專利名稱：一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑的制作方法
一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
表皮過度增殖疾病是指通過高于正常水平的表皮細(xì)胞增殖并且通常還通過異常的分化來表征的一組疾病和病癥。銀屑病是典型的表皮過度增殖疾病，其為一種以表皮KC 過度增殖和粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性炎癥性皮膚病，癥狀的嚴(yán)重程度不等，從較小的局部斑塊累及全身。臨床上分為尋常型、膿包型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型四種類型，其中尋常型為臨床上最常見的一型。此病影響到29Γ3%的總?cè)丝冢侨蜃顬槌Ｒ姷淖陨砻庖呒膊≈唬?各種年齡均可發(fā)病，但以青壯年發(fā)病者較多。女性發(fā)病較早，平均發(fā)病年齡為24. 6歲，男性為28歲。男女比例為1. 5比I。
銀屑病的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，其主要組織病理特征是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、新生血管形成。TNF-α是一種促炎癥細(xì)胞因子，廣泛存在于銀屑病患者的皮損表皮及真皮血管周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中，其水平與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。新生血管形成是銀屑病的另一重要病理特征，VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的促血管生成因子， VEGF通過誘導(dǎo)真皮微血管通透性增高及對(duì)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化作用和血管生成作用，可以加重銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的病理過程。外周血中的相關(guān)指標(biāo)水平可因?yàn)殂y屑病而發(fā)生變化1、可溶性細(xì)胞間粘附因子-1 (sICAM-1), ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，在炎癥反應(yīng)中介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附作用，并參與白細(xì)胞的跨膜作用。有研究結(jié)果顯示銀屑病患者與健康對(duì)照者的sICAM-1平均水平有顯著性差異，P=O. 02，sICAM-1水平和患者病情平行，與PASI相關(guān)。2、可溶性E-選擇蛋白(SE-選擇蛋白)，E-選擇蛋白可出現(xiàn)于許多系統(tǒng)性疾病中，如糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病。Bonifati等的研究顯示患者血清中可溶性E-選擇蛋白水平比正常對(duì)照組顯著升高(P=O. 026)，且與病情相平行，和 PASI相關(guān)。3、可溶性白介素II受體(SIL-2R)，已知細(xì)胞免疫在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，T淋巴細(xì)胞活性增高，T細(xì)胞的活性產(chǎn)物SIL-2R可在銀屑病患者血清中升高。研究亦顯示SIL-2R水平與疾病嚴(yán)重程度平行，與PASI相關(guān)。4、外·周血紅細(xì)胞膜上環(huán)磷腺苷(cAMP) 依賴的蛋白激酶(PKA)缺陷，cAMP可能是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)者，銀屑病患者cAMP依賴的PKA缺陷，表達(dá)在成纖維細(xì)胞和紅細(xì)胞膜上，提示銀屑病患者cAMP依賴的蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷。Raynaud測(cè)定了銀屑病患者中紅細(xì)胞膜上蛋白激酶調(diào)節(jié)亞基和AMP類似物的結(jié)合力，與健康對(duì)照組有顯著差異(P〈0. 001)，且與病情的輕重呈反平行關(guān)系，和PASI相關(guān)。4、內(nèi)皮素I (ET-1)，ET-1是角朊細(xì)胞最重要的自分泌生長(zhǎng)因子，還參與白細(xì)胞的趨化作用及新生血管的形成。研究顯示患者血清中ET-1較健康對(duì)照高(P=O. 04)，且和PASI相關(guān)。
此外，銀屑病患者存在微循環(huán)障礙已被肯定，已知有微循環(huán)障礙的疾病都同時(shí)伴有全血和血漿粘度的明顯增高。因此測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)變化也能反映銀屑病的發(fā)病程
