專利名稱：注射用頭孢匹胺鈉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。具體的，本發(fā)明涉及一種注射用頭孢匹胺鈉的制備方法，以及通過該方法制備得到的注射用頭孢匹胺鈉。
背景技術(shù)：
頭孢匹胺鈉是一種半合成的第三代頭孢菌素類抗生素。它具有廣泛的抗菌譜和殺菌力，對革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活力，對β內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。臨床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺化膿性疾病、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、腦膜炎及婦科感染等。對革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌活性、對包括革蘭氏陰性菌在內(nèi)的細(xì)菌亦有廣譜抗菌活性。同時，對綠膿桿菌等葡萄糖非發(fā)酵革蘭式陰性桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，本藥的作用為殺菌，并對各種細(xì)菌產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，用 于實(shí)驗性感染小鼠時，呈現(xiàn)優(yōu)良的治療效果。對青霉素類，其它頭孢菌素類或氨基糖苷類抗生素耐藥的細(xì)菌，尤其是對綠膿桿菌敏感。其作用機(jī)制在于與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的1Α，IB及3有很強(qiáng)的親合性，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮殺菌作用。本領(lǐng)域中已經(jīng)公開了一些頭孢匹胺鈉的粉針劑及其制備方法。CN1594324A中公開了一種頭孢匹胺鈉的制備方法，其中涉及將頭孢匹胺酸用溶媒溶解，加入轉(zhuǎn)鈉劑溶解，調(diào)PH值，過濾，再加入有機(jī)溶劑，最后析出頭孢匹胺鈉。此外，制備出的頭孢匹胺鈉還加入了穩(wěn)定齊U，如苯甲酸鈉、維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。CN101317822A提供了一種頭孢匹胺鈉粉針的制備方法，將苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉溶于注射用水中，加入頭孢匹胺酸，滴加氯化鈉溶液，調(diào)PH值，脫色、過濾并冷凍干燥制得頭孢匹胺鈉粉針。CN101849916A中公開了一種頭孢匹胺鈉的制備方法，包括將頭孢匹胺鈉和苯甲酸鈉溶于水中，調(diào)節(jié)PH值，過濾并冷凍干燥制得頭孢匹胺鈉粉針。在本發(fā)明中提供了一種新的注射用頭孢匹胺鈉的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備注射用頭孢匹胺鈉的方法，包括以下的步驟
(1)將西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進(jìn)行清洗和滅菌；
(2)在相對濕度低于50%的潔凈度級別至少百級的環(huán)境中將無菌頭孢匹胺鈉直接分裝到所述西林瓶中，在該分裝過程中不使用輔料；
(3)軋蓋機(jī)軋上無菌鋁塑蓋；和
(4)貼簽，包裝制成成品。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述西林瓶為12 ml規(guī)格的西林瓶。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述步驟(2)中頭孢匹胺鈉的分裝數(shù)量為1.0 g/西林瓶。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述步驟(2)在20-22°C的環(huán)境下進(jìn)行。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述步驟(I)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌5分鐘。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述步驟(I)中所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進(jìn)行超聲波清洗，在121°c下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C 下干燥2小時。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述步驟(I)中所述鋁塑蓋的消毒為在100°C 下滅菌I. 5小時。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，在進(jìn)行步驟(2)的分裝之前，對無菌頭孢匹胺鈉進(jìn)行流動性測試，當(dāng)Carr inde < 40%或休止角Θ <40°時進(jìn)行分裝,優(yōu)選的當(dāng)Carr index彡35%或休止角Θ彡36°時進(jìn)行分裝。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法制備的注射用頭孢匹胺鈉。
