮的濃度為3wt％。利用Gruenberg單向?qū)α鞅P式干燥器，在40℃下，將用以上方法形成的固體無(wú)定形分散體后干燥25小時(shí)。在干燥之后，用環(huán)境空氣和濕度(例如20℃/50％RH)平衡分散體。第二次干燥之后的分散體的性能如下表4堆積性能(第二次干燥之后)盤式干燥@40℃堆積比體積(cc/g)5.0振實(shí)比體積(TappedSpecificVolume)(cc/g)3.2平均粒徑(μm)80D10、D50、D90*(μm)25，73，143跨度(D90-D10)/D501.60*10vol％的顆粒的直徑小于D10；50vol％的顆粒的直徑小于D50，90vol％的顆粒的直徑小于D90。實(shí)施例5此實(shí)施例證明利用本發(fā)明的雙層滲透片控制釋放劑型的藥物A的固體無(wú)定形分散體的控制釋放。分散體的制備利用實(shí)施例4列出的方法制備在HPMCAS中的固體無(wú)定形分散體，但有以下例外。噴霧溶液由2.3wt％藥物A、6.8wt％HPMCAS-MG和90.9wt％丙酮組成。將噴霧溶液以185gm/分鐘和壓力約225psig泵入噴霧干燥器。使干燥氣體(氮)循環(huán)通過(guò)入口溫度為大約96℃的擴(kuò)散平板。蒸發(fā)的溶劑和濕干燥氣體以溫度33℃排出噴霧干燥器。將通過(guò)這種方法形成的噴霧干燥固體無(wú)定形分散體收集在旋風(fēng)分離器中。利用Gruenberg單向?qū)α鞅P式干燥器，在40℃下，將用以上方法形成的固體無(wú)定形分散體作后干燥大約3小時(shí)。在干燥之后，用環(huán)境空氣和濕度(例如20℃/50％RH)平衡分散體。含藥物組合物的制備為形成含藥物組合物，混合以下材料48wt％藥物A分散體(25wt％藥物A/75wt％HPMCAS)、23wt％平均分子量為600,000的聚環(huán)氧乙烷(PEO)、23wt％木糖醇(商品名XYLITAB200)、5wt％羥乙酸淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)(商品名EXPLOTAB)和1wt％硬脂酸鎂。首先在不含硬脂酸鎂的情況下將含藥物組合物成分合并，并在TURBULA混合器中混合20分鐘。推動(dòng)此混合物通過(guò)篩(篩號(hào)0.065英寸)，然后在相同的混合器中再混合20分鐘。接著加入硬脂酸鎂，并再次將含藥物組合物在相同的混合器中混合4分鐘。水可溶脹性組合物的制備為形成水可溶脹性組合物，混合以下材料75wt％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(商品名AcDiSol)、24.4wt％制片助劑硅化微晶纖維素(商品名PROSOLV90)、0.5wt％硬脂酸鎂和0.1wt％RedLake#40。將AcDiSol和PROSOLV合并，并在TURBULA混合器中混合20分鐘。接著，將硬脂酸鎂和RedLake染料混合在一起。推動(dòng)所有的成分過(guò)篩(篩號(hào)0.033英寸)，然后在相同的混合器中再混合20分鐘。片劑核心的制備通過(guò)以下方法形成片劑核心將375mg含藥物組合物置于標(biāo)準(zhǔn)13/32英寸標(biāo)準(zhǔn)圓形凹(SRC)模中，并緩慢地用壓力機(jī)壓平。然后將125mg水可溶脹性組合物置于位于含藥物組合物的頂部的模中。然后將片劑核心壓制成硬度為大約14kilopond(Kp)。所得的雙層片劑核心的總重為500mg，并包含總共9.0wt％藥物A(45mg)、27.0wt％HPMCAS-MG、17.25wt％XYLITAB200、17.25wt％PEO600,000、3.75wt％EXPLOTAB、18.75wt％AcDiSol、6.1wt％PROSOLV90、0.87wt％硬脂酸鎂和0.03wt％RedLake染料。包衣的施加將包衣施加于VectorLDCS-20鍋式包衣機(jī)。包衣溶液包含重量比為3.5/1.5/3/92(wt％)的纖維素醋酸酯(CA398-10，購(gòu)自EastmanFineChemical，Kingsport，Tennessee)、聚乙二醇(PEG3350，UnionCarbide)、水和丙酮。鍋式包衣機(jī)的進(jìn)口加熱的干燥氣體的流速設(shè)于40ft3/分鐘，且出口溫度設(shè)于25℃。使用20psi的氮將來(lái)自噴嘴的包衣溶液噴霧，該噴嘴的噴嘴至床的距離為2英寸。鍋旋轉(zhuǎn)設(shè)為20rpm。將如此包衣的片劑在50℃下在對(duì)流烘箱中干燥。最終干燥包衣的重量達(dá)到大約15wt％的片劑核心。然后在片劑的含藥物組合物側(cè)的包衣上機(jī)械鉆取一個(gè)900μm直徑的孔洞，以給每個(gè)片劑提供一個(gè)遞送口。實(shí)施例5A體外溶解試驗(yàn)利用殘余藥物分析如下進(jìn)行體外試驗(yàn)。首將將劑型樣品置于含有模擬小腸內(nèi)容物的1000mL緩沖溶液(50mMKH2PO4，pH6.8，37℃)的攪拌的USP2型dissoette燒瓶中。在燒瓶中，將劑型置于金屬線載體以保持劑型離開(kāi)燒瓶底部，從而使所有的表面與移動(dòng)的釋放溶液接觸，并用轉(zhuǎn)速為75rpm的漿攪拌溶液。