透皮給藥系統(tǒng)及其使用方法
【專利摘要】一種包含類固醇作為活性藥物的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇可為丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、安西奈德或依碳氯替潑諾。所述透皮給藥系統(tǒng)也包含壓敏膠粘劑層和支撐物，其中所述類固醇存在于所述壓敏膠粘劑層中，和其中在所述支撐物上提供所述壓敏膠粘劑層。所述透皮給藥系統(tǒng)可應(yīng)用于需要它的患者的眼瞼上，以治療眼瞼疾病，比如瞼板腺囊腫、瞼緣炎或瞼板腺功能障礙。
【專利說明】透皮給藥系統(tǒng)及其使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及透皮給藥系統(tǒng)，以及通過在需要它的患者的眼瞼應(yīng)用所述透皮給藥系統(tǒng)用于治療眼瞼疾病的方法。
[0002]發(fā)明背景
透皮給藥系統(tǒng)，也稱為透皮貼劑或皮膚貼片，為置于皮膚上以經(jīng)皮吸收通過皮膚傳遞藥物的藥物粘附貼片，此為通過皮膚局部應(yīng)用的吸收過程。所述透皮給藥系統(tǒng)可全身即通過血流傳遞藥物，或者可通過置于要求的治療位點(diǎn)局部傳遞藥物。
[0003]眼瞼疾病，比如瞼板腺囊腫、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎，通常被認(rèn)為是由于炎癥引起。盡管類固醇療法可用于治療，但是沒有FDA批準(zhǔn)的用 于治療瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙的藥物。本文提供以作為抗炎藥物的眼科類固醇軟膏形式存在的類固醇療法。
[0004]瞼板腺囊腫為一種由于瞼板腺分泌物潴留造成的慢性、無菌的、脂肪肉芽腫病炎癥。這種損傷通常經(jīng)幾周發(fā)展而成，并且更通常地在上眼瞼，出現(xiàn)ー個(gè)硬的、無痛的固定結(jié)塊。對保守治療即局部安裝抗生素和類固醇滴眼液未能反應(yīng)的瞼板腺囊腫，可用病灶內(nèi)注射類固醇進(jìn)行治療，其中向損傷中心注射0.1-0.2 ml的曲安奈德。瞼板腺囊腫一般地在單次注射類固醇后兩周內(nèi)分解，但是較大的損傷(直徑>6 mm)則需要第二次注射。在ー或兩次注射后總成功率為77%-93%。如果瞼板腺囊腫在第二次注射后仍然存在，則需要手術(shù)切除和刮除術(shù)。
[0005]然而，在類固醇注射后存在并發(fā)癥，比如注射部位的不適、在所治療區(qū)域形成皮下白色(類固醇)沉積物、注射部位的眼瞼褪色和皮膚萎縮。很少見的是，在類固醇注射后可發(fā)生視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管閉塞。如果在保守治療ー或兩個(gè)月，或者病灶內(nèi)注射類固醇ニ -四周之后瞼板腺囊腫尚未分解，可推薦手術(shù)切除。
[0006]瞼緣炎為常見和持久的眼瞼炎癥。癥狀包括刺激、瘙癢和偶爾的紅眼睛。瞼緣炎通常發(fā)生于具有油性皮膚、頭皮屑或干眼的人。細(xì)菌存在于每個(gè)人的皮膚表面，但是在某些個(gè)體的睫毛底部的皮膚茁壯成長。所造成的有時(shí)與附近油腺的過度活性有關(guān)的刺激，引起沿著睫毛和眼瞼邊緣形成頭皮屑樣的鱗屑和顆粒。對于ー些人，與瞼緣炎有關(guān)的鱗屑或細(xì)菌僅產(chǎn)生輕微的刺激和瘙癢，但是在其他人可造成發(fā)紅、刺痛或燒灼。ー些人可對鱗屑或?qū)ζ渲車募?xì)菌出現(xiàn)過敏。這可導(dǎo)致其它眼組織特別是角膜的炎癥的更嚴(yán)重并發(fā)癥。
[0007]對于瞼緣炎可采用許多藥物和治療，包括以滴劑或軟膏劑形式存在的抗生素和類固醇制劑。盡管類固醇藥物經(jīng)常加速癥狀的緩解，但是長期使用可引起ー些有害的副作用。一旦瞼緣炎的急性期被克服(幾周后)，更溫和的藥物可為有益的，或者可能不需要用藥物來控制眼瞼炎癥。
[0008]瞼板腺功能障礙(MGD)，也稱為后部瞼緣炎，為初級眼部護(hù)理患者最常見的體檢結(jié)果之一。因?yàn)榉N種原因，治療MGD是重要的。首先，盡管MGD可能不威脅視力，但是其逐漸損害患者的生活質(zhì)量。第二，MGD患者產(chǎn)生的異常脂質(zhì)對淚膜質(zhì)量具有負(fù)面影響，這產(chǎn)生不適和視敏度兩方面的問題。第三，MGD可導(dǎo)致瞼板腺囊腫，這對于患者可為痛苦和不雅觀的。MGD也與眼瞼邊緣的感染非常高度地相關(guān)，所以其可有助于眼瞼中的細(xì)菌生長，這可增加任何種類的眼科手術(shù)后的感染風(fēng)險(xiǎn)。最后，對于許多患者，MGD使得佩戴隱形眼鏡非常困難。
