用于從全血和血液制品中移除雜質的聚合物吸附劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及處理血液、血液制品或生理流體的方法，其通過使用吸附劑移除所述血液、血液制品或生理流體環(huán)境中不期望的分子來最大化保存期和/或最小化輸血相關并發(fā)癥例如非溶血性輸血反應如發(fā)熱、輸血相關性急性肺損傷(TRALI)、輸血相關性呼吸困難(TAD)和過敏反應。本發(fā)明還涉及血液純化裝置，包括：(a)適應性容器，其適合用于貯存血液、血液制品或生理流體；(b)吸附劑，其包含適合用于處理血液、血液制品或生理流體的血液相容性材料，所述吸附劑進行下述中的至少之一：(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子；其中所述吸附劑包含在所述適應性容器內。
【專利說明】用于從全血和血液制品中移除雜質的聚合物吸附劑
[0001]相關申請
[0002]本申請要求2012年I月5日提交的美國專利申請N0.13/344，166的優(yōu)先權，并且還要求2011年I月6日提交的美國臨時申請序列號61/430，374的權益，其全部公開內容通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及用于從血液和血液制品移除細胞因子、生物活性脂質、游離血紅蛋白、膜或細胞降解產(chǎn)物、炎性介體、血管活性物質、外來抗原、藥物、抗體以及可引起不期望輸血反應的其他物質的組合物和方法。
【背景技術】
[0004]全血或全血的衍生物(“血液制品”)的輸血不夸張地是具有從嚴重創(chuàng)傷到外科手術到癌癥之狀況的患者的命脈。根據(jù)美國紅十字會，在美國每年有超過14百萬的濃縮紅細胞(packed red blood cell,pRBC)輸血,并且對于美國醫(yī)院而言平均每十位住院患者就有一位需要輸血。每年還實施類似數(shù)目的全血或血液制品的其他部分(例如血小板、白細胞、血漿、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物)的輸血。對血液的嚴重需要延伸至軍隊，其中血液運輸和忙存的后勤非常復雜并且在伊拉克自由行動(Operation Iraqi Freedom)期間所有住院患者的8%需要大量輸血(其解釋為在最初的24小時中超過10個單位的血液)。本文中全血和血液制品將統(tǒng)稱為“血液”。
[0005]血液具有有限的壽命。典型的pRBC單元僅具有42天的可用壽命,而血小板必須在捐獻的5天內使用。結合對血液的高需求，這已經(jīng)導致了周期性血液短缺。但是許多醫(yī)學專家認為新鮮血液應甚至更快(2~4周內)使用?；仡櫺匝芯恳呀?jīng)表明，輸入“久置的”血液具有增加的非溶血性輸血反應(例如發(fā)熱、輸血相關性急性肺損傷(TRALI)、輸血相關性呼吸困難(TAD)、過敏反應、感染、死亡和其他并發(fā)癥)的風險。在一個這些研究中，對于濃縮紅細胞單元每陳化一天，院內死亡的風險增加2%。正因如此，延長血液制品的使用壽命和改進血液的質量是十分有幫助的。

【發(fā)明內容】

[0006]在一些方面中，本發(fā)明涉及血液純化裝置，包括:(a)適應性容器，其適合用于貯存血液、血液制品或生理流體；(b)吸附劑，其包含適合用于處理血液、血液制品或生理流體的血液相容性材料，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子；其中所述吸附劑包含在所述適應性容器內。
[0007]在某些方面中，本發(fā)明涉及吸附劑組合物，其包含特征在于直徑為0.1微米至2厘
米的多個顆粒，所述顆粒包含特征在于其中孔徑為?ο A至ιο,οοο A的孔的總孔體積占干燥聚合物重量的約0.5cc/g至約3.0cc/g的血液相容性多孔聚合物。[0008]本發(fā)明還涉及處理血液、血液制品或生理流體的方法，其通過使用吸附劑來(i)增加保存期，(?)維持新血液的新鮮度，和/或(iii)移除不期望的分子，所述吸附劑包含在適合用于貯存血液、血液制品或生理流體的適應性容器內并且所述吸附劑呈在所述適應性容器內基本自由流動的多種固體形式。在一些實施方案中，所述血液、血液制品或生理流體為貯存的血液、血液制品或生理流體。在一些實施方案中，所述血液、血液制品或生理流體在貯存前進行處理。
[0009]本發(fā)明的某些方面涉及制造血液、血液制品或生理流體純化裝置的方法，包括將包含血液相容性材料的吸附劑放置在適合用于貯存血液、血液制品或生理流體的適應性容器中；其中所述血液相容性材料適合用于處理血液、血液制品或生理流體，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子；以及將所述吸附劑包含在所述適應性容器內并且所述吸附劑呈在所述適應性容器內基本自由流動的多種固體形式。
