專利名稱：苯磷硫胺多晶型體、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯磷硫胺的多晶型體及利用不同結(jié)晶方法制備苯磷硫胺多晶型體的方法，以及其藥物組合物在維生素BI缺乏癥和代謝相關(guān)障礙、精神類多種疾病和紊亂、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、神經(jīng)退行性等疾病的預(yù)防和治療中的用途，屬于藥物化學(xué)多晶型技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
苯磷硫胺，公開于專利US19623064000， 英文名:S-benzoyIthiamineO-monophosphate 通用名:Benfotiamine, 化學(xué)名:S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰氨基]-5_膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N406PS分子量466.45，結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為以下晶體的任意一種: A晶型，所述A晶型的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ角)為11.317°，16.377°，17.874。,18.543° , 19.313° ,20.850° ,21.295° ,24.858° ,25.142° 處有明顯的特征吸收峰； B晶型，所述B晶型的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ角)為11.459°，16.883°，18.644。,20.669° ,21.295° ,22.773° ,24.817° ,25.728° ,27.327° 處有明顯的特征吸收峰； C晶型，所述C晶型的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為10.811°，11.338°，14.516。,16.984° ,18.684° , 19.352° ,20.809° ,21.336° ,22.854° 處有明顯的特征吸收峰； D晶型，所述D晶型的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ角)為10.690°，11.033°，14.414。,15.365° ,15.952° ,18.725° ,24.350° ,25.081° ,25.323° 處有明顯的特征吸收峰； E晶型，所述E晶型的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為9.334°，11.863°，12.633 °，13.260 °，13.484 °，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635。,21.276° ,22.025° ,23.703° ,24.352° ,24.938° ,26.314° ,27.023° 處有明顯的特征吸收峰。
2.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為A晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ 角)為 11.317°，16.377° ,17.874° ,18.543° ,19.313°，20.850° ,21.295° ,24.858° ,25.142° 處有明顯的特征吸收峰。
3.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為B晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ 角)為 11.459。,16.883° ,18.644° ,20.669。,21.295°， 22.773。,24.817° ,25.728° ,27.327° 處有明顯的特征吸收峰。
4.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為C晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ 角)為 10.811。,11.338° ,14.516° ,16.984° ,18.684°，19.352。,20.809° ,21.336° ,22.854° 處有明顯的特征吸收峰。
5.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為D晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ 角)為 10.690。,11.033° ,14.414° ,15.365° ,15.952°，18.725。,24.350° ,25.081° ,25.323° 處有明顯的特征吸收峰。
6.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，該晶體為E晶型苯磷硫胺，其粉末X 射線衍射圖譜在衍射角(2Θ 角)為 9.334。,11.863° ,12.633° ,13.260° ,13.484°，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635 °，21.276 °，22.025 °，23.703。,24.352° ,24.938° ,26.314° ,27.023° 處有明顯的特征吸收峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述晶體為A晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為8.869°，11.317°，13.665°，14.839°，16.377 °，17.874 °，18.543 °，19.313 °，20.850 °，21.295 °，22.853 °，24.858 °，25.142。,27.631° ,28.864°處有明顯的特征吸收峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述晶體為B晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為11.459°，15.122° ,16.883° ,17.693°，.18.644 °，19.271 °，20.669 °，21.295 °，22.773 °，24.817 °，25.728 °，27.327 °，29.128°處有明顯的特征吸收峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述晶體為C晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2 Θ角)為8.889° ,10.811° ,11.338°，13.908°，14.516 °，15.223 °，16.984 °，17.793 °，18.684 °，19.352 °，20.809 °，21.336 °，22.854° ,23.276° ,25.424° ,28.561° ,33.054° 