[0009]局部眼瞼衛(wèi)生包括一線療法。如果需要另外的療法，可增加口服四環(huán)素(米諾環(huán)素或多西環(huán)素)。如果需要另外的抗炎作用，可增加局部環(huán)孢菌素(Restasis?; Allergan)和/或局部皮質(zhì)類固醇。
[0010]然而，據(jù)報(bào)道眼科類固醇軟膏可能與嚴(yán)重副作用有關(guān)。類固醇軟膏被長期開具處方用于慢性疾病，因?yàn)榇┩?滲透作用)不佳。因此，長期使用眼科類固醇軟膏有可能引起嚴(yán)重不良事件，比如眼內(nèi)壓(IOP)增加，這可造成高眼壓癥或青光眼，或者引起失明；后囊下白內(nèi)障、角膜上皮愈合延遲、皮質(zhì)類固醇葡萄膜炎、瞳孔放大和上瞼下垂、感染，以及其它畐1J作用，比如短暫的眼部不適和類固醇引起的I丐沉積。請參見Bartlett, Jimmy, et al.，臨床眼科藥理學(xué)(Clinical Ocular Pharmacology),第 5 版，2008,第 229-233 頁,其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0011]一些患者為“類固醇響應(yīng)者”，所以他們由于其藥物經(jīng)歷術(shù)后IOP增加。戒斷類固醇通常導(dǎo)致在2-4周內(nèi)IOP恢復(fù)到基線。在IOP升高的情況下，也可開具常規(guī)青光眼藥物以對此進(jìn)行治療。
[0012]局部使用類固醇可引起白內(nèi)障形成、抑制角膜上皮或基質(zhì)愈合、感染和皰疹的點(diǎn)狀染色和惡化。此外，長期局部使用類固醇可導(dǎo)致真菌或細(xì)菌的繼發(fā)感染。
[0013]變應(yīng)性結(jié)膜炎為眼瞼內(nèi)層組織即結(jié)膜由于變態(tài)反應(yīng)引起的炎癥。當(dāng)眼睛暴露于使患者為變應(yīng)性的某些物質(zhì)時(shí)，組胺被釋放，并且結(jié)膜中的血管變?yōu)槟[脹，引起眼睛變紅(主要由于外周小血管的血管舒張)、結(jié)膜水腫、瘙癢和流淚(眼淚的產(chǎn)生)增加。
[0014]通常，治療變應(yīng)性結(jié)膜炎以避免過敏原。另外的治療包括給予局部用抗組胺藥(以滴眼液的形式)或全身給.予抗組胺藥(以片劑的形式)、消炎滴眼液、因?yàn)榉N種原因直接施用于眼表面的溫和類固醇制劑，或者穩(wěn)定肥大細(xì)胞(防止細(xì)胞釋放組胺)的滴眼液。在結(jié)膜炎的嚴(yán)重情況下，強(qiáng)的類固醇對于盡可能快地治療結(jié)膜炎是必要的。然而，如先前討論的那樣，類固醇軟膏，以及類固醇滴眼液，可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，比如如果長期使用的話IOP和白內(nèi)障增加。
[0015]角膜結(jié)膜炎為角膜和結(jié)膜的炎癥。特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎為特應(yīng)性或過敏性變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。春季角膜結(jié)膜炎指的是發(fā)生于春季，并且通常是由于過敏原引起的角膜結(jié)膜炎。
[0016]鑒于上述情況，用于眼瞼疾病，比如瞼板腺囊腫、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎的有效和安全的治療是廣泛期望的。
[0017]美國專利公布號(hào)2010/150992和美國專利公布號(hào)2006/036220公開了用于治療眼科疾病的透皮給藥系統(tǒng)。然而，這些文件沒有提及通過給予需要它的患者類固醇治療眼瞼疾病比如瞼板腺囊腫、瞼緣炎或瞼板腺功能障礙的方法。
[0018]美國專利公布號(hào)2009/209632公開了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的經(jīng)皮吸收制齊U，這種制劑包含作為活性成分的奧洛他定或其鹽，并且美國專利公布號(hào)2009/143359公開了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的經(jīng)皮吸收制劑，這種制劑包含作為活性成分的依匹斯汀或其鹽。然而，這些文件特別指定使用奧洛他定或依匹斯汀作為活性成分。