在每個(gè)時(shí)間間隔，從溶液中取單一劑型，從表面沖去釋放的材料，將劑型切成二半，并如下置于回收溶液。對(duì)于第一個(gè)2小時(shí)，在25mL丙酮中攪拌劑型以溶解片劑包衣。接著，加入125mL甲醇，并在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜以溶解殘余在劑型中的藥物。移出大約2mL的回收溶液，并離心，將250μL上清液加到HPLC小瓶，并用750μL甲醇稀釋。然后用HPLC，在256nmUV吸光度下，使用Waters對(duì)稱C8柱和由15％(0.2％H3PO4)/85％甲醇組成的流動(dòng)相分析殘余藥物。通過(guò)比較樣品的UV吸光度和藥物標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度來(lái)計(jì)算藥物濃度。從最初存在于片劑中的全部藥物中扣除殘余在片劑中的藥物的數(shù)量得到在每個(gè)時(shí)間間隔的釋放量。結(jié)果如表5所示。表5時(shí)間(小時(shí))殘余物分析藥物A(釋放的mg)殘余物分析藥物A(釋放的wt％)00061943123680204192數(shù)據(jù)表明該劑型提供了藥物A的控制釋放，用12小時(shí)時(shí)間釋放80wt％藥物。實(shí)施例5B體內(nèi)試驗(yàn)使用雄性beagle狗對(duì)受控釋放劑型進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。讓每只狗服用二個(gè)實(shí)施例5的片劑，導(dǎo)致90mgA藥物A的總服藥量。對(duì)于一組6只狗，讓狗在服藥前禁食至少12小時(shí)。對(duì)于另一組6只狗，讓狗在服藥前進(jìn)食。以20號(hào)針使用含有肝素鈉的血漿血清分離器在服藥后0、1/2、1、2、3、4、6、8、12、24和28小時(shí)從頸靜脈取6ml全血樣品。使樣品在冷凍(5℃)的離心機(jī)中在3000rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。將所得的血漿樣品傾入2ml降溫的塑料管，并取樣時(shí)間之后1/2小時(shí)內(nèi)在冰箱(-20℃)中保存。然后用HPLC法分析樣品中的藥物A。關(guān)于對(duì)照1，按下文服用作為用于配制的口服粉末(OPC)的90mgA結(jié)晶藥物A。OPC作為在包含0.5wt％Methocel(DowChemicalCo.)的溶液中的懸浮液服用，并如下制備。首先，稱取7.5gMethocel，并在90℃-100℃下將其緩慢加到大約490ml水以形成Methocel懸浮液。在加入所有Methocel之后，將懸浮液置于冰水燒杯中。接著，攪拌加入1000ml冷水。當(dāng)所有的Methocel已懸浮時(shí)，加入2.55gTween80，并攪拌混合物直至所有物質(zhì)溶解。然后將400mL此溶液的樣品置于500mL容器。隨后將90mgA結(jié)晶藥物A加到研缽。將大約20mL的Methocel懸浮液加到研缽，并用研棒研磨藥物混合物直至形成均一的懸浮液。緩慢地研磨加入另外的Methocel懸浮液直至400mLMethocel懸浮液溶液樣品在研缽中。然后將懸浮液轉(zhuǎn)回到500mL容器。作為對(duì)照2，如上述使用90mgA實(shí)施例4所述的分散體制備OPC。表6總結(jié)這些試驗(yàn)的結(jié)果，它表明實(shí)施例5的劑型提供藥物A的受控釋放。實(shí)施例5的劑型提供的Tmax明顯長(zhǎng)于任一立即釋放對(duì)照提供的Tmax。此外，用實(shí)施例5的受控釋放劑型得到的Cmax值低于用實(shí)施例4OPC得到的對(duì)應(yīng)的Cmax值。另外，實(shí)施例5的劑型相對(duì)于結(jié)晶對(duì)照提供了藥物A的濃度提高作用。表6劑型條件AUC0-24小時(shí)(ng-小時(shí)/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(小時(shí))實(shí)施例5禁食(N＝6)4209±3088376±22515.3±8.5進(jìn)食(N＝6)5623±1774535±859.3±3.0對(duì)照1(結(jié)晶藥物A)禁食(N＝6)＜LOQ*＜LOQ＜LOQ進(jìn)食(N＝6)928±641191±552.3±1.3對(duì)照2(作為OPC的實(shí)施例4分散體)禁食(N＝24)1725±780481±1791.4±1.1進(jìn)食(N＝6)6673±12551281±6101.0±0*LOQ＝定量水平實(shí)施例6-8這些實(shí)施例證明藥物A在增濃性聚合物中的無(wú)定形分散體從本發(fā)明可腐蝕基質(zhì)劑型中的受控釋放。通過(guò)使用以下方法合并在5wt％HPMCAS-MG中的25wt％藥物A的無(wú)定形固體分散體(用與實(shí)施例4所述的方法類似的方法制備)、羥丙基甲基纖維素(MethocelK100LV)、木糖醇(XYLITAB200)和硬脂酸鎂而形成含有90mgA藥物A的基質(zhì)片。