[0010]本發(fā)明還涉及處理血液、血液制品或生理流體的方法，所述方法包括:(a)使所述血液、血液制品或生理流體與吸附劑相接觸，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)增加保存期，(ii)維持新血液的新鮮度，和/或(iii)移除不期望的分子；和(b)將來自步驟
(b)的所述血液、血液制品或生理流體放置在用于貯存的容器中或輸入動物中。在一些實施方案中，所述動物是人。在一些實施方案中，所述接觸在過濾器裝置中發(fā)生。當向患者施用血液時，可在血液袋(或可能整合至血液袋中)和患者之間使用過濾器。還可在血液供者和全血收集袋之間使用過濾器。在另一個實施方案中，可在全血收集袋和血液貯存袋之間使用過濾器。
[0011]適合用于處理貯存的血液和血液制品的血液相容性材料包括聚合物材料、熱解的聚合物材料、陶瓷材料、溶膠-凝膠材料、金屬、雜化材料、生物材料、具有涂層的材料、Y-Carbon產(chǎn)品(血液相容性活性熱解碳珠粒)、CarboRx (活性碳)、血液吸附劑、腸道吸附劑、NanoTune X(生物相容性吸附劑碳材料)、Gambro (活性碳過濾器裝置)、Adsorbal50&300> Jafron Biomedical C0.(中性多孔聚合熱解樹脂)HA330血液灌流器(HA130 (尿毒癥毒素)、HA230 (藥物，親脂性、疏水性或蛋白質結合藥物)、HA280 (免疫吸附)、HA330 (細胞因子，敗血癥和SIRS的內毒素)、HA330-1I (與肝衰竭相關的毒素))、Kaneka(經(jīng)修飾的纖維素多孔珠)、Ube Industries的Lixelle CTR(用六亞甲基二異氰酸酯交聯(lián)的纖維素珠粒)、ExThera Medical的CF_X(涂覆肝素的聚氨酯固體顆粒)、Seraph (Toray industries, Inc.CYT-860)(用聚丙烯加強的基于聚苯乙烯的復合纖維)和基于二氧化硅的中孔材料。
[0012]在本發(fā)明的一個實施方案中，通過使用吸附劑從血液中移除不期望的分子來減輕輸血相關的并發(fā)癥，例如非溶血性輸血反應(例如發(fā)熱、輸血相關性急性肺損傷(TRALI)、輸血相關性呼吸困難(TAD)、過敏反應)。還可使用用于從可輸入血液中移除不期望產(chǎn)物之吸附劑通過例如移除在貯存期間積累的不期望產(chǎn)物來延長該血液的可用保存期。在血液中發(fā)現(xiàn)的這些不期望產(chǎn)物在本文中共同地稱為生物活性分子(BAM)。BAM定義為可通過自身或與其他BAM組合引起生物、細胞或生理過程的任意物質或分子。在輸血期間，BAM可在經(jīng)注入血液的受者中引起不期望的生理反應，例如TRAL1、TAD等。例如，抗人白細胞抗原抗體為與TRALI之嚴重情況有關的BAM。朊病毒(BAM的另一個實例)可引起Creutzfeldt-Jakob疾病或亞急性海綿狀腦病。BAM的一個子集為生物反應調節(jié)劑(BRM)，其為具有對免疫系統(tǒng)之作用的物質。這些包括，例如，細胞因子、趨化因子、抗體、糖蛋白和生長因子。在可輸入血液中發(fā)現(xiàn)的細胞因子可在受者中引起發(fā)熱。
[0013]在另一個實施方案中，通過吸附劑移除血液和血液制品中存在的BAM，例如藥物、炎性介體和刺激物，如細胞因子、趨化因子、干擾素、氧化氮(nitric oxide)、血栓燒、白細胞三烯、血小板活化因子、前列腺素、糖蛋白、激肽、激肽原、補體因子、細胞黏附分子、超抗原、單核因子、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代謝物、前列環(huán)素、β內啡呔、心肌抑制因子、花生四烯酸乙醇酰亞胺(anandimide)、2-花生酰基甘油、四氫生物蝶呤、組胺、緩激肽、可溶性CD40配體、血清素、血紅蛋白、生物活性脂質、抗體、抗原、朊病毒、毒素、內毒素、膜或細胞組分以及其他BRM。這些BAM可能在進行捐血液時已經(jīng)存在于供者血液中或者可能隨著對血液進行處理、或貯存、或作為陳化過程的一部分而產(chǎn)生。
[0014]在另一個實施方案中，在捐獻時、貯存期間或使用時用吸附劑處理捐獻血液以移除不期望的抗體，例如抗白細胞抗體和抗人白細胞抗原抗體。
[0015]在另一個實施方案中，聚合物包含直徑為0.1微米至2厘米的顆粒。某些聚合物是粉末、珠?；蛩鼈兊乃?guī)則或不規(guī)則形狀的微粒形式。一些聚合物的孔結構是這樣的，孔徑為10人至:10,000人的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物，并且在一個優(yōu)選的實施方案中>50%孔體積在1() Λ至6,000 Λ之間。在一些實施方案中，聚合物具有這樣的孔結構，其中孔徑為10人至10,000 A的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中，聚合物的?ο A至ιο,οοο A (孔直徑)的孔的孔體積與500 A至3.000A (孔直徑)的孔的孔體積的比率小于7:1;并且聚合物的?ο A至10,000 A (孔直徑)的孔的孔體積與10人至6,000 A (孔直徑)的孔的孔體積的比率≤2:1。