[0019]美國專利公布號(hào)2007/053964公開了包含毒蕈堿受體激動(dòng)劑的經(jīng)皮吸收型眼科制劑。然而，該文件指定使用毒蕈堿受體激動(dòng)劑作為活性成分。
[0020]美國專利公布號(hào)2009/318422公開了組合包含眼科藥物和血管收縮劑的眼科經(jīng)皮吸收型制劑。然后，該文件指定眼科藥物和血管收縮劑的組合。
[0021]美國專利公布號(hào)2009/082381公開了包含雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的可經(jīng)皮吸收的眼科制劑，以給予眼瞼皮膚表面來促進(jìn)流淚。然而，該文件指定雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽作為活性成分。
[0022]美國專利第7052714號(hào)公開了用于經(jīng)皮吸收，用于治療眼睛后部疾病的眼科粘附制劑。然而，該文件指定用于眼睛后部疾病的治療。
[0023]美國專利公布號(hào)2010/227842公開了治療瞼緣炎的方法，所述方法包括給予在眼科可接受的媒介物中的糖皮質(zhì)激素。然而，該文件指定眼科溶液劑而不是貼片。
[0024]美國專利公布號(hào)2010/227842、美國專利公布號(hào)2009/143359、美國專利公布號(hào)2009/209632、美國專利公布號(hào)2007/053964、美國專利公布號(hào)2010/150992、美國專利公布號(hào)2006/036220、美國專利第7052714號(hào)、美國專利公布號(hào)2009/318422和美國專利公布號(hào)2009/082381的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0025]發(fā)明目的
本發(fā)明的目的為提供透皮給藥系統(tǒng)，以及通過在需要它的患者的眼瞼應(yīng)用所述透皮給藥系統(tǒng)用于局部治療眼瞼疾病的方法。這種方法導(dǎo)致透皮給藥系統(tǒng)中的活性藥物向眼瞼的滲透增加，因此提供比先前技術(shù)方法更加有效和更加安全的治療。
[0026]發(fā)明概述` 本發(fā)明人已經(jīng)研究透皮給藥系統(tǒng)，以確定其效カ和安全性。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含類固醇比如安西奈德、氯替潑諾、倍他米松和氯倍他索的類固醇貼片，證明比眼用軟膏具有更好的效カ和安全性。本發(fā)明描述了這樣的類固醇貼片的配制和用于治療眼病的方法。
[0027]因此，本發(fā)明提供:
(I) 一種用于治療眼瞼疾病的透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含在支撐物上提供的壓敏膠粘劑層，其中所述壓敏膠粘劑層包含類固醇，和其中所述系統(tǒng)被局部應(yīng)用于需要這種治療的患者的眼瞼皮膚表面。
[0028](2)依據(jù)以上(I)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏膠粘劑層選自丙烯酸壓敏膠粘劑層、基于橡膠的壓敏膠粘劑層和基于硅酮的壓敏膠粘劑層。
[0029](3)依據(jù)以上(2)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏膠粘劑層為丙烯酸壓敏膠粘劑層。
[0030](4)依據(jù)以上(I)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替潑諾。
[0031](5)依據(jù)以上(4)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
[0032](6)依據(jù)以上(4)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇的濃度為所述透皮給藥系統(tǒng)的總重量的0.005-5 w/w%。
[0033](7)依據(jù)以上⑴的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述眼瞼疾病為選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少ー種。