首先，合并7.5g25wt％藥物A/HPMCAS-MG、3.375gMethocel和3.975gXYLITAB，并在TURBULA混合器中混合20分鐘。推動(dòng)此混合物通過(guò)20目篩，然后再次在相同的混合器混合20分鐘。接著，加入0.15g硬脂酸鎂，并將組合物在相同的混合器中再次混合4分鐘。然后通過(guò)將720mg此混合物置于囊片(caplet)模(0.3300×0.6585英寸)中并壓成硬度為大約8Kp而形成片劑核心。表7總結(jié)實(shí)施例6的片劑的組成。實(shí)施例7和8的片劑用相同方法制備但其組成如表7所示。實(shí)施例6、7和8的每一種劑型包含90mgA藥物A。表7實(shí)施例組成(wt％)分散體(25％藥物A/75％HPMCAS-MG)MethocelXYLITAB硬脂酸鎂實(shí)施例650.022.526.51.0實(shí)施例750.015.034.01.0實(shí)施例850.012.037.01.0通過(guò)以下方法進(jìn)行體外試驗(yàn)將單一劑型置于在50rpm下攪拌的含有900mL受體溶液的dissoette燒瓶，所述受體溶液包含6mMKH2PO4、30mMNaCl。60mMKCl和27mL聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯(Tween80)(pH6.8，37℃)。在1、2、3、4、5、6、7、8、10和12小時(shí)自動(dòng)取樣器dissoette裝置移出受體溶液樣品。將樣品離心1小時(shí)，移出0.5mL上清液，并將其置于裝有0.5mL甲醇的HPLC小瓶。通過(guò)HPLC分析釋放的藥物A的濃度。結(jié)果如表8所示。表8實(shí)施例(小時(shí))實(shí)施例6藥物A(釋放的wt％)實(shí)施例7藥物A(釋放的wt％)實(shí)施例8藥物A(釋放的wt％)0000119.126.427.7227.339.045.5334.346.465.3440.055.888.7547.063.199.4651.870.4101.0758.177.9102.2863.984.6101.31071.893.0102.21280.5102.4101.4數(shù)據(jù)證明藥物A的分散體從本發(fā)明劑型中的受控遞送。增加片劑中XYLITAB的量和降低片劑中Methocel的量導(dǎo)致更快地釋放藥物A。實(shí)施例6的劑型在大約12小時(shí)內(nèi)釋放80％的藥物，實(shí)施例7的劑型在大約7.5小時(shí)內(nèi)釋放80％的藥物，而實(shí)施例8的劑型在大約3.5小時(shí)內(nèi)釋放80％的藥物。實(shí)施例9向人受試者施用120mg藥物A，在給藥后的多個(gè)時(shí)間收集血漿，測(cè)定血漿藥物A濃度，并制作單一劑量血漿藥物A濃度對(duì)時(shí)間曲線。通過(guò)將此曲線對(duì)雙室PK模型(2-compartmentPKmodel)擬合來(lái)導(dǎo)出藥代動(dòng)力學(xué)(PK)常數(shù)，假設(shè)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為4小時(shí)，而胃排空時(shí)間為15分鐘。擬合導(dǎo)出的常數(shù)為吸收Ka＝2.27(1/小時(shí))K12＝0.017(1/小時(shí))K21＝0.002(1/小時(shí))清除率(Cl)＝13.05(升/小時(shí))分布的體積(Vd)＝173.7(升)Kel(消除速率常數(shù))由Cl/Vd計(jì)算＝0.042(1/小時(shí))將此數(shù)學(xué)模型用于探究滿足某些體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的藥物A輸入速率(藥物A從受控釋放藥物A劑型中釋放的速率)。將藥物A向體內(nèi)的輸入模式化為零級(jí)(恒定速率)輸入，在下表中描述為從受控釋放劑型中釋放藥物A達(dá)到80％的時(shí)間。在服藥后500小時(shí)內(nèi)計(jì)算服藥后每0.5小時(shí)的藥物A的血漿濃度。對(duì)于14天的服藥疊加這些計(jì)算的數(shù)據(jù)以得到14天內(nèi)預(yù)測(cè)的血漿藥物A對(duì)時(shí)間曲線(處于穩(wěn)定狀態(tài))。此模型用于處理藥物A輸入速率和劑量。藥物A釋放速率根據(jù)施用劑型至使用環(huán)境和80％藥物A離開(kāi)劑型之間的時(shí)間來(lái)描述。關(guān)于每天一次(QD)給藥，利用關(guān)于相對(duì)于口服生物利用度的結(jié)腸生物利用度的三種假設(shè)結(jié)腸生物利用度為0％、30％或80％，運(yùn)行模型。藥物A的結(jié)腸吸收可能是不良的，因?yàn)槠淙芙舛鹊?，且在結(jié)腸中可得到用于藥物溶解的水的數(shù)量是少的。這在模型中通過(guò)改變結(jié)腸吸收速率常數(shù)來(lái)估計(jì)。在人體內(nèi)，CR劑型在受試者禁食時(shí)到達(dá)結(jié)腸在服藥后大約4-6小時(shí)，而在受試者進(jìn)食后為服藥后大約6-8小時(shí)，其取決于膳食量。