專利名稱：協(xié)同起效的藥用輔料及其抗腫瘤應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及包裹藥物化合物(如，紫杉醇)的方法，除了藥物理化性質(zhì)的提升外，其甚至可以協(xié)同起效，井能提高藥物的耐受性。另外，本發(fā)明還涉及該方法中所用的輔料以及所獲得的藥物等。
背景技術(shù)：
目前臨床使用的大多數(shù)抗癌藥物，如紫杉醇，Docetaxel(多西他賽)，阿霉素等在生理鹽水中的溶解度比較差，無法在臨床上直接使用，需要一些輔料配合。例如，
用聚氧こ烯蓖麻油和こ醇的混合物來配制紫杉醇,TaxoterW(泰索帝)用聚山梨酷和こ醇來配制，但是都會(huì)引起強(qiáng)烈的副作用，如過敏反應(yīng)、腎臟毒性、神經(jīng)和心臟毒性等；最近的Abni^me 使用血清白蛋白為載體來配制紫杉醇，毒副作用也明顯降低，然而血清白蛋白無論是提取還是DNA重組獲得，純化難度大，造成成本居高不下，ー個(gè)劑量就需US$5，100,而一個(gè)療程需要至少3劑，無法在我國推廣。日本專利JP2010126533A披露了，把紫杉醇與葡聚糖等共價(jià)綴合在一起，然后再通過非共價(jià)吸附在藥物顆粒表面固定葉酸，以達(dá)到靶向抗腫瘤的目的，然而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，紫杉醇作為藥效活性化合物，與葡聚糖綴合，尤其是與葡聚糖上大量基團(tuán)的副反應(yīng)，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，會(huì)顯著降低紫杉醇的藥效，如果要消除結(jié)構(gòu)相近的副產(chǎn)物，需要復(fù)雜的純化過程(如層析過柱)，成本降不下來，而且葉酸吸附在表面，容易洗脫。中國專利20121002970.5公開了共價(jià)結(jié)合的葉酸-葡聚糖-氧化鐵納米顆粒，其具有體外靶向作用，其沒有報(bào)道這種顆粒本身的抗腫瘤效果(實(shí)際基本沒有)，而且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)其是先合成葡聚糖-氧化鐵納米顆粒，然后再進(jìn)行葉酸綴合，合成效率低，且輔料對藥物的適應(yīng)性喪失。為此，本發(fā)明人經(jīng)過艱苦的研究，并結(jié)合一些運(yùn)氣，偶然發(fā)現(xiàn)通過ー些連接基團(tuán)將葉酸直接共價(jià)結(jié)合到葡聚糖上，雖然一定程度上喪失了葉酸對腫瘤的靶向性，目前其經(jīng)測試體外沒有抗腫瘤細(xì)胞的毒性(活性)，但是卻能夠很穩(wěn)定地非共價(jià)地包裹住諸如紫杉醇等藥物，復(fù)溶性和穩(wěn)定性俱佳，且不必改變紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)，還無需使用復(fù)雜的純化工藝(如，柱層析)。更令人意想不到的是，該輔料本身雖然沒有體外抗腫瘤細(xì)胞的毒性，但是能夠協(xié)同紫杉醇起效，提高體內(nèi)的抗腫瘤的效果，并且能提高受試動(dòng)物的藥物耐受性，使得在臨床使用中可以更大劑量地給藥，從而進(jìn)ー步提高抗腫瘤效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的包裹藥物化合物的方法，其具備良好的藥物適應(yīng)性，無需復(fù)雜的純化工藝，甚至能與紫杉醇等藥物化合物協(xié)同起效，提高療效以及藥物耐受性，包裹形成的藥物組合物復(fù)溶性和穩(wěn)定性俱佳。另外，本發(fā)明還提供了包裹藥物化合物的方法中所用的中間輔料及其應(yīng)用和產(chǎn)物等。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了包裹藥物化合物的方法，其包括，

(I)按流程式I由葡聚糖(優(yōu)選其平均分子量為5 30KDa，更優(yōu)選為l(T20KDa，如10KDa、15KDa或20KDa)合成琥珀?；暇厶?br> 權(quán)利要求
1.包裹藥物化合物的方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀?；暇厶?br> 2.前述任ー權(quán)利要求所述的方法，其不包括層析步驟。
3.前述任ー權(quán)利要求所述的方法，其中藥物化合物是脂溶性藥物化合物，優(yōu)選是紫杉醇。
4.前述任ー權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(4)中的納米級(jí)顆粒是粒徑小于200nm(優(yōu)選是小于180nm)的顆粒。
5.前述任ー權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(4)中的藥物化合物和葉酸-葡聚糖綴合物的重量比為0.5 2:1 10，優(yōu)選為0.8 1.2:3飛，如1:4。
6.用于包裹藥物化合物的輔料的制備方法，其包括， (1)合成琥珀?；暇厶牵? (2)合成胺基化葉酸類似物； (3 )用步驟(I)和步驟(2 )的產(chǎn)物合成葉酸-葡聚糖綴合物。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀?；暇厶?br> 8.用于包裹藥物化合物 的輔料，其由權(quán)利要求6或7所述的制備方法制備而得。
9.權(quán)利要求8所述的輔料在制備含有脂溶性藥物化合物(優(yōu)選是紫杉醇)的藥物組合物(優(yōu)選是注射劑，更優(yōu)選是凍干粉針劑)中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求8所述的輔料包裹藥物化合物(優(yōu)選是紫杉醇)而得的藥物組合物，優(yōu)選其中所述組合物是注射劑，更優(yōu)選其中所述組合物是凍干粉針劑。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中包裹藥物化合物的方法是權(quán)利要求1飛之任一所述的方 法。
全文摘要
本發(fā)明公開了包裹藥物化合物的方法，其包括，合成琥珀?；暇厶牵缓铣砂坊~酸類似物；合成葉酸-葡聚糖綴合物；將藥物化合物混合入葉酸-葡聚糖綴合物中；再加入藥學(xué)上可接受的輔料和/或進(jìn)行干燥。本發(fā)明還公開了用于包裹藥物化合物的輔料的制備方法以及其產(chǎn)生的輔料和輔料的進(jìn)一步應(yīng)用等。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103120794SQ20121054350
公開日2013年5月29日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者李軍, 游紹進(jìn), 陳瓊 申請人:蘇州友林生物科技有限公司