[0034](8)依據(jù)以上(I)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)的面積為不大于102
cm ο
[0035](9) 一種用于治療選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少一種眼瞼疾病的透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含在支撐物上提供的丙烯酸壓敏膠粘劑，其中所述丙烯酸壓敏膠粘劑包含丙酸氯倍他索，和其中所述系統(tǒng)被局部應(yīng)用于需要這種治療的患者的眼瞼皮膚表面。
[0036](10) 一種用于治療眼瞼疾病的方法，所述方法包括局部給予需要它的患者的眼瞼皮膚表面一種透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)包含在支撐物上提供的壓敏膠粘劑層，和其中所述壓敏膠粘劑層包含類固醇。
[0037](11)依據(jù)以上(10)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述壓敏膠粘劑層選自丙烯酸壓敏膠粘劑層、基于橡膠的壓敏膠粘劑層和基于硅酮的壓敏膠粘劑層。
[0038](12)依據(jù)以上(11)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述壓敏膠粘劑層為丙烯酸壓敏膠粘劑層。
[0039](13)治療依據(jù)以上(10)的眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替潑諾。
[0040](14)依據(jù)以上(13)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
[0041](15)依據(jù)以上(13)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇的濃度為所述透皮給藥系統(tǒng)的總重量的0.005-5 w/w%。
[0042](16)依據(jù)以上(10)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述眼瞼疾病為選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少一種。
[0043](17)依據(jù)以上(10)的治療眼瞼疾病的方法，其中所述透皮給藥系統(tǒng)的面積為不大于10 cm2。
[0044](18) 一種用于治療選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少一種眼瞼疾病的方法，所述方法包括局部給予需要它的患者的眼瞼皮膚表面一種透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)包含在支撐物上提供的丙烯酸壓敏膠粘劑，和其中所述壓敏膠粘劑包含丙酸氯倍他索。
[0045]附圖簡述
圖1顯示如在實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中描述的用于體外滲透實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)裝置。
[0046]發(fā)明詳述
本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)，也稱為“貼片”制劑，可局部給予，用于治療眼瞼疾病，比如瞼板腺囊腫、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。
[0047]以下提供本發(fā)明的詳述:
本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)為經(jīng)皮吸收制劑，這種制劑使得能夠通過向包括眼瞼表面的皮膚表面應(yīng)用它傳遞治療有效量的活性藥物。包括眼瞼表面的皮膚表面包括上眼瞼、下眼瞼或兩個(gè)眼瞼的前表面，或者這些眼瞼的皮膚表面和它們周圍的皮膚表面。
[0048]因此，依據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)優(yōu)選地具有能夠沿著上眼瞼、下眼瞼或兩個(gè)眼瞼的皮膚表面應(yīng)用的形式。這種形式的具體實(shí)例包括沿著眼瞼前表面形式的形式比如矩形、橢圓形、新月形、圓形、馬蹄鐵形和環(huán)形。