假設(shè)4小時(shí)的小腸運(yùn)送時(shí)間和15分鐘的胃排空時(shí)間來(lái)處理模型，此模型模擬禁食狀態(tài)服藥。該模型假設(shè)劑型本身排出胃發(fā)生在服藥后1小時(shí)。該模型還可以用較長(zhǎng)的胃排空時(shí)間，例如2-4小時(shí)來(lái)處理，以模擬進(jìn)食狀態(tài)下的服藥。以下的模型數(shù)據(jù)，除非另外指出，是關(guān)于禁食狀態(tài)服用受控釋放藥物A劑型。將該模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下每天二次(BID)服用5-60mg劑量的藥物A。表9表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml。表9還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少12小時(shí)的50％或更大的血漿CETP抑制作用。表9確定在BID給藥時(shí)，在給藥的第14天何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)不發(fā)生結(jié)腸吸收。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)12小時(shí)的血漿藥物A濃度大于70ng/ml？持續(xù)12小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于50％？52否否102是是104是是106否否108否否302是是304是是306是是308是是402是是404是是406是是408是是602是是604是是606是是608是是將此模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下每天一次服用10-60mg劑量藥物A。表10表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml。表10還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的50％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度為大約30％。表10確定在QD給藥時(shí)，在服藥第14天何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為大約30％。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于70ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于50％？102否否104否否106否否108否否302是是304是是306是是308是是3012否否402是是404是是406是是408是是4012是是602是是604是是606是是608是是6012是是6018是是雖然表10中的模擬僅截止于60mg，但可預(yù)見(jiàn)在2-18小時(shí)內(nèi)80％釋放的速率下QD服藥高于60mg的劑量，將實(shí)現(xiàn)表10所述的血漿藥物A濃度和CETP抑制目標(biāo)。此模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下每天一次服用10-60mg劑量藥物A。表11表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml。表11還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的50％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為大約80％。表11確定在QD服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為大約80％。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于70ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于50％？102否否104否否106否否108否否302是是304是是306是是308是是3012是是3016是是402是是404是是406是是408是是602是是604是是606是是608是是此模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下每天一次服用10-60mg藥物A的劑量。表12表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml。表12還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的50％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。