專利名稱：治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，0A)，又稱退行性骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)增生，是臨床常見病、多發(fā)病，是一個以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)楹诵?，累及骨質(zhì)并包括滑膜、關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)其他結(jié)構(gòu)的全方位、多層次、不同程度的慢性炎癥；是一種無菌性、慢性、進行性侵犯關(guān)節(jié)，多發(fā)生在負重關(guān)節(jié)如膝、脊柱(頸椎和腰椎)、髖、踝、手等部位。我國患有OA的人數(shù)占總?cè)丝诘?%，其中大部分為退行性膝關(guān)節(jié)病，55歲以上人群經(jīng)X線有本病表現(xiàn)者約60%。退行性膝關(guān)節(jié)病的病因尚不·明確，其發(fā)病率隨年齡的增加而增加，且女性發(fā)病多于男性，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性者多發(fā)生于中老年，無明確的全身或局部誘因，與遺傳和體質(zhì)因素有一定的關(guān)系。繼發(fā)性者可發(fā)生于青壯年，可繼發(fā)于創(chuàng)傷、炎癥、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、慢性反復(fù)的積累性勞損或先天性疾病等；重體力勞動，尤其是需要采取蹲或跪姿勢的體力勞動會增加其發(fā)病率。退行性膝關(guān)節(jié)病治療方法有(1)非藥物治療；(2)藥物治療(包括①局部藥物治療全身鎮(zhèn)痛藥物；③關(guān)節(jié)腔注射；④改善病情類藥物及軟骨保護劑等)；(3)手術(shù)治療(常用方法有①游離體摘除術(shù)；②關(guān)節(jié)清理術(shù)截骨術(shù)；④關(guān)節(jié)融合術(shù)；⑤關(guān)節(jié)成形術(shù)等)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中對于本病的治療方法存在著各自的不足與局限其中作為當前最廣泛使用的藥物治療中主要是非留體類消炎藥等治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物，可有效地緩解疼痛等癥狀，暫時改善關(guān)節(jié)功能，但不能阻斷OA的進展,也不能改善關(guān)節(jié)軟骨等組織的病理狀態(tài)，加之這些藥物可能引起一些不良反應(yīng)，且以消炎痛和阿司匹林副作用最大，若長期內(nèi)服有導(dǎo)致消化道潰瘍、腎功能損害的可能，止痛后過度活動加重軟骨損害。手術(shù)治療本身就是一種創(chuàng)傷性治療，給病人帶來一定痛苦，且易出現(xiàn)感染，血管、神經(jīng)損傷，皮膚、骨壞死，髕骨低位，關(guān)節(jié)活動受限等不良并發(fā)癥。

發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明提供一種經(jīng)皮給藥的治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑及其制備方法。一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子300-550份，制川烏200-360份，制草烏200-360份，透骨草100-180份，威靈仙100-180份，細辛30-55份，桂枝100-180份，川續(xù)斷100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，兩面針100-180份，生姜200-400份。在其中一個實施例中，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子400-440份，制川烏260-300份，制草烏260-300份，透骨草120-160份，威靈仙120-160份，細辛40-45份，桂枝120-160份，川續(xù)斷120-160份，黑老虎400-440份，桑寄生400-440份，兩面針120-160份，生姜250-350份。在其中一個實施例中，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子420份，制川烏280份，制草烏280份，透骨草140份，威靈仙140份，細辛42份，桂枝140份，川續(xù)斷140份，黑老虎420份，桑寄生420份，兩面針140份，生姜300份。以上組成是按重量作為分配比例的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為單位，或以噸為單位，但各組成之間的藥材重量配比的比例不變。在其中一個實施例中，所述中藥制劑的劑型為貼劑、軟膏劑、膏藥、搽劑、洗劑、涂膜劑、酊劑、噴霧劑、氣霧劑或凝膠劑。在其中一個實施例中，所述貼劑為貼膏劑、橡膠膏劑或巴布劑。在其中一個實施例中，所述貼劑更優(yōu)選為巴布劑。一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑的制備方法，包括如下步驟(I)將權(quán)利要求1-3任一項所述的原料藥，取生姜榨汁，得姜汁，備用；(2)將其余原料藥，粉碎得藥粉或經(jīng)提取、濃縮得濃縮液；(3)將步驟(I)制得的姜汁和步驟(2)制得的藥粉或濃縮液，與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起混合均勻制成常規(guī)的劑型，即得。