[0049]本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)為能夠沿著上眼瞼、下眼瞼或兩個(gè)眼瞼的皮膚表面應(yīng)用的大小。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)具有不大于10 Cm2的面積，優(yōu)選地為1-10 Cm2，更優(yōu)選地為1-5 cm2,更優(yōu)選地為1-3 cm2,和最優(yōu)選地為I cm2。
[0050]本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)包含作為活性藥物的類固醇。
[0051]依據(jù)本發(fā)明的類固醇可為藥學(xué)上可接受的任何類固醇，具體地講為氯倍他索、倍他米松、安西奈德、氯替潑諾或其任何藥學(xué)上可接受的酷。然而，本發(fā)明的類固醇不為潑尼松龍或地塞米松。依據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酯可包括(盡管不限于)比如在氯倍他索和倍他米松的17-位和/或21-位具有包含1-8個(gè)碳原子的線形或分支鏈的化合物，例如乳酸酷、丁酸酷、異丁酸酷、こ酸酷、甲酸酯和戊酸酷，或者丙酸酷、ニ丙酸酯或依碳酸酷。類固醇優(yōu)選地為丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、依碳氯替潑諾或安西奈德，最優(yōu)選地為丙酸氯倍他索。預(yù)計(jì)丁酸氯倍他索和丙酸氯倍他索將會(huì)有類似的表現(xiàn)。
[0052]氯倍他索、倍他米松、安西奈德、氯替潑諾及其藥學(xué)上可接受的酯可通過常規(guī)方法，比如在以下文獻(xiàn)中描述的那些方法進(jìn)行制備:US 3721687,US 4158055,GB 1047519,WO89/03390和P.Druzgala, et al.,軟藥-10.新型糖皮質(zhì)激素:依碳氯替潑諾的漂白活性和受體結(jié)合親和カ(Soft Drugs- 10.Blanching Activity and Receptor BindingAffinity of a New Type of Glucocorticoid: Loteprednol Etabonate), J.SteroidBiochem.,第38卷，第2期，第149-154頁，1991，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0053]盡管給藥途徑和劑量可依受試者的癥狀、年齡和體重而變化，本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)中活性藥物的濃度為透皮給藥系統(tǒng)總重量的約0.00005-20 w/w%，優(yōu)選地為0.0005-10w/w%,更優(yōu)選地為0.005 to 5 w/w%,并且給予2小時(shí)-2天,優(yōu)選地為一天至少2小時(shí)。透皮給藥系統(tǒng)中類固醇的量為按壓敏膠粘劑的重量計(jì)每100份0.00005-35份，優(yōu)選地為按重量計(jì)0.0005-15份，更優(yōu)選地為按重量計(jì)0.005-7份。
[0054]本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可包含含有活性藥物的壓敏膠粘劑層，其中所述壓敏膠粘劑層在支撐物上提供。參見.美國專利公布號(hào)2010/0150992，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0055]用于本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的壓敏膠粘劑的實(shí)例包括丙烯酸壓敏膠粘劑、基于橡膠的壓敏膠粘劑和基于硅酮的壓敏膠粘劑?；谙鹉z的壓敏膠粘劑的實(shí)例包括包含橡膠彈性物質(zhì)比如天然橡膠、苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、聚異丁烯、聚丁烯或聚異戊ニ烯作為膠粘基質(zhì)的那些壓敏膠粘劑。
[0056]基于橡膠的壓敏膠粘劑為通過向?yàn)槟z粘基質(zhì)的橡膠彈性物質(zhì)加入增粘劑比如松香樹脂、萜烯樹脂、香豆酮-茚樹脂或石油樹脂得到的組合物。需要時(shí)，可向膠粘基質(zhì)加入各種類型的添加剤，例如軟化劑，比如液體聚丁烯、液體聚異丁烯或礦物油；填充劑比如氧化鈦或氧化鋅；抗氧化劑(穩(wěn)定劑)比如丁羥甲苯或沒食子酸丙酯等。增粘劑以通常按橡膠彈性物質(zhì)的重量計(jì)每100份10-400份，優(yōu)選地為按重量計(jì)50-300份，更優(yōu)選地為按重量計(jì)70-200份的比例使用。