表12確定在QD服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于70ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于50％？102否否104否否106否否108否否302是是304是是306否否308否否402是是404是是406是是408否否4012否否602是是604是是606是是608是是6012否否6018否否此模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下BID服用10-60mg藥物A的劑量。表13表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml。表13還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少12小時(shí)的80％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。表13確定在BID服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)12小時(shí)的血漿藥物A濃度大于160ng/ml？持續(xù)12小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于80％？102否否104否否106否否108否否302是是304是是306否否308否否402是是404是是406是是408否否602是是604是是606是是608是是此模型用于模擬在不同的藥物自CR劑型向外釋放的速率下QD服用10-120mg藥物A的劑量。表14表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml。表14還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的80％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。表14確定在QD服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于160ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于80％？102否否104否否106否否108否否302否否304否否306否否308否否3012否否402否否404否否406否否408否否4012否否602是是604是是606是是608否否6012否否6018否否802是是8012否否10012是是10018否否1206是是1208是是12012是是12018是是此模型用于模擬在不同的CR劑型的藥物釋放速率下QD服用10-120mg藥物A的劑量。表15表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml。表15還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的80％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為80％。表15確定在QD服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為80％。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于160ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于80％？102否否104否否106否否108否否302否否304否否306否否308否否402否否404否否406否否408是是602是是604是是606是是608是是1206是是1208是是此模型用于模擬在不同的CR劑型的藥物釋放速率下QD服用10-120mg藥物A的劑量。表16表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml。表16還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少16小時(shí)的80％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。表16確定在QD服藥時(shí)，在服藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于160ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于80％？102否否104否否106否否108否否302否否304否否306否否308否否402否否404否否406否否408否否602是是604是是606否否608否否802是是804是是806是是808否否1202是是1204是是1206是是1208是是此模型用于模擬在不同的CR劑型的藥物釋放速率下BID服用5-60mg藥物A的劑量。表17表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于325ng/ml。