[0016]某些聚合物具有這樣的孔結構，其中孔徑為20 Ai.10,000人的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物并且在一個優(yōu)選的實施方案中> 50%孔體積在20 A"n6,000 A.之間。在一些實施方案中，聚合物具有這樣的孔結構，其中孔徑為20人至10,000人的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中，聚合物的20 A至
10.000A (孔直徑)的孔的孔體積與500人至3,000 A (孔直徑)的孔的孔體積的比率小于7:1;并且聚合物的20人至10,000 A (孔直徑)的孔的孔體積與20人至6,000A (孔直徑)的孔的孔體積的比率<2: I。
[0017]在又一些實施方案中，一些聚合物的孔結構是這樣的，其中孔徑為50友至10,000人的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物并且在一個優(yōu)選的實施方案中> 50%孔體積在50人至6,000人之間。在一些實施方案中，聚合物具有這樣的孔結構，其中孔徑為50人至10,000人的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中，聚合物的50人至10,000人(孔直徑)的孔的孔體積與500人至3,000 A (孔直徑)的孔的孔體積的比率小于7:1;并且聚合物的50 A至10,000 A (孔直徑)的孔的孔體積與50人至6,000 A (孔直徑)的孔的孔體積的比率≤2: I。
[0018]一些優(yōu)選的聚合物包含來自選自下述之一種或更多種單體的殘基:二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鯨蠟酯、丙烯酸鯨蠟酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基環(huán)己烷、二乙烯基砜、三甲基醇丙烷三甲基丙烯酸酯、三甲基醇丙烷二甲基丙烯酸酯、三甲基醇丙烷三丙烯酸酯、三甲基醇丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。
[0019]用于本發(fā)明的某些聚合物為由苯乙烯、二乙烯基苯、乙基乙烯基苯以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯單體(例如以下由制造商所列的那些)之可聚合單體制備的大孔聚合物。Rohm and Haas Company (現(xiàn)在是Dow Chemical Company的一部分):大孔聚合物吸附劑，例如 Amber lite? XAD-1> Amberlite? XAD-2、AmberIite? XAD-4、Amberlite? XAD-7、Amberlite? XAD-7HP、Amberlite? XAD-8、Amberlite? XAD-16、Amberlite? XAD-16HP、Amberlite? XAD-18、Amberlite? XAD-200、Amberlite? XAD-1180、Amberlite? XAD-2000、Amberlite? XAD-2005, Amberlite? XAD-2010, Amberlite? XAD-761 和 Amberlite?XE-305,以及色譜級吸附劑，例如 Amberchrom? CG71, s, m, c> Amberchrom? CG161, s, m,c、Amberchrom? CG300, s, m, c 和 Amberchrom? CG1000, s, m, c。Dow Chemical Company:Dowex? Optipore? L-493>Dowex? Optipore? V-493>Dowex? Optipore? V-502、Dowex?Optipore? L_285、DoweX?Optipore? L-323和Dowex?Optipore? V-503。Lanxess (前身為 Bayer and Sybron):Lewatit? VP0C1064MD PH、Lewadt? VPOCl 163、Lewatit? oc EP63、Lewadt? S6328A、Lewatit? 0C1066 和Lewatit? 60/150MIBK。