[0057]本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可通過采用壓敏膠粘劑溶液的涂布方法或熱熔法或壓延法等進(jìn)行制備。在壓敏膠粘液的涂布方法中，所述貼片制劑通過這樣ー種方法制備，其中在有機(jī)溶劑中含有活性藥物和壓敏膠粘劑組分的溶液被涂布于可剝離的襯墊或支撐物上，并干燥。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括甲苯、こ酸こ酯和己烷。
[0058]在熱熔法中，所述貼片制劑通過例如以下方法制備。在非活性藥物的壓敏膠粘劑組分在用氮?dú)馇逑聪卤患訜岵嚢枰允蛊淙刍螅档退扇刍锏臏囟?，然后加入活性藥物以均勻混合各組分。然后把含有活性藥物的壓敏膠粘劑組合物通過熱溶涂布機(jī)鋪展在可剝離的襯墊上，并把支撐物層壓在其上。
[0059]在壓延法中，所述貼片制劑通過例如以下方法制備。在橡膠彈性物質(zhì)被捏和后，降低其溫度，然后加入增粘劑以進(jìn)行捏和。然后在進(jìn)一步降低所捏和產(chǎn)物的溫度后，加入軟化劑以進(jìn)行捏和，最后加入活性藥物以進(jìn)行捏和，從而制備壓敏膠粘劑組合物。把這種壓敏膠粘劑組合物鋪展在可剝離的襯墊上，并把支撐物層壓在其上。溫度條件、捏和時(shí)間等可依據(jù)橡膠彈性物質(zhì)的種類、壓敏膠粘劑組合物的配方等進(jìn)行適當(dāng)變化。通常，把壓敏膠粘劑組合物涂布在可剝離的襯墊上。然而，這種組合物可涂布在支撐物上，并可在需要時(shí)層壓作為覆蓋材料的可剝離襯墊。
[0060]在基于橡膠的壓敏膠粘劑中，優(yōu)選的是通過使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文在一些情況中可縮寫為“SIS”)得到的那些基于橡膠的壓敏膠粘劑作為主要的膠粘基質(zhì)，并且需要時(shí)，從活性藥物的穩(wěn)定性、經(jīng)皮吸收性和經(jīng)皮滲透性、粘性等的觀點(diǎn)看，摻混與增粘劑一起的其它橡膠彈性物質(zhì)等。
[0061]丙烯酸壓敏膠粘劑包括至少一種(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚物及(甲基)丙烯酸烷基酯和功能性單體和/或可與該酯共聚合的乙烯基酯單體的共聚物。所述(甲基)丙烯酸烷基酯通常以按重量計(jì)50-100%，優(yōu)選地以按重量計(jì)60-97%的比例使用。所述功能性單體通常以按重量計(jì)0-30%，優(yōu)選地以按重量計(jì)2-10%的比例使用。所述乙烯基酯單體通常以按重量計(jì)0-40%，優(yōu)選地以按重量計(jì)5-30%的比例使用。
[0062]所述(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基部分的碳原子數(shù)目優(yōu)選地在4-10的范圍內(nèi)。這樣的(甲基)丙烯酸烷基酯的實(shí)例包括丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸壬酯和丙烯酸異壬酯。所述功能性單體的實(shí)例包括具有官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸。其具體實(shí)例包括丙烯酸、甲基丙烯酸和2-羥基乙基丙烯酸。所述乙烯基酯單體的實(shí)例包括醋酸乙烯酯和月桂酸乙烯酯。
[0063]丙烯酸壓敏膠粘劑通常通`過溶液聚合、懸液聚合和乳液聚合進(jìn)行合成。貼片制劑可通過把活性藥物分散或溶解于丙烯酸壓敏膠粘劑的溶液或乳液中，把所生成的溶液或分散液涂抹到可剝離的襯墊或支撐物上，并使其干燥進(jìn)行制備。這種丙烯酸壓敏膠粘劑優(yōu)選地通過加入小量交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)。
[0064]基于硅酮的壓敏膠粘劑的實(shí)例包括包含雙官能或三官能團(tuán)聚硅氧烷等作為主要組分的那些。貼片制劑可通過把活性藥物分散或溶解于基于硅酮的壓敏膠粘劑或其溶液中，把所生成的溶液或分散液涂抹或鋪展到可剝離的襯墊或支撐物上進(jìn)行制備。