目前，銀屑病的治療目標(biāo)是清除皮膚損害并預(yù)防復(fù)發(fā)。局部給藥糖皮質(zhì)激素類藥物，特別是氯倍他索和倍他米松是大多數(shù)輕至中度銀屑病患者的基礎(chǔ)治療藥物。其它常用的銀屑病局部治療用藥物包括Ieo制藥公司的鈣泊三醇、Allergan公司的他扎羅汀等維生素A類物質(zhì)和Warneer Chilcott公司的I丐泊三醇-倍他米松復(fù)合制劑等。對(duì)使用局部用藥物治療未獲適當(dāng)響應(yīng)的中度銀屑病患者，光療法是一種經(jīng)濟(jì)、有效的治療選擇。不過，進(jìn)行光療法需要患者頻繁就診，且每次就診時(shí)在診所中逗留較長(zhǎng)時(shí)間，治療依從性非常重要。 若患者的銀屑病對(duì)局部用藥物和光療法治療都無適當(dāng)響應(yīng)或疾病累及皮膚已十分廣泛，則需及時(shí)改用全身用藥物。傳統(tǒng)口服用銀屑病治療藥物主要有類維生素A類物質(zhì)、甲氨蝶呤、 環(huán)孢素和阿西曲汀等，它們對(duì)治療銀屑病有效并具有使用簡(jiǎn)便和價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)肝、 腎和骨髓的毒性較大并存在致畸性，實(shí)際應(yīng)用受到一定的限制。與傳統(tǒng)全身用藥物相比， 能夠特異性地靶向免疫系統(tǒng)的生物制劑因具有更好的安全性和耐受性，所以適于用作更長(zhǎng)期的銀屑病治療藥物。歐美至今已批準(zhǔn)了 6種銀屑病治療用生物制劑。其中Astellas和 Biogen兩公司的阿來西普及Genentech、Roche和Merck Serono三公司的依發(fā)珠單抗革巴向與銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的T細(xì)胞，但由于療效差，目前臨床應(yīng)用已大為減少。依發(fā)珠單抗還因被發(fā)現(xiàn)會(huì)提高進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)，于2009年初正式退出了市場(chǎng)。Abbott公司的阿達(dá)目單抗，AmgeruWyeth和武田藥品工業(yè)三公司的依他西普及Centocor Ortho生物技術(shù)和Schering Plough兩公司的英芙昔單抗都能選擇性的抑制關(guān)鍵前炎癥性細(xì)胞因子腫瘤壞死印字的活性。另一個(gè)TNF抑制劑是UCB公司的培格塞托珠單抗在II期試驗(yàn)中顯示對(duì)銀屑病治療有很好的療效，不過，也許是尚未發(fā)現(xiàn)與已獲準(zhǔn)治療銀屑病的其它TNF抑制劑的差別優(yōu)勢(shì)，培格塞托珠單抗自2007年起沒有再進(jìn)行用于銀屑病的臨床研究。Centocor Ortho生物技術(shù)和Janssen-Cilag兩公司的烏特津單抗是迄今已獲準(zhǔn)治療銀屑病的第6種生物制劑。但目前長(zhǎng)期安全性還不清楚。生物制劑價(jià)格昂貴且存在長(zhǎng)期安全性隱憂，難以實(shí)際廣泛應(yīng)用。
他扎羅汀是第一個(gè)受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，通過活化細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄引發(fā)生物 學(xué)作用。其為前體藥，不與維A酸核受體結(jié)合，其活性代謝產(chǎn)物與二種維A酸受體(RAR- β ；RAR- y )有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體 (RXRs)結(jié)合。特殊的受體選擇性使生物學(xué)介導(dǎo)途徑專一，避免了較廣泛的藥理作用而引起的副作用。他扎羅汀調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)炎癥消退，用藥后下調(diào)細(xì)胞分化標(biāo)志物，從而降低過度分化；抑制細(xì)胞增生標(biāo)志物；降低炎癥標(biāo)志物的表達(dá)；上調(diào)他扎羅汀誘導(dǎo)基因從而發(fā)揮抗增生作用。其副作用在于產(chǎn)生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應(yīng)與用藥劑量、劑型有關(guān)，不持久，可耐受，長(zhǎng)期、大量服用可致畸。
