一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。該制備方法包括：方法一、惰性氣體下，無水溶劑中，在縮合試劑的作用下，將化合物II與化合物III進(jìn)行偶合反應(yīng)即可。此外，還公開了一種如式(I)所示的化合物在制備抑制凝血酶的試劑，或者在制備治療和/或預(yù)防凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了如(I)所示的化合物在制備調(diào)制或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其包含式(I)所示的化合物和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的酰胺類化合物具有優(yōu)異的抑制凝血酶的活性，適用于制備多種藥物制劑。
【專利說明】一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]世界上心腦血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心腦血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因。隨著人們生活方式的變化以及人口老齡化程度日益加劇，這類疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。這使得探索和研究有效防治此類疾病的藥物顯得尤為緊迫，無論在臨床應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究方面都具有重大意義。
[0003]目前臨床使用的傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素、華法林和水蛭素等在療效和安全性方面存在嚴(yán)重缺陷，使其應(yīng)用受到很大限制。如肝素必須注射使用，且對血凝塊中的凝血酶無作用，并可引起血小板減少癥狀；華法林由于沒有明確的藥物靶標(biāo)，個體抗凝反應(yīng)差異較大，影響因素多，需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測。因此研究開發(fā)人工合成的具有口服活性的新抗凝藥物十分重要。 [0004]血液凝固是復(fù)雜的系列酶作用的結(jié)果，其中關(guān)鍵的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一種類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，主要作用是水解纖維蛋白原生成不溶性的纖維狀凝合物。在血液凝固級聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在臨床上已經(jīng)證明直接凝血酶抑制劑(DTI)能阻斷血栓的形成，并能克服傳統(tǒng)抗凝藥的應(yīng)用局限性。很明顯，對血栓行程的方便治療控制、有效的選擇性且具有口服生物藥效的凝血酶抑制劑代表了一個具吸引力的目標(biāo)。
[0005]在過去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究取得許多重大的進(jìn)步，大量的高活性和高選擇性的小分子凝血酶抑制劑被報導(dǎo)。如在US47030368中報道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛類凝血酶抑制劑。近來，在US4346078和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作為凝血酶抑制劑。后來，又在W09429336和W09523609中報道了一種三肽型抑制劑，在Pl位摻入4-脒基芐胺以代替胍丁
肢寸寸。
[0006]Trigen 公司在 US2007185060 公開了一類硼酸類抑制劑，其中 f1vagatransodium具有強(qiáng)效抑制凝血酶活性且選擇性好，被開發(fā)為注射制劑。I期臨床試驗(yàn)顯示本品靜脈滴注給藥后吸收迅速，血藥濃度快速增加，停止靜脈滴注后，其血藥濃度會迅速下降(DrugsFut，2007，32，310)。于2006年開展III期臨床研究。
[0007]在US4101653中，Okamoto等公開了以N-對甲苯磺?；彼峒柞?TAMA)為凝血酶底物，設(shè)計(jì)合成了系列精氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn)阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。經(jīng)藥理臨床研究已于2001年FDA批準(zhǔn)作為注射劑上市，阿加曲班是一種可逆競爭性凝血酶抑制劑，與凝血酶的活性部位結(jié)合而發(fā)揮作用，對凝血酶有高度選擇性。臨床用于治療外周血栓病和急性腦卒中，也可用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合征。
[0008]同樣，Stiirzebecher等按TAMA的結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成系列苯甲脒類化合物,進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班強(qiáng)一倍(J MedChem, 1994，37，3889)。將NAPAP的苯甲脒改為哌啶甲脒的系列化合物也有較高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmann-LaRoche 公司合成的 napsagatran 活性最強(qiáng)(Bioorg Med Chem Lett, 1999,9,1957),對血纖維原蛋白酶也有作用，曾進(jìn)行II期臨床研究，但半衰期短，口服生物利用度差。
[0009]Astra公司在W09429336公開了一類苯甲脒類似物，其中美拉加群(melagatran)有強(qiáng)效抑制凝血酶活性，無明顯出血問題可安全地用于深度靜脈血栓(DVT)，但口服生物利用度低，進(jìn)一步合成其雙前體藥希美拉加群(ximelagatran),于2004年上市。是繼華法林后的60多年里第一個口服的抗凝血藥物，但上市后在臨床中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，于2006年2月終止。
[0010]另外，W09311152、W09715190、US5510369中報道了一類在P3位上帶有獨(dú)特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制劑。據(jù)報道這類化合物與相應(yīng)的D-苯基甘氨酸類似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有較好的口服生物利用率(J Med Chem，1997，40，3687 ；J Med Chem，1997，40，3726 ；J Med Chem，1998，41，1011 ；J MedChem，2003，46，3612)。
[0011]Boehringer ingelheim公司在W09837075中公開了系列苯甲脒類擬肽衍生物，其中達(dá)比加群(dabigatran)強(qiáng)效抑制凝血酶，且與蛋白結(jié)合率低。合成其前藥達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)，可以口服(J Med Chem，2002，45，1757)。于 2008 年上市。