在其中一個實施例中，包括如下步驟(I)將權(quán)利要求1-3任一項所述的原料藥，取生姜榨汁，得姜汁，備用；(2)在其余原料藥中添加體積分數(shù)為60-90%的乙醇溶液進行提取，所述其余原料藥與乙醇溶液的重量份配比為1:6-12 ;過濾，取濾液并濃縮得稠膏；所述稠膏于60°C下，相對密度為1. 15-1. 25 ;所述其余原料藥與乙醇溶液的重量份配比為1:6-12 ；(3)將步驟(I)制得的姜汁和步驟(2)制得的稠膏，與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起混合均勻制成常規(guī)的劑型，即得。上述一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑，具有療效顯著，無毒性，使用簡單方便，患者易于接受，適合推廣的優(yōu)點和有益效果。
具體實施例方式下述將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述。實施例1痹痛凝膠的制備1、制備痹痛凝膠的原料藥及重量份配比如下熟附子50g 制川烏34g 制草烏35g 透骨草17g威靈仙17g 細辛 5g 桂枝 16g 川續(xù)斷16g黑老虎50g 桑寄生50g 兩面針16g 生姜 35g2、痹痛凝膠的制備方法，包括如下步驟(I)取新鮮生姜榨汁，取液汁備用；(2)將其余熟附子等十一味，加8倍量體積分數(shù)70%乙醇回流提取二次，每次90min，濾過，濾液合并，回收乙醇至稠膏(相對密度為1. 15-1. 25 (60°C))；(3)在步驟(2)所得的稠膏中加入2%的冰片，1. 5%的丙二醇，混勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值6. 8 7. 2，加入卡波姆940，3%氮酮和步驟(I)所得的姜汁，靜置使充分溶脹，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值6. 8 7. 2，加蒸餾水至lOOOg，研勻，即得。
實施例2痹痛軟膏的制備1、制備痹痛軟膏的原料藥及重量份配比如下熟附子30g 制川烏21g 制草烏22g 透骨草IOg威靈仙IOg 細辛 3.2g 桂枝 Ilg 川續(xù)斷Ilg黑老虎31g 桑寄生32g 兩面針I(yè)lg 生姜 25g2、痹痛軟膏的制備方法，包括如下步驟(I)取新鮮生姜榨汁，分取液汁備用；(2)其余熟附子等十一味，加8倍量體積分數(shù)為70%乙醇回流提取二次，每次90min，濾過，濾液合并，回收乙醇至稠膏(相對密度1. 15-1.25 (60°C))，備用；(3)另取白凡士林500g、羊毛脂30g，置容器中水浴加熱至90°C熔融，緩緩加入步驟(2)所得的60°C的藥物提取濃縮液稠膏和步驟(I)所述的姜汁，邊加邊攪拌，并在該溫度下保持20min，充分攪拌使混合均勻，放涼至室溫，即得成品。實施例3痹痛膏的制備1、制備痹痛膏的原料藥及重量份配比如下
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熟附子60g 制川烏72g 制草烏70g 透骨草26g威靈仙20g 細辛 6.4g 桂枝 32g 川續(xù)斷28g黑老虎90g 桑寄生64g 兩面針34g 生姜 50g2、痹痛膏的制備方法，包括如下步驟(I)取新鮮生姜榨汁，分取液汁備用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以90%乙醇作為溶劑，浸潰，滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏(相對密度1. 15-1. 25 (60°C>)；(3)在步驟(2)所得的稠膏中加入步驟(I)所得的姜汁和5%的冰片，混勻，加入4倍量的有橡膠、松香、氧化鋅、凡士林和羊毛脂制成的基質(zhì)，制成涂料，進行涂膏，切段，蓋襯，切成小塊，即得。實施例4痹痛搽劑的制備1、制備痹痛搽劑的原料藥及重量份配比如下熟附子41g 制川烏27g 制草烏27g 透骨草13g威靈仙13g 細辛 4.1g 桂枝 15g 川續(xù)斷15g黑老虎43g 桑寄生43g 兩面針15g 生姜 33g2、痹痛搽劑的制備方法，包括如下步驟(I)取新鮮生姜榨汁，分取液汁備用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以60%乙醇IOOOml分三次浸潰，浸潰7天，合并浸潰液，濾液備用；(3)另取處方5%重量的冰片和3%的薄荷腦以及步驟(I)所得的姜汁，加適量50%乙醇使溶解，加入步驟(2)所得的浸潰液中，加50%乙醇至1000ml，混勻，靜置，濾過，即得。實施例5痹痛涂膜劑的制備1、制備痹痛涂膜劑的原料藥及重量份配比如下熟附子41g 制川烏27g 制草烏27g 透骨草13g威靈仙13g 細辛 4.1g 桂枝 13g 川續(xù)斷13g黑老虎41g 桑寄生41g 兩面針13g 生姜 26g