Mitsubishi Chemical Corporation: Diaioil? HP10、Diaion? HP20、DiaiOIl? HP21、Diaion? IIP30、Diaion? HP40、Diaion? HP50、Diaion? SP70、Diaion? SP205、Diaion? SP206、Diaion? SP207、Diaion? SP700、Diaion? spsoo、Diaion? SP825、Diaion? SP850、Diaion? SP875、Diaioil? hp img、Diaion? HP2MG、Diaion?CHP55A、Diaion? CHP55Y、Diaion? CHP20A、Diaion? CHP20Y、Diaion? CHP2MGY、Diaion? CHP20P、Diaion? HP20SS、Diaion? SP20SS 和Diaion? SP207SS。PuroiiteCompany:Purosorb? AP250 和 Purosorb? AP400。
[0020]在一些實施方案中，聚合物可以是多孔的或非多孔的。在某些優(yōu)選的實施方案中，聚合物為多孔的。在一些實施方案中，聚合物可被熱解?？赏ㄟ^本領域技術人員已知的方法進行熱解。
[0021]在一些實施方案中，聚合物為包含至少一種交聯(lián)劑和至少一種分散劑的涂層聚合物。所述分散劑可選自化學品、化合物或材料，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)、聚(丙烯酸羥丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的鹽和聚(丙烯酸)的鹽，以及其混合物；所述交聯(lián)劑選自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基環(huán)己烷、二乙烯基砜、三甲基醇丙烷三甲基丙烯酸酯、三甲基醇丙烷二甲基丙烯酸酯、三甲基醇丙烷三丙烯酸酯、三甲基醇丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺、肝素、聚乙二醇及其混合物；以及聚合物與涂層的形成同時產(chǎn)生，其中所述分散劑與所述聚合物的表面化學結合。
[0022]在又一個實施方案中，聚合物能夠吸附約100道爾頓至約1，000千道爾頓的蛋白質分子。
[0023]在一些實施方案中，聚合物可被衍生化?？捎每贵w或配體修飾一些聚合物。這種聚合物可以是多孔的或固體。
[0024]出于本發(fā)明的目的，術語“總孔體積”定義為在每單位質量的聚合物中所有孔的體積，術語“有效孔體積”意指選擇性吸附分子的任何孔。術語“容量孔體積”定義為每單位質量聚合物的所有孔的“容量”的體積，術語“有效孔”意指設計用于吸附特定分子的功能性孔。術語“容量孔”是有效孔和運輸孔的總和。術語“運輸孔”定義為使得分子快速“運輸”至有效孔的孔，術語“運輸孔體積”意指每單位質量聚合物的“運輸”孔的體積。
[0025]在一些實施方案中，組合物包含在具有血液或血液制品的合適血液容器中。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含本文中討論的任意組合物的血液貯存袋。在一些實施方案中，組合物是形成容器之貯存容器材料的一部分。在一些實施方案中，組合物被涂布或沉積在貯存容器之內表面上并且直接與血液或血液制品相接觸。在一些實施方案中，通過膜將材料與血液相分離，但是流體可穿過膜允許BRM與組合物(但除了細胞如白細胞、紅細胞和血小板)相連通。一些方法還包括通過過濾從血液中分離組合物。在某些實施方案中，在向患者輸血期間從貯存袋移出血液時發(fā)生過濾。在一些實施方案中，在血液容器中的吸附劑直接與血液相接觸。在一些實施方案中，容器包含不同珠粒類型的混合物。
[0026]某些實施方案涉及包含本文中討論的任意組合物的過濾器。一些實施方案涉及包含本文中討論的任意組合物的過濾盒(filter cartridge)。本發(fā)明的一些裝置為包含含有本文中所討論任意組合物之過濾器或過濾盒的血液過濾裝置。
[0027]在一些實施方案中，組合物包含在過濾器中并且在捐獻時來自供者的血液在放置到合適血液容器中之前通過過濾器或者血液容器中的血液或血液制品在向患者輸血期間通過過濾器。出于本發(fā)明的目的，術語“吸附”定義為“通過吸收和吸附取得并結合”。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1示出了孔體積作為孔直徑之函數(shù)的圖。
[0029]圖2示出了用于血液實驗的聚合物轉移接頭。
[0030]圖3示出了用于樣品收集的血液轉移接頭。
[0031]圖4示出了血紅蛋白從磷酸鹽緩沖鹽水中的吸附相對于時間的圖。
[0032]圖5示出了血紅蛋白從新人血液中的吸附相對于時間的圖。
[0033]圖6示出了人IgG從人血液中的吸附相對于時間的圖。[0034]圖7示出了從人血液中的LysoPC吸附相對于時間的圖。
[0035]圖8示出了從人血液中的IL-7吸附相對于時間的圖。
[0036]圖9示出了從人血液中的IL-8吸附相對于時間的圖。