[0012]已報道的化合物中只有少數(shù)具有適合的體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。迄今為止，凝血酶抑制劑的研究仍然是目前藥物化學(xué)領(lǐng)域中的熱門研究課題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的凝血酶抑制劑口服生物利用度低，副作用明顯，個體差異性較大等缺陷，而提供一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的酰胺類化合物具有優(yōu)異的抑制凝血酶的活性，適用于制備多種藥物制劑。
[0014]本發(fā)明的目的之一在于，提供一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-C1-6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C1-.6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ；R代表R4、R5或
3.如權(quán)利要求2所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-C卜4烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C卜6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氫、(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-Ch6烷基-環(huán)烷基、-C1~6烷基-雜環(huán)烷基、-C1~6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)或-NR2R3 ；R2和R3獨(dú)立的代表氫*、C1 _6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表鹵素、二氟甲基、三氟甲基或5~6元芳雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C卜6烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氫、(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-Ch6烷基-環(huán)烷基、-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-Ch6烷基-5-6元芳雜環(huán)或-NR2R3 ；R2和R3獨(dú)立的代表氧、C1烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表5~6元芳雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述的如(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為如下編號I~81所述的任一具體化合物，
6.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)A為-SO2R1時，所述的-SO2R1為鹵代芳基_S02_、C1 _ 4烷基擴(kuò)酸基、C1 _ 4烷基取代的氨基磺?；?、芳基磺酰基、Ch4烷基苯基-so2-、鹵代C1~3烷基苯基-so2-、c2_4酰胺基苯基_S02_、氛基苯基-SO2-、蔡橫酸基、喧琳橫酷基、烷基氣基取代的蔡橫酸基或-S02_C3~6環(huán)烷基; 當(dāng)A為-COR1時，所述的-COR1為C2~6烷基?；?、鹵代C2~6烷基酰基、Ph (CH2)。~3C0_、取代基取代的Ph (CH2) ο~,CO-X1~3烷氧基取代的苯基乙?；?、鹵素取代的苯基乙?；?、C2~6酰胺基取代的苯基乙?；3^6環(huán)烷基乙?；?、N-C1^6烷基取代的哌啶甲?；?、氫化萘基甲?；?、取代基取代的稠環(huán)雜芳基甲?；?； 當(dāng)A為-C卜6烷基-環(huán)烷基時，所述的-C1~6烷基-環(huán)烷基為-C1~3烷基_C3~6環(huán)燒基; 當(dāng)A為-(:卜6烷基-芳基時，所述的-(:卜6烷基-芳基為取代基取代的苯基-C1烷基-;當(dāng)A為-Ch 6烷基-5~6元芳雜環(huán)時，所述的-C1~6烷基-5~6元芳雜環(huán)為取代基取代的5~6元芳雜環(huán)-C卜3烷基-; 當(dāng)A為-(:卜6烷基-SO2R1時，所述的-C1~6烷基-SO2R1為-C1~3烷基-SO2R1 ； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-COR1時，所述的-C1~6烷基-COR1為-(:卜3烷基-COR1 ； 當(dāng)A為-C卜6烷基-CO2R1時，所述的-C卜6烷基-CO2R1為-C1烷基-C02H、-C1烷基-CO2C (CH3) 3、-C2 烷基-CO2H 或-C2 烷基-CO2C2H5。
7.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R1為(:卜6烷基時，所述的C1~6烷基為C1~4烷基或鹵代(:卜4烷基； 當(dāng)R1為環(huán)烷基時，所述 的環(huán)烷基為C3~C6環(huán)烷基； 當(dāng)R1為芳基時，所述的芳基為苯基、鹵代苯基、(:卜4烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基、C2^6酰胺基取代的苯基、萘基、氫化萘基、喹啉基、氫化喹啉基、取代基取代的喊唳基、取代基取代的桐雜環(huán)芳基； 當(dāng)R1為-(:卜6烷基-芳基時，所述的-(:卜6烷基-芳基為-(:卜4烷基苯基、-氨基取代的(:卜4烷基苯基、C1~4烷氧基取代的苯基-(:卜4烷基-、鹵代苯基-(:卜3烷基-或C卜6酰胺基苯基-Ch3烷基-。
8.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)Z1和Z2為Ch 6烷基，所述的C1~6烷基為Ch 3烷基； 當(dāng)Z1和Z2為鹵素，所述的鹵素為氟。
9.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R5為鹵素時，所述的鹵素為氯； 當(dāng)R5為5~6元芳雜環(huán)時，所述的5~6元芳雜環(huán)為5~6元氮雜芳環(huán)或5~6元氮硫雜芳環(huán)。
10.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R6為(:卜6烷基時，所述的(:卜6烷基為(:卜3烷基或鹵代(:卜3烷基。
11.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R7為(:卜6烷基時，所述的C1~6烷基為(:卜3烷基； 當(dāng)R7為環(huán)烷基時，所述的環(huán)烷基為C3環(huán)烷基； 當(dāng)R7為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基為氮雜環(huán)烷基； 當(dāng)R7為-Cu烷基-環(huán)烷基時，所述的-Cu烷基-環(huán)烷基為-Cu烷基_C3環(huán)燒基; 當(dāng)R7為-(:卜6烷基-芳基時，所述的-C1~6烷基-芳基為-C1烷基-苯基。
