專利名稱：一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的包含孟魯司特或其鹽的藥物組合物及制備該組合物的方法。優(yōu)選地，所述鹽為鈉鹽。特別地，本發(fā)明包含孟魯司特鈉與穩(wěn)定劑共存下的薄膜包衣片劑。
背景技術(shù)：
哮喘是一種以氣管高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病。白三烯是支氣管哮喘的重要介質(zhì)之一，它對(duì)于哮喘的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用，有研究表明無論在體內(nèi)或體外它所引起的反應(yīng)酷似哮喘的病理改變，而且哮喘病人 中無論作用期或穩(wěn)定期其水平均高于正常人。白三烯受體拮抗劑成為哮喘治療的新途徑。
孟魯司特是一種高特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，它阻斷半胱氨酸白三烯與受體間的相互作用，從而阻斷氣管對(duì)白三烯的反應(yīng)，達(dá)到控制哮喘的目的。孟魯司特鈉是孟魯司特的鈉鹽，由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它的口服生物利用度、臨床療效和安全性均優(yōu)于以往同類藥物。
近期研究表明孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜,活潑基團(tuán)較多， 在合成與儲(chǔ)存過程中易發(fā)生多種反應(yīng)，生成相應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)。例如氧化反應(yīng)生成亞砜，異構(gòu)化反應(yīng)生成順式異構(gòu)體，非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化生成S-異構(gòu)體，加成反應(yīng)，消除反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)等多種反應(yīng)。經(jīng)研究在制劑制備工藝及貯存過程中較易發(fā)生氧化反應(yīng)和異構(gòu)化反應(yīng)，使得亞砜、順式異構(gòu)體、順式亞砜為制劑特定降解雜質(zhì)，具體反應(yīng)如下
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽，和穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑或助流劑中的至少一種。其中所述的孟魯司特包含其相應(yīng)的亞砜和異構(gòu)體，而且在40°c和75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存6個(gè)月后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過1.0%，相應(yīng)順式異構(gòu)體增加不超過O. I %,相應(yīng)亞砜順式異構(gòu)體增加不超過O. I %。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述的鹽為孟魯司特鈉鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、氧化鎂、2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA、偏硅鋁酸鎂中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，穩(wěn)定劑優(yōu)選偏硅鋁酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求6所述偏硅鋁酸鎂，使用量為1-8%，優(yōu)選2-5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一種或者幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、淀粉漿中的一種或幾種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂酸鋅；潤(rùn)濕劑或助流劑選自微粉硅膠、滑石粉、水、乙醇中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其制備工藝是將孟魯司特鈉與偏硅鋁酸鎂充分預(yù)混合后，與其他賦形劑進(jìn)行濕法制粒、干法制粒、粉末直接壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，優(yōu)選其制備工藝是將孟魯司特鈉與偏硅鋁酸鎂充分預(yù)混合后，與其他賦形劑進(jìn)行濕法制粒。
9.一種藥物組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽，和穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述的孟魯司特包含其相應(yīng)的亞砜和異構(gòu)體，且其中在制備完成后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過O. I相應(yīng)順式異構(gòu)體增加不超過O. 03%,相應(yīng)亞砜順式異構(gòu)體增加不超過O. 03%。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含孟魯司特或其鹽的穩(wěn)定藥物組合物以及制備該組合物方法。孟魯司特鈉容易受濕熱和光影響，降解為亞砜和順式異構(gòu)體，成為制約制劑開發(fā)的難題。本發(fā)明專利采用加入穩(wěn)定劑與孟魯司特鈉共存，最大限度的抑制亞砜和順式異構(gòu)體的增加。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102973532SQ20121058066
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者時(shí)文祥, 李玉鳳, 趙靜, 相文杰 申請(qǐng)人:南京瑞爾醫(yī)藥有限公司