[0037]圖10示出了從人血液中的TNFa吸附相對于時間的圖。
[0038]示例性實施方式的詳細描述
[0039]根據(jù)需要，本文中公開了本發(fā)明的詳細實施方案；應理解，公開的實施方案僅為可以以多種形式體現(xiàn)的本發(fā)明的示例。因此，本文中公開的特定的結構性和功能性細節(jié)不被理解為限制，而僅理解為用于教導本領域技術人員實施本發(fā)明的基礎。以下特定的實施例將能夠使本發(fā)明更好地理解。然而，它們僅以指導的方式給出并沒有表示任何限制。
[0040]三種多孔聚合物吸附劑對于其孔結構進行表征并且在實施例1、2和3中描述了它們的合成。實施例3給出了孔結構特征。
[0041]合成過程由以下組成:(I)制備水相，(2)制備有機相，(3)進行懸浮聚合，和(4)純化所得多孔聚合物吸附劑產(chǎn)品(分離凈化試驗(work-up))。
[0042]剩余實施例表明了從血液中移除不期望的物質。
[0043]實施例1吸附劑I~11合成
[0044]反應器設置，使釜(0.5L)配置頂置式攪拌器(over head stirrer)、多水平攪拌器葉片、水冷式冷凝器、熱電偶和起泡器。在頂蓋和底釜之間安裝墊圈。用適當?shù)娜尤∷胁挥玫亩丝凇Ｓ猛ㄟ^配置上述熱電偶之溫度控制器調節(jié)的加熱罩來控制溫度。
[0045]聚合，在室溫(RT)下將聚乙烯醇分散在水裝載物中，之后加熱至70°C。然后將剩余的鹽(參見表1，MSP、DSP、TSP&亞硝酸鈉)溶于該水裝載物中。使PVA和鹽溶液加熱至80°C并攪拌。將包括引發(fā)劑的表2中所列的預混有機相倒入反應器中水相上并以rpm設定攪拌速度用于形成適當?shù)男〉未笮　Ｒ唤?jīng)溫度達到特定值，開啟反應計時器(16小時)。
【權利要求】
1.一種血液、血液制品或生理流體純化裝置，包括: (a)適應性容器，其適合用于貯存血液、血液制品或生理流體； (b)吸附劑，其包含適合用于處理血液、血液制品或生理流體的血液相容性材料，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子； 所述吸附劑包含在所述適應性容器內。
2.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中適合用于處理血液、血液制品或生理流體的所述血液相容性材料包括下述中的一種或更多種:聚合物材料、熱解的聚合物材料、陶瓷材料、溶膠-凝膠材料、金屬、雜化材料、生物材料、具有涂層的材料、血液相容性活性熱解碳珠粒、活性碳、血液吸附劑、腸道吸附劑、生物相容性吸附劑碳、活性碳過濾器裝置、涂覆肝素的聚氨酯、用六亞甲基二異氰酸酯交聯(lián)的纖維素珠粒、纖維素多孔珠粒、基于二氧化硅的中孔材料、熱解的聚合物樹脂和基于聚苯乙烯的復合纖維。
3.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述適應性容器為袋。
4.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述不期望的分子與非溶血性輸血反應有關。
5.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性材料包含直徑為0.1微米至2厘米的顆粒。
6.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性材料以漿體、或懸浮體、或能夠被潤濕或在半可滲透容器內的干燥粉末或者其他干燥微粒形式提供。`
7.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性材料為多孔的并且具有這樣的孔結構，其中孔徑為50 A個:10,OOO A的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物。
8.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中:所述血液相容性材料的特征在于具有這樣的孔結構，其中孔徑為10人至10,000 A的孔的總體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述血液相容性聚合物的直徑為IG A至3,000 A的孔的孔體積與直徑為500 A至3,000 A的孔的孔體積的比率小于7: 1，并且其中所述血液相容性聚合物的直徑為10人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為10 A至6，000 A的孔的孔體積的比率小于2:10