卡泊三醇是維生素D3體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物骨化三醇的類似物，系1987年由丹麥利昂制藥公司合成，其主要作用是通過與角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，即抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化；對(duì)免疫系統(tǒng)具有明顯的免疫抑制作用，通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(主要是前者)而影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，能夠抑制皮膚細(xì)胞(角朊細(xì)胞)增生和誘導(dǎo)其分化，從而使銀屑病皮損的增生及分化異常得以糾正。經(jīng)皮吸收率很低，只有1%_5%，因此使用劑量較大，而其主要副作用為對(duì)皮損周圍的刺激癥狀，表現(xiàn)為皮膚燒灼感、瘙癢、紅斑、脫屑和干燥，與使用劑量正相關(guān)。
腎上腺皮質(zhì)激素類藥物具有強(qiáng)大的抗炎作用，在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀，在后期可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，延續(xù)肉芽組織生成，阻止瘢痕形成，減輕炎癥。
發(fā)明人在深入研究后，通過實(shí)驗(yàn)意外的發(fā)現(xiàn)，卡泊三醇、他扎羅汀與腎上腺皮質(zhì)激素類藥物制成的藥物組合物，具有非常好的協(xié)同效果，治療效果較單一用藥和聯(lián)合用藥有了明顯的提高，而且還相對(duì)于現(xiàn)有制劑降低了使用劑量，減少了副作用，是一種新型的臨床治療表皮過度增殖疾病的理想藥物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物，該藥物組合物治療效果顯著。
本發(fā)明的藥物組合物，含有以下成分
卡泊三醇O. 001 O. 01% (W/W)、
他扎羅汀O. 05 2% (W/W)、
腎上腺皮質(zhì)激素類藥物O. 05 2% (W/W)。
優(yōu)選的，本發(fā)明的藥物組合物，含有以下成分
卡泊三醇O. 005 O. 01% (W/W)、
他扎羅汀O.1 2% (W/W)、
腎上腺皮質(zhì)激素類藥物O. 05 O. 1% (W/W)。
其中，所述腎上腺皮質(zhì)激素類藥物選自二丙酸倍他米松、醋酸氟氫松、地塞米松、 鹵米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、曲安奈德和氫化可的松中的一種或多種混合。
本發(fā)明所述的藥物組合物，加入藥學(xué)上可接受的載體制備成任何外用制劑。
本發(fā)明所述外用制劑包括軟膏劑、凝膠劑、貼劑等。
本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體包括PEG_400、PEG-4000, Steareth-20、維生素E、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、丙二醇、羥苯乙酯、蒸餾水、卡波姆940、聚山梨酯80、甘油、乙醇、氫氧化鈉、羧甲基纖維素鈉。
優(yōu)選的，本發(fā)明的軟膏劑，由以下成分組成
卡泊三醇0.00丨 O. Ol %他扎羅汀0.05 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 0.05 2%
PEC1-400 PEG-4000 Steareth-20維生素E 硬脂酸硬脂酸甘油酯丙二醇5 15%70 8()0/0I 5% 0.1-2%4 8%2 4%3 7%0.1 0.03%羥苯乙酯其余為蒸餾水。進(jìn)一步 優(yōu)選的，本發(fā)明的軟膏劑，由以下成分組成卡泊三醇0.005 O. 01%他扎羅汀O.1 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物0.05 2%PEG-40010%PEG-400070%Steareth-201%維生素E0.1%硬脂酸O硬脂酸甘油酯3.5%丙二醇5%羥苯乙酯0.1%其余為蒸餾水。其中，腎上腺皮質(zhì)激素類藥物選自氫化可的松、地塞米松或二丙酸倍他優(yōu)選的，本發(fā)明的凝膠劑，由以下成分組成卡泊三醇0.001 O. 01%他扎羅汀0.05 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 0.05 2%卡波姆9400.5% 3%聚山梨酯80O.1 0.3%甘油2.5 — 10%乙醇2.5 10%氫氧化鈉0.2—0. 8%羥苯乙酯O.1 0.4%其余為蒸餾水。
進(jìn)一步優(yōu)選的，本發(fā)明的凝膠劑，由以下成分組成
卡泊三醇0.001 O.(他扎羅汀0.05 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物0.05—2%羧甲基纖維素鈉2%--6%聚山梨酯800.1 -0.3% 甘油10-'14%乙醇2.5- 10%氫氧化鈉0.2 -O. 8%羥苯乙酯O.1 -0.4%其余為蒸餾水。
根據(jù)實(shí)施例，進(jìn)一步優(yōu)選的凝膠劑的成分組成如下