2、痹痛涂膜劑的制備方法，包括如下步驟(I)取新鮮生姜榨汁，分取液汁備用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以80%乙醇作為溶劑，浸潰，滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏(相對密度1. 15-1. 25 (60°C>)；(3)在步驟(2)所得的稠膏中加入步驟(I)所得的姜汁和5%的冰片，鄰苯二甲酸二丁酯及丙酮，待溶解混勻后，再加入聚乙烯醇縮甲乙醛，邊加邊攪，至全部溶解，再加70%乙醇至lOOOg，分裝，密封，即得。實施例6痹痛巴布劑的制備1、制備痹痛巴布劑的原料藥及重量份配比如下熟附子420g 制川烏280g 制草烏280g 透骨草140g威靈仙140g 細辛 42g 桂枝 140g 川續(xù)斷140g黑老虎420g 桑寄生420g 兩面針140g 生姜 300g2、痹痛巴布劑的制備方法，包括如下步驟(I)將新鮮生姜榨汁 ，取液汁備用，其余熟附子等十一味，粉碎成細粉(即下述藥粉)，備用;制備A :將聚丙烯酸鈉(PANa)、卡波姆分別用甘油攪拌混勻后作為A ；制備B :聚乙烯吡咯烷酮(PVP_k30)加水溶解后，加入90°C水浴條件下充分攪拌使溶解(約15min)聚乙烯醇(PVA)水溶液中，混合均勻得B ；制備C :將所得的B于70°C水浴條件下，加入明膠，攪拌使明膠充分溶脹，混合均勻后，再加入司盤80，充分攪拌，混勻后，將A緩緩加入，邊加邊保持快速攪拌，混勻得C ；制備D :將甘羥鋁與甘油混勻后，加入30%酒石酸溶液5ml，姜汁3g，混合均勻，分次少量加入30g藥粉(過100目篩)，充分攪拌混合均勻后得D ；(2)巴布劑膏體用40g水溶解CMC-Na，90-100°C條件下水浴，充分攪拌，全部混合均勻后90°C水浴保溫，加入C中，混合均勻后，再加入硅藻土 15g，混勻，70°C水浴條件下，將D分次少量加入，邊加邊充分攪拌，直至混合均勻，即得巴布劑膏體，涂布，裁剪，干燥即得。以上組成，若以克為單位，可制成1000次使用的劑量制劑，如作為貼劑，制成1000貼，每次服用量可以是I貼。實施例7痹痛外用制劑治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究試驗所用藥物為按照本發(fā)明實施例廣2和實施例6制備的藥物，分別稱為痹痛凝膠、痹痛軟膏、痹痛巴布劑，陽性對照藥使用功能主治、劑型、給藥途徑基本相同的“天和骨通貼”，實驗結(jié)果如下一、研究目的及意義通過隨機對照試驗，客觀評價該制劑治療風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效，并觀察其安全性。二、臨床實施方案1、試驗方法臨床試驗病例數(shù)的確定應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)和統(tǒng)計學(xué)的要求，按照《新藥審批辦法》、《中藥新藥研究的技術(shù)要求》，本次試驗中的治療組和對照組病例數(shù)之比應(yīng)不大于3 :1。其中治療組各組的病例數(shù)不少于30例。合格受試者進入試驗時，分組采用簡單隨機方法分組進行治療。2、對照組的選擇選用功能主治、劑型、給藥途徑基本相同的“天和骨通貼”作為對照藥。3、用藥方法、劑量治療組痹痛凝膠組；痹痛軟膏組；痹痛巴布劑組外用每天一次對照組天和骨通貼外用每天一次4、療程2周為一療程,一個療程后總結(jié)療效。5、觀測項目及指標(I)安全性觀測①臨床上應(yīng)密切觀察可能的不良反應(yīng)癥狀,包括全身不良反應(yīng),還應(yīng)記錄是否需要停藥，是否采取措施。②舌質(zhì)、舌苔、脈象。③血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能。(2)療效觀測①膝關(guān)節(jié)疼痛目測模擬標尺法(VAS)，請病人根據(jù)自我感覺膝關(guān)節(jié)疼痛的程度在標尺上相應(yīng)位置標出。②膝關(guān)節(jié)壓痛目測模擬標尺法(VAS)，請病人根據(jù)自己壓痛程度在標尺上相應(yīng)位置標出。③癥狀體征評分。④治療2周后檢查一次血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能。三、療效評定標準1、膝關(guān)節(jié)病的療效判定標準對膝骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀及體征進行評分，總分100分，根據(jù)治療前后的評分，制定如下療效評定標準優(yōu)治療后總分達85分以上，或提高25分以上者。良治療后總分達70分以上，或提高15分以上者?？芍委熀罂偡诌_55分以上，或提高不足15分者。差治療后總分低于55分，或未見提高者。2、中醫(yī)主證癥候、體征療效判定標準對主證的中醫(yī)癥候治療前后的積分進行統(tǒng)計學(xué)分析，根據(jù)癥狀積分變化判斷有效、無效；對舌脈象僅進行描述性分析。3、療效分析1、兩組優(yōu)良率比較；2、兩組VAS評分比較。四、統(tǒng)計方法的選擇臨床試驗結(jié)束后，所有臨床資料匯總后，輸入計算機，建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)管理，用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析。按照“臨床試驗收集、處理標準操作規(guī)范”、“臨床試驗統(tǒng)計分析標準操作規(guī)范”進行數(shù)據(jù)的復(fù)核、錄入、統(tǒng)計分析。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)的性質(zhì)(計量資料和等級資料)，選擇合適的統(tǒng)計分析方法。