9.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中:所述血液相容性材料的特征在于具有這樣的孔結構，其中孔徑為20人至10,000厶的孔的總體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述血液相容性聚合物的直徑為20人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為SOO A至3,000人的孔的孔體積的比率小于7: 1，并且其中所述血液相容性聚合物的直徑為2G Λ個:3,000A的孔的孔體積與直徑為20 A至6,000 A的孔的孔體積的比率小于2: 10
10.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中:所述血液相容性材料的特征在于具有這樣的孔結構，其中孔徑為50人至10,000人的孔的總體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述血液相容性聚合物的直徑為50 A至3,000人的孔的孔體積與直徑為500人至3,000人的孔的孔體積的比率小于7: 1，并且其中所述血液相容性聚合物的直徑為;SG 3,000人的孔的孔體積與直徑為；50 A至6,000 A的孔的孔體積的比率小于2: 10
11.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性材料可吸附約100道爾頓至約1，000千道爾頓的分子。
12.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述吸附劑包含來源于交聯(lián)劑與一種或更多種下述可聚合單體的反應的交聯(lián)聚合物材料:苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鯨蠟酯、丙烯酸鯨蠟酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
13.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述吸附劑包含含有以下的血液相容性表面:羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)、聚(丙烯酸羥丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、肝素、聚乙二醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的鹽、聚(丙烯酸)的鹽或它們的混合物的共聚物，其 中所述血液相容性表面與交聯(lián)聚合物材料化學結合。
14.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性材料來源于熱解組合物。
15.根據(jù)權利要求12所述的血液純化裝置，其中所述交聯(lián)聚合物材料被熱解。
16.根據(jù)權利要求13所述的血液純化裝置，其中所述吸附劑被熱解。
17.根據(jù)權利要求3所述的血液純化裝置，其中所述袋包含含有一種或更多種下述類型聚合物的聚合物材料:聚氯乙烯(PVC)、聚烯烴(PO)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)共聚物(EVA)和氟化聚乙烯丙烯(FEP)。
18.根據(jù)權利要求17所述的血液純化裝置，其中所述聚合物材料還包含生物相容性增塑劑。
19.根據(jù)權利要求1所述的血液純化裝置，其中固體形式的所述吸附劑還包含分散劑。
20.一種吸附劑組合物，包含特征在于直徑為約0.1微米至約2厘米的多個顆粒，所述顆粒包含特征在于孔徑為101至10,000人的孔的總孔體積占干燥聚合物重量的約0.5cc/g至約3.0cc/g的血液相容性多孔聚合物。
21.根據(jù)權利要求20所述的吸附劑組合物，其中， 所述聚合物包含來源于交聯(lián)劑與下述中一種或更多種的反應的交聯(lián)聚合物材料:苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鯨蠟酯、丙烯酸鯨蠟酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯，并且所述顆粒包含含有以下的血液相容性表面:羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)、聚(丙烯酸羥丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)、肝素、聚乙二醇、聚(丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的鹽、聚(丙烯酸)的鹽或它們的共聚物或混合物，其中所述血液相容性表面與所述交聯(lián)聚合物材料化學結合。