本發(fā)明的方法工藝步驟簡單穩(wěn)定，不需使用輔料，獲得的注射用頭孢匹胺鈉產(chǎn)品具有質(zhì)量穩(wěn)定、溶解迅速的特點(diǎn)，并且顯著地提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。實(shí)施例實(shí)施例I :注射用頭孢匹胺鈉產(chǎn)品規(guī)格的確定。
健康成人靜注頭孢匹胺鈉O. 5g和Ig時,血中濃度于5分鐘后分別達(dá)到163 μ g/ml 和264 μ g/ml，于12小時后分別降到10. 7 μ g/ml和17. 7 μ g/ml，血中濃度半衰期為4. 5h。 經(jīng)Ih靜滴Ig和2g時，滴注結(jié)束時的血藥濃度達(dá)峰值，分別為215 μ g/ml和306 μ g/ml，滴注開始12小時后分別降到14. 7 μ g/ml和30. 6 μ g/ml。血中濃度高且呈持續(xù)性，連續(xù)給藥無蓄積。故成人用藥常用量為頭孢匹胺每天Hg，分2次靜脈注射或靜脈滴注。難治性或嚴(yán)重感染時，根據(jù)不同癥狀可增至每天4g，分2 3次靜脈滴注。依據(jù)藥代動力學(xué)和用法用量特點(diǎn)，我們將產(chǎn)品的規(guī)格定為l.Og。
實(shí)施例2 :注射用頭孢匹胺鈉包裝材料及規(guī)格的確定。
我們研制開發(fā)規(guī)格為I. Og/瓶(按C25H24N8O7S2計)的無菌分裝產(chǎn)品。由于頭孢匹胺鈉極易溶于水，但在水中溶解速度較為緩慢，本實(shí)施例分別考察了頭孢匹胺鈉在不同規(guī)格的西林瓶中和不同溫度的溶液中的溶解速度。從而確定適合的西林瓶規(guī)格以及適合的溶解溫度。
試驗材料頭孢匹胺鈉(華北制藥奧奇德藥業(yè)，CFPS080102)試驗步驟取相當(dāng)于頭孢匹胺約1.0 g的原料藥,精密稱定，分別分裝于5ml、10ml、 12ml的西林瓶中。分別加入25°C和4°C的生理鹽水，均勻振搖，記錄完全溶解所用的時間。
試驗結(jié)果表I:頭孢匹胺鈉溶解速度試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種制備注射用頭孢匹胺鈉的方法，包括以下的步驟 (1)將西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進(jìn)行清洗和滅菌； (2)在相對濕度低于50%的潔凈度級別至少百級的環(huán)境中將無菌頭孢匹胺鈉直接分裝到所述西林瓶中，在該分裝過程中不使用輔料； (3)軋蓋機(jī)軋上無菌鋁塑蓋；和 (4)貼簽，包裝制成成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述西林瓶為12ml規(guī)格的西林瓶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述步驟(2)中頭孢匹胺鈉的分裝數(shù)量為I.0 g/西林瓶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述步驟(2)在20-22°C的環(huán)境下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述步驟(I)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌5分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述步驟(I)中所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進(jìn)行超聲波清洗，在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C下干燥2小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，所述步驟(I)中所述鋁塑蓋的消毒為在100°C下滅菌I.5小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中在進(jìn)行步驟(2)的分裝之前，對無菌頭孢匹胺鈉進(jìn)行流動性測試，當(dāng)Carr index < 40%或休止角0 <40°時進(jìn)行分裝，優(yōu)選的當(dāng)Carrindex彡35%或休止角0彡36°時進(jìn)行分裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項所述的方法制備的注射用頭孢匹胺鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的注射用頭孢匹胺鈉的制備方法，其特點(diǎn)在于在相對濕度低于50%的潔凈度級別至少百級的環(huán)境中將無菌頭孢匹胺鈉原料直接分裝到西林瓶中,且在該分裝過程中不使用輔料。本發(fā)明的方法工藝步驟簡單穩(wěn)定，不需使用輔料，獲得的注射用頭孢匹胺鈉產(chǎn)品具有質(zhì)量穩(wěn)定、溶解迅速的特點(diǎn)，并且顯著地提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K31/546GK102973570SQ20121054762
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者陳學(xué)文, 束志杰, 王錚, 陸建忠 申請人:蘇州二葉制藥有限公司