統(tǒng)計方法，計量資料以均值加減標準差q表示，多組間均值的比較采用單因素方差分析，若方差齊組間均值兩兩比較采用SNK法，若方差不齊組間均值兩兩比較采用Dunnett T3法；由SPSS15. O統(tǒng)計軟件完成；等級資料以頻數(shù)(f)、率值(P)和平均Radit值(R )表示，采用Radit分析，組間比較采用u檢驗，由PEMS3.1進行統(tǒng)計。a=0.05。五、臨床試驗結(jié)果1、各組優(yōu)良率比較患者于治療2周后進行療效評定，結(jié)果見表I。結(jié)果顯示，對照組總優(yōu)良率為33. 3% ;痹痛凝膠組總優(yōu)良率為66. 7% ;痹痛軟膏組總優(yōu)良率為63. 3% ;痹痛巴布劑組總優(yōu)良率為82. 5% ;優(yōu)良率各治療組較對照組均有所增高，差異顯著(P〈0. 01);表明痹痛凝膠、痹痛軟膏和痹痛巴布劑對于治療退行性膝關(guān)節(jié)病療效顯著，其中，痹痛巴布劑療效突出。表I各組治療退行性膝關(guān)節(jié)病的優(yōu)良率比較(f，P,i )
權(quán)利要求
1.一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子300-550份，制川烏200-360份，制草烏200-360份，透骨草100-180份，威靈仙100-180份，細辛30-55份，桂枝100-180份，川續(xù)斷100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，兩面針100-180份，生姜200-400份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子400-440份，制川烏260-300份，制草烏260-300份，透骨草120-160份，威靈仙120-160份，細辛40-45份，桂枝120-160份，川續(xù)斷120-160份，黑老虎400-440份，桑寄生400-440份，兩面針120-160份，生姜250-350份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑的有效成分是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子420份，制川烏280份，制草烏280份，透骨草140份，威靈仙140份，細辛42份，桂枝140份，川續(xù)斷140份，黑老虎420份，桑寄生420份，兩面針140份，生姜300份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑的劑型為貼劑、軟膏劑、膏藥、搽劑、洗劑、涂膜劑、酊劑、噴霧劑、氣霧劑或凝膠劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥制劑，其特征在于，所述貼劑為巴布劑、貼膏劑或橡膠膏劑。
6.一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將權(quán)利要求1-3任一項所述的原料藥，取生姜榨汁，得姜汁，備用；(2)將其余原料藥，粉碎得藥粉或經(jīng)提取、濃縮得濃縮液；(3)將步驟(I)制得的姜汁和步驟(2)制得的藥粉或濃縮液，與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起混合均勻制成常規(guī)的劑型，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將權(quán)利要求1-3任一項所述的原料藥，取生姜榨汁，得姜汁，備用；(2)在其余原料藥中添加體積分數(shù)為60-90%的乙醇溶液進行提取，所述其余原料藥與乙醇溶液的重量份配比為1:6-12 ;過濾，取濾液并濃縮得稠膏；所述稠膏于60°C下，相對密度為1. 15-1.25 ；(3)將步驟(I)制得的姜汁和步驟(2)制得的稠膏，與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起混合均勻制成常規(guī)的劑型，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的劑型為貼膏劑、橡膠膏劑、巴布劑、軟膏劑、膏藥、搽劑、洗劑、涂膜劑、酊劑、噴霧劑、氣霧劑或凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑，所述中藥制劑是由下述重量份配比的原料藥制備而成熟附子300-550份，制川烏200-360份，制草烏200-360份，透骨草100-180份，威靈仙100-180份，細辛30-55份，桂枝100-180份，川續(xù)斷100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，兩面針100-180份，生姜200-400份。本發(fā)明制得的經(jīng)皮給藥用于治療退行性膝關(guān)節(jié)病的中藥制劑制劑，療效顯著，無毒性，使用簡單方便，患者易于接受，適合推廣。
文檔編號A61K36/9068GK103028103SQ20121055733
公開日2013年4月10日 申請日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者羅霄山, 孫冬梅, 許學(xué)猛, 陳玉興, 李智勇, 羅文匯 申請人:廣東省第二中醫(yī)院