22.根據(jù)權利要求20所述的顆粒，其中所述血液相容性聚合物的特征在于具有這樣的孔結構，所述孔結構的特征在于孔徑為10人至〗0,000人的孔的總體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述血液相容性聚合物的直徑為IG人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為500 Λ至3,000人的孔的孔體積的比率小于7: 1，并且其中所述血液相容性聚合物的直徑為10人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為10 A至6,000 A的孔的孔體積的比率小于2: I。
23.根據(jù)權利要求20所述的血液純化裝置，其中所述血液相容性聚合物來源于熱解組合物。
24.一種通過使用吸附劑處理血液、血液制品或生理流體以提供下述中至少之一的方法:(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子，所述吸附劑包含在適合用于貯存血液、血液制品或生理流體的適應性容器內并且所述吸附劑呈在所述適應性容器內基本自由流動的多種固體形式。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述適應性容器為袋。
26.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述不期望的分子為存在于貯存的血液和血液制品中的生物活性分子(BAM) 、生物反應調節(jié)劑(BRM)、溶血產(chǎn)物、膜或細胞降解產(chǎn)物、毒素、藥物、抗體、朊病毒和類似分子。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述生物活性分子包括炎性介體和刺激劑。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述炎性介體和刺激劑包括細胞因子、氧化氮、血栓烷、白細胞三烯、血小板活化因子、前列腺素、糖蛋白、激肽、激肽原、補體因子、細胞黏附分子、超抗原、單核因子、趨化因子、干擾素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代謝物、前列環(huán)素、β內啡呔、心肌抑制因子、花生四烯酸乙醇酰亞胺、2-花生?；视汀⑺臍渖锏?、血清素、組胺、緩激肽、可溶性⑶40配體、生物活性脂質、氧化脂質、血紅蛋白、紅細胞微粒、膜或細胞組分、生長因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、內毒素、藥物、血管活性物質、外來抗原以及抗體。
29.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中不期望的分子為抗體。
30.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑為適合用于處理貯存的血液和血液制品的血液相容性材料，其包括下述中的一種或更多種:聚合物材料、熱解的聚合物材料、陶瓷材料、溶膠-凝膠材料、金屬、雜化材料、生物材料、具有涂層的材料、血液相容性活性熱解碳珠粒、活性碳、血液吸附劑、腸道吸附劑、生物相容性吸附劑碳、活性碳過濾器裝置、涂覆肝素的聚氨酯、用六亞甲基二異氰酸酯交聯(lián)的纖維素珠粒、纖維素多孔珠粒、基于二氧化硅的中孔材料、熱解的聚合物樹脂和基于聚苯乙烯的復合纖維。
31.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑為血液相容性聚合物。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法， 其中所述生物相容性聚合物包含直徑為0.1微米至2厘米的顆粒。
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中所述生物相容性聚合物以漿體、或懸浮體、或能夠被潤濕或在半可滲透容器內的干燥粉末或者其他干燥微粒的形式提供。
34.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述血液相容性聚合物為多孔的并且具有這樣的孔結構，其中孔徑為iSO人至10,000 Λ的孔的總孔體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物。
35.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述血液相容性聚合物的特征在于具有這樣的孔結構，其中孔徑為101至10,000 A的孔的總體積大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述血液相容性聚合物的直徑為10人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為500 A至3,000人的孔的孔體積的比率小于7: 1，并且其中所述血液相容性聚合物的直徑為?ο人至3,000 A的孔的孔體積與直徑為10人至6,000 A的孔的孔體積的比率小于2:1。