表17還表明何種劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少12小時(shí)的90％或更大的血漿CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為0。表17確定在BID服藥時(shí)，在服藥的第14天何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約12小時(shí)的血漿藥物A濃度高于325ng/ml和90％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度為0。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)12小時(shí)的血漿藥物A濃度大于325ng/ml？持續(xù)12小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于90％？52否否102否否302否否402否否602是是604是是606否否608否否1204是是1206是是1208是是實(shí)施例10實(shí)施例9的建模方法用于鑒定CR藥物A劑型的受控釋放藥物A的釋放速率，如果在進(jìn)食狀態(tài)下進(jìn)行QD服藥，該釋放速率將在服藥第14天時(shí)導(dǎo)致持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/mL和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。為了模擬進(jìn)食狀態(tài)服藥，假設(shè)CR劑型在服藥后4小時(shí)排出胃(進(jìn)入十二指腸)。表18顯示結(jié)果。表18確定在對(duì)進(jìn)食的人進(jìn)行QD給藥時(shí)，在給藥第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)持續(xù)至少大約16小時(shí)的血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。劑量(mg)達(dá)到80％釋放的時(shí)間(小時(shí))持續(xù)16小時(shí)的血漿藥物A濃度大于70ng/ml？持續(xù)16小時(shí)的血漿CETP抑制作用大于50％？102否否104否否106否否108否否302是是304是是306是是308是是402是是404是是406是是408是是4012是是602是是604是是606是是608是是6012是是6018是是實(shí)施例11實(shí)施例9的建模方法用于確定CR藥物A劑型的受控釋放藥物A的釋放速率，如果在禁食狀態(tài)下進(jìn)行QD或BID服藥，該釋放速率將在給藥第14天時(shí)導(dǎo)致血漿藥物A濃度高于70ng/mL和50％或更大的CETP抑制作用且持續(xù)的時(shí)間比針對(duì)相同劑量的立即釋放藥物A劑型所預(yù)測(cè)的時(shí)間長(zhǎng)大約30分鐘以上。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。表19顯示結(jié)果。表19確定在給禁食的人進(jìn)行QD或BID服藥時(shí)，在服藥的第14天時(shí)何種藥物A劑量和釋放速率將實(shí)現(xiàn)血漿藥物A濃度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用且持續(xù)的時(shí)間比針對(duì)相同劑量的立即釋放藥物A劑型所預(yù)測(cè)的時(shí)間長(zhǎng)大約30分鐘以上。假設(shè)結(jié)腸生物利用度常數(shù)為30％。劑量(mg)制劑服藥頻率血漿藥物A濃度高于70ng/ml(和大于50％的CETP抑制作用)的時(shí)間滿足標(biāo)準(zhǔn)10IRQD從未有---102小時(shí)CR*QD2小時(shí)是10IRBID5小時(shí)---102小時(shí)CRBID12小時(shí)是104小時(shí)CRBID12小時(shí)是106小時(shí)CRBID4小時(shí)是108小時(shí)CRBID從未有否30IRQD20小時(shí)---302小時(shí)CRQD24小時(shí)是304小時(shí)CRQD24小時(shí)是306小時(shí)CRQD21.5小時(shí)是308小時(shí)CRQD17.5小時(shí)否*2小時(shí)CR意指在2小時(shí)后80％藥物A釋放。權(quán)利要求1.一種控制釋放劑型，包含(a)增溶形式的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETPI)；和(b)用于遞送該CETPI的控制釋放工具；其中在施用于體內(nèi)使用環(huán)境之后該控制釋放劑型提供至少以下之一(i)持續(xù)至少12小時(shí)至少50％抑制血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白；(ii)血液最大藥物濃度小于或等于由相同量的增溶形式的該CETPI組成的立即釋放劑型提供的血液最大藥物濃度的80％；(iii)在給藥8周后的平均HDL膽固醇水平為給藥前得到的平均HDL膽固醇水平的至少大約1.2倍；和(iv)在給藥8周后的平均LDL膽固醇水平小于或等于給藥前得到的平均LDL膽固醇水平的90％。