12.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)A為-SO2R1時，所述的-SO2R1為甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、N，N- 二甲氨基磺酸基、苯石黃酸基、P-F-Ph-SO2-> P-CH3^h-SO2-> p_C (CH3) 3_Ph_S02_、p_CF3_Ph_S02_、P-CH3CON1-1-Ph-SO2-, P-CN-Ph-SO2-、4-溴-2-氟-苯磺酰基、1-萘磺?；?、2-萘磺酰基、8-喹啉磺?；，2，3，4-四氫-7-喹啉磺酰基、5-N，N- 二甲基-1-奈磺?；颦h(huán)丙烷磺酰基;
當(dāng) A 為-COR1 時，所述的-COR1 為-COCH3、-COCHF2、-COPh、-COCH2PK-CO (CH2)2PK-COCH2CH (NH2) Ph、P-OCH3-Ph-CH2CO-、p-Br-Ph_CH2C0-、p-CH3C0NH_Ph-CH2C0-、m-0CH3-Ph_CH2-C0-、3,4-二甲氧基苯基乙?；h(huán)戊基乙?；?、N-甲基-哌啶-4-甲?；?，2，3，4-四氫-7-萘甲?；?-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-甲?；?； 當(dāng)A為-C卜6烷基-環(huán)烷基時，所述的-C1烷基-環(huán)烷基為-C1-環(huán)己基； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-芳基時，所述的-C1~6烷基-芳基為苯基-C1烷基-; 當(dāng)A為-Ch 6烷基-5~6元芳雜環(huán)時，所述的-C1~6烷基-5~6元芳雜環(huán)為-C1烷基-2-吡啶基或-C1烷基-5-甲基-2-噻吩基； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-COR1時，所述的-C1~6烷基-COR1為-C1烷基-CONH2。
13.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng) R1 為芳基時，所述的芳基為苯基、p-F-Ph-、p-CH3-Ph、P-C(CH3)3-PK p-CF3_Ph-、P-CN-Ph-> P-CH3CONH-Ph->4_ 漠 _2_ 氣-苯基、1-蔡基、2_ 蔡基、8_ 喧琳基、1，2，3，4_ 四氫-7-喹啉基、5-N，N-二甲基-1-奈基、N-甲基-4-哌啶基、1，2，3，4-四氫_7_萘基、2-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-基)、5~6元芳雜環(huán)、-C卜6烷基-環(huán)烷基； 當(dāng)R1為-(:卜6烷基-芳基時，所述的-(:卜6烷基-芳基為-C1烷基-苯基、-C2烷基-苯基、-CH2CH(NH2)PK P-OCH3-Ph-CH2-、p-Br-Ph_CH2-、p-CH3C0NH_Ph-CH2-、Ii1-OCH3-Ph-CH2-或3，4_ 二甲氧基苯基甲基。
14.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R5為5~6元芳雜環(huán)時，所述的5~6元芳雜環(huán)為4-噻重氮基、1-吡唑基、2-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基、1-甲基-5-四氮唑基、2-吡嗪基。
15.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R6為Cu烷基時，所述的Cp6烷基為甲基或-CH2CF3。
16.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R7為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基為哌啶-3-基； 當(dāng)R7為-C卜6烷基-環(huán)烷基時，所述的-C1~6烷基一環(huán)烷基為-C1烷基-環(huán)已基。
17.如權(quán)利要求13所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R1為芳基時，所述的-Cp6烷基一環(huán)烷基為-(:卜3烷基-Cp6環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求13所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R1為芳基時，所述的-C1~6烷基-環(huán)烷基為-C1烷基-環(huán)戍基。
19.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；所述的無機(jī)酸鹽為硫酸鹽、亞硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或高氯酸鹽；所述的有機(jī)酸鹽為醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽或扁桃酸鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，為下述任一方法: 方法一、惰性氣體下，無水溶劑中，在縮合試劑的作用下，將化合物II與化合物III進(jìn)

行偶合反應(yīng)即可；其中，R為R4、R5R4代表氫或
21.一種如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制凝血酶的試劑，或者在制備治療和/或預(yù)防凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
22.—種如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)制或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性藥物中的應(yīng)用。
23.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病包括:靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成例如心肌缺血、心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、血栓形成引起的中風(fēng)和末梢動脈形成；動脈粥樣硬化疾病如冠狀動脈病、腦動脈病和末梢動脈?。凰龅囊种颇傅脑噭榭鼓齽?。
24.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抑制凝血酶的試劑用于血液、血漿及其他血液產(chǎn)品的離體保存。
25.一種藥物組合物，其特征在于:包含如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的添加劑。
【文檔編號】A61P7/02GK103833827SQ201210490498
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月27日
【發(fā)明者】黃雨, 單漢濱, 朱雪焱, 俞雄, 袁哲東, 李敏 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 李敏