36.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述血液相容性聚合物可吸附約100道爾頓至約1，000千道爾頓的分子。
37.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑包含來源于交聯(lián)劑與一種或更多種下述可聚合單體的反應的交聯(lián)聚合物材料:苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鯨蠟酯、丙烯酸鯨蠟酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
38.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑包含含有以下的血液相容性表面:羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)、聚(丙烯酸`羥丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、肝素、聚乙二醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的鹽、聚(丙烯酸)的鹽或它們的混合物的共聚物，其中所述血液相容性表面與交聯(lián)聚合物材料化學結合。
39.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中用特異性或非特異性地結合反應性生物分子的配體修飾所述血液相容性聚合物。
40.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述聚合物可以是多孔的或非多孔的。
41.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑包含在具有所述血液或血液制品之血液容器中。
42.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑包含在盒中，所述盒可在將血液置于用于貯存的適應性容器中進行收集時使用或在輸血期間的使用時使用。
43.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑處于用于保持血液的合適的容器中并直接接觸血液和血液產(chǎn)品但不能從所述容器中逸出。
44.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑處于用于保持血液的合適的容器中并通過可滲透膜或屏障從血液中分離，其中允許流體而非細胞與所述聚合物相互作用。
45.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述吸附劑在結構上為所述容器材料的組成部分，所述吸附劑均勻地分散在整個容器壁上，或者離散地密封在提供直接與血液或血液制品相接觸的區(qū)域的容器的多個區(qū)域中，或者涂布、沉積或附著至直接與血液或血液制品相接觸的容器的內壁上。
46.一種制造血液純化裝置的方法，包括: 將包含血液相容性材料的吸附劑放置在適合用于貯存血液或血液制品的適應性容器中； 其中所述血液相容性材料適合用于處理貯存的血液和血液制品，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)延長血液、血液制品或生理流體的保存期，(ii)維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度，和(iii)從血液、血液制品或生理流體中移除不期望的分子；以及所述吸附劑包含在所述適應性容器內并且所述吸附劑呈在所述適應性容器內基本自由流動的多種固體形式。
47.根據(jù)權利要求46所述的方法，其中所述適應性容器為袋。
48.一種處理血液、血液制品或生理流體的方法，所述方法包括: (a)使所述血液、血液制品或生理流體與吸附劑相接觸，所述吸附劑進行下述中的至少之一:(i)增加保存期，(ii)維持新血液的新鮮度，和/或(iii)移除不期望的分子；以及 (b)將來自步驟(b)的所述血液、血液制品或生理流體放置在用于貯存的容器中或輸入動物中。
49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中步驟(a)在過濾裝置中進行。
【文檔編號】A61M39/00GK103533830SQ201280004791
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年1月6日 優(yōu)先權日:2011年1月6日
【發(fā)明者】菲利普·P·哈恩, 文森特·J·卡波尼, 托馬斯·D·戈洛比什, 胡邁拉·貝居姆·阿利 申請人:西托索爾本茨公司