2.一種控制釋放劑型，包含(a)增溶形式的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETPI)；和(b)用于遞送該CETPI的控制釋放工具；其中在施用于使用環(huán)境之后該控制釋放劑型在大于大約2個(gè)小時(shí)之后釋放至少80wt％的該CETPI。3.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，還包含增濃性聚合物。4.權(quán)利要求3的控制釋放劑型，其中該增溶形式是所述CETPI在所述增濃性聚合物中的固體無(wú)定形分散體。5.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，還包含防止所述CETPI在所述使用環(huán)境中沉淀的工具。6.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該增溶形式在單獨(dú)施用于使用環(huán)境時(shí)提供a)最大藥物濃度至少為僅由等量的結(jié)晶形式CEPTI組成的對(duì)照組合物提供的最大藥物濃度的2倍；或者b)在向使用環(huán)境引入之時(shí)與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間的任意至少90分鐘期間的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)是僅由等量的結(jié)晶形式CETPI組成的對(duì)照組合物的曲線下面積的至少約1.25倍。7.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型選自片劑、膠囊和多微粒。8.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于人時(shí)表現(xiàn)以下特性的至少一種a)釋放進(jìn)入該人胃腸道的速率導(dǎo)致在施用之時(shí)起持續(xù)至少大約12小時(shí)的時(shí)間至少大約50％抑制該人的血漿CETP；或者b)50％抑制作用的劑量低于導(dǎo)致相同抑制作用的立即釋放劑量。9.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于人時(shí)提供的血液Tmax是由等量的相同增溶形式的該CETPI組成的立即釋放劑型提供的血液Tmax的至少1.25倍。10.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于人時(shí)提供的血液Cmax小于或等于由等量的相同增溶形式的該CETPI組成的立即釋放劑型提供的血液Cmax的80％。11.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于人時(shí)提供的相對(duì)于由等量的相同增溶形式的該CETPI組成的立即釋放劑型的相對(duì)生物利用度為至少1.25。12.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于體外使用環(huán)境之后的釋放速率小于40wt％/小時(shí)。13.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該CETPI選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII和式XVIII的化合物。14.權(quán)利要求1或2的控制釋放劑型，其中該CETPI為torcetrapib。15.權(quán)利要求14的控制釋放劑型，其中該劑型在施用于人時(shí)釋放進(jìn)入該人胃腸道的速率導(dǎo)致該人的藥物血漿濃度在從施用時(shí)起持續(xù)至少大約12小時(shí)的時(shí)間超過(guò)大約70ng/ml。全文摘要本發(fā)明涉及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETPI)的受控釋放藥物劑型，使用它的方法和制備它的方法。具體而言，本發(fā)明涉及CETPI[2R，4S]4－[(3，5－雙－三氟甲基－芐基)－甲氧羰基－氨基]－2－乙基－6－三氟甲基－3，4－二氫－2H－喹啉－1－羧酸乙酯的一種受控釋放形式。文檔編號(hào)A61K9/22GK1625397SQ0380304公開(kāi)日2005年6月8日申請(qǐng)日期2003年1月20日優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日發(fā)明者W·J·庫(kù)拉特羅,S·C·薩頓,L·E·阿佩爾申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司