卡泊三醇0.005%他扎羅汀0.1%二丙酸倍他米松0—1%卡波姆940O S -1%聚山梨酯800.2%甘油5 12%乙醇5%氫氧化鈉0.4%羥苯乙酯0.1 O.-
其余為蒸餾水。
根據(jù)實(shí)施例，優(yōu)選的處方比例1:含O. 005%卡泊三醇的乳膏劑
權(quán)利要求
1.一種用于治療表皮過度增殖性疾病的藥物組合物，其特征在于，含有卡泊三醇 O. 001 O. 01% (W/W)、他扎羅汀O. 05 2% (W/W)、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物O. 05 2% (ff/ W)。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述腎上腺皮質(zhì)激素類藥物選自二丙酸倍他米松、醋酸氟氫松、地塞米松、齒米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、曲安奈德和氫化可的松中的一種或多種混合。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，加入藥學(xué)上可接受的載體制備成外用制劑。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述外用制劑為軟膏劑、凝膠劑。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的載體包括 PEG-400、PEG-4000、Steareth-20、維生素E、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、丙二醇、羥苯乙酯、蒸餾水、卡波姆940、聚山梨酯80、甘油、乙醇、氫氧化鈉、羧甲基纖維素鈉。
6.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，軟膏劑的成分組成如下卡泊三醇0.001 O. 01%他扎羅汀0.05 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物0.05 2%PEG-4005 15%PEG-400070 80%Steareth-20I 5維生素EO.1 2%硬脂酸4 8%硬脂酸甘油酯2 4%丙二醇3 7%羥苯乙酯O.卜 0.03(其余為蒸餾水。
7.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，凝膠劑的成分組成如下 卡泊三醇0.001 O. 01%他扎羅汀0.05 2%腎上腺皮質(zhì)激素類藥物0.05—2%卡波姆9400.5% 3%聚山梨酯80O.1 0.3%甘油2.5 10%乙醇2.5 10%氫氧化鈉0.2 O. 8%羥苯乙酯O.卜 0.4%其余為蒸餾水。
8.權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，軟膏劑的制備包括以下步驟取處方量的硬脂酸、硬脂酸甘油酯水浴加熱至熔化后，加入處方量的卡泊三醇、他扎羅汀、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物以及維生素E，攪拌溶解均勻；另將處方量的PEG-4000、PEG-400 水浴加熱至65°C，加入處方量的steareth-20、丙二醇及羥苯乙酯攪拌均勻，緩緩加入油相中，邊加邊攪拌直至乳化完全，蒸餾水加至100g，放冷即得。
9.權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，凝膠劑的制備包括以下步驟將處方量的卡波姆或羧甲基纖維素鈉與聚山梨酯80加入到30ml蒸餾水混合，取處方量的氫氧化鈉溶于IOml蒸餾水后加入上液攪勻，再將處方量的羥苯乙酯溶于處方量的乙醇后逐漸加入攪勻得到凝膠基質(zhì)；另取處方量的卡泊三醇、他扎羅汀及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物用少量甘油研細(xì)、分散，混于凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)PH至7. O后，蒸餾水加至IOOg攪勻即得。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療表皮過度增殖疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑。本發(fā)明的藥物組合物，含有以下成分卡泊三醇0.001～0.01%(W/W)、他扎羅汀0.05～2%(W/W)、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物0.05～2%(W/W)。
文檔編號(hào)A61P17/06GK102988987SQ20121053909
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者王汝濤, 陳濤, 陳云 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司