處有明顯的特征吸收峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述晶體為D晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為10.690°，11.033° ,14.414° ,15.365°，15.952 °，18.725 °，19.310 °，19.797 °，21.032 °，21.256 °，24.350 °，25.081 °，25.323° ,28.318°處有明顯的特征吸收峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述晶體為E晶型苯磷硫胺，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2Θ角)為9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484 °，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635 °，20.042 °，21.276 °，22.025 °，23.703 °，24.352 °，24.938 °，26.314 °，27.023 °，30.828 °，32.083°處有明顯的特征吸收峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的X射線粉末衍射圖基本上與

圖1a—致。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的X射線粉末衍射圖基本上與圖2a —致。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的X射線粉末衍射圖基本上與圖3a —致。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的X射線粉末衍射圖基本上與圖4a —致。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的X射線粉末衍射圖基本上與圖5a —致。
17.根據(jù)權(quán)利要求7或12所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的DSC圖譜、紅外圖譜和拉曼圖譜基本上與圖lb、lc、Id—致。
18.根據(jù)權(quán)利要求8或13所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的DSC圖譜、紅外圖譜和拉曼圖譜基本上與圖2b、2c、2d—致。
19.根據(jù)權(quán)利要求9或14所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的DSC圖譜、紅外圖譜和拉曼圖譜基本上與圖3b、3c、3d —致。
20.根據(jù)權(quán)利要求10或15所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的DSC圖譜、紅外圖譜和拉曼圖譜基本上與圖4b、4c、4d —致。
21.根據(jù)權(quán)利要求11或16所述的苯磷硫胺晶體，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的DSC圖譜、紅外圖譜和拉曼圖譜基本上與圖5b、5c、5d—致。
22.權(quán)利要求1所述的苯磷硫胺晶體的制備方法，其特征在于，具體為: 方法1:將E晶型苯磷硫胺原料加入有機溶劑中，混勻，溶解，在25°C緩慢揮發(fā)至干，得到A晶型苯磷硫胺；或 方法2:將E晶型苯磷硫胺原料溶解在甲醇與二氯甲烷體積比為1: 3的溶液中，緩慢加入對原料高度不溶的有機溶劑，過濾溶液，固體部分在空氣中干燥后，得到A晶型苯磷硫胺；或 方法3:將E晶型苯磷硫胺原料加入有機溶劑中，雜交爐中攪拌平衡至少24h，過濾溶液，固體部分在空氣中干燥后，得到B晶型苯磷硫胺；或 方法4:將E晶型苯磷硫胺原料加入有機溶劑中，邊攪拌邊加熱至60°C，直至完全溶解；然后將溶液放入冰浴，同時不斷攪拌；過濾后收集沉淀，干燥后，得到C晶型苯磷硫胺； 方法5:將E晶型苯磷硫胺原料加入有機溶劑中，用攪拌子攪拌平衡至少24h，過濾溶液，固體部分在空氣中干燥后，得到D晶型苯磷硫胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的苯磷硫胺晶體的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、硝基甲烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的任意一種或幾種的混合物。
24.一種藥物組合物，其特征在于，包含藥物有效劑量的權(quán)利要求1-13中任意一項所述的苯磷硫胺晶體及其藥學(xué)可接受的賦形劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑在內(nèi)的其中一種或幾種。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于，所述的填充劑為包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸鈣在內(nèi)的任意一種或幾種的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于，所述的崩解劑包括羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素在內(nèi)的任意一種或幾種。
28.根據(jù)權(quán)利要求2 5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的粘合劑包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿在內(nèi)的任意一種或幾種。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣在內(nèi)的任意一種或幾種。
30.權(quán)利要求1-21中任意一項所述苯磷硫胺晶體在制備治療維生素BI缺乏癥和代謝相關(guān)障礙、精神類多種疾病和紊亂、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的苯磷硫胺晶體在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、血管性癡呆及精神障礙。
全文摘要
本發(fā)明公開了苯磷硫胺多晶型體、制備方法及其應(yīng)用。所述的苯磷硫胺晶型為A晶型苯磷硫胺、B晶型苯磷硫胺、C晶型苯磷硫胺、D晶型苯磷硫胺或E晶型苯磷硫胺，它們在X射線粉末衍射圖、DSC晶體、紅外光譜、拉曼光譜和制備方法的不同。本發(fā)明還提供了上述苯磷硫胺多晶型體在制備治療維生素B1缺乏癥和代謝相關(guān)障礙、精神類多種疾病和紊亂、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過不同合成工藝來純化出不同晶型苯磷硫胺，在不同溶劑配比結(jié)晶形式下可以分別轉(zhuǎn)為A、B、C、D、E晶型。本發(fā)明中的各種晶體類型基本上純的結(jié)晶形式。本發(fā)明不僅提供了苯磷硫胺的新晶型形式，還提供了其溶劑合物，尤其水合物。
文檔編號A61P3/00GK103113405SQ20121039555
公開日2013年5月22日 申請日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者鐘春玖, 何銀華, 梅雪峰, 張寰 申請人:上海日馨生物科技有限公司