[0065]所述支撐物優(yōu)選地具有一定程度的柔性，使得可與包括滾動(dòng)眼瞼的前表面的皮膚表面緊密接觸。支撐物優(yōu)選地不吸收活性藥物，并且活性藥物可自支撐物的側(cè)面釋放。作為支撐物的具體實(shí)例，可提及無紡織物、織物、薄膜(包括片材)、多孔體、泡沫體、紙張、以及通過把薄膜層壓在無紡織物或織物上得到的復(fù)合材料。然而，所述支撐物不限于此。
[0066]用作支撐物的無紡織物的材料的實(shí)例包括聚烯烴樹脂比如聚乙烯和聚丙烯；聚酯樹脂比如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯(polyethylene naphthalate);并且除了人造絲,還有聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸樹酯、聚乙烯醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物。作為用于織物的材料的實(shí)例可提及棉織品、人造絲、聚丙烯酸樹酯、聚酯樹酯和聚乙烯醇。然而，所述材料不限于此。
[0067]用作支撐物的薄膜的材料的實(shí)例包括聚烯烴樹脂比如聚こ烯和聚丙烯；聚丙烯酸樹酯比如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸こ酯；聚酯樹酯比如聚對苯ニ甲酸こニ醇酷、聚對苯ニ甲酸丁ニ醇酯和聚萘ニ甲酸こニ醇酯；并且除了玻璃紙，還有聚こ烯醇、こ烯-こ烯醇共聚物、聚氯こ烯、聚苯こ烯、聚氨酷、聚丙烯腈、氟樹脂、苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯共聚物、丁苯橡膠、聚丁ニ烯、こ烯-醋酸こ烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。然而，所述材料不限于此。
[0068]紙張的實(shí)例包括浸潰紙、涂布紙、不含磨木漿的紙張、牛皮紙、日本紙、玻璃紙和合成紙。作為復(fù)合材料的實(shí)例，可提及通過把以上描述的薄膜層壓在以上描述的無紡織物或織物上得到的復(fù)合材料。
[0069]所述活性藥物以按壓敏膠粘劑的重量計(jì)每100份通常0.00005-35份，優(yōu)選地以按重量計(jì)0.0005-15份，更優(yōu)選地以按重量計(jì)0.05-7份的比例使用。如果活性藥物的比例太低，難以持續(xù)獲得足夠的藥效。如果比例太高，在一些情況下可沉積結(jié)晶以降低粘附。
[0070]依據(jù)本發(fā)明的用于治療眼科疾病的透皮給藥系統(tǒng)可依據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，比如以上描述的方法和在美國專利公布號(hào)2010/0150992中描述的那些方法，其內(nèi)容先前已通過引用結(jié)合到本文中。
[0071]除非所打算的使用目的受到不利影響，本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可含有或可與其它合適的藥理學(xué)上有效的物質(zhì)一起使用。
[0072]本發(fā)明的具體實(shí)施方案為ー種透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含0.00005-20 w/w%,優(yōu)選地包含0.0005-10 w/w%,更優(yōu)選地包含0.005-5 w/w%的類固醇和99.99995-80 w/w%、99.995-90 w/w%，更優(yōu)選地包含99.995-95 w/w%的壓敏膠粘劑。
[0073]這樣的組合物優(yōu)選地包`含約0.5 w/w%丙酸氯倍他索和約99.5 w/w%丙烯酸壓敏膠粘劑，并且被給予每一只受影響的眼睛一天8小吋。
[0074]依據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可包含本身已知用于透皮給藥系統(tǒng)的藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，非限制性地包括增粘劑、增塑劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、增溶劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、防腐劑和紫外線吸收劑。
[0075]本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可被給予正在或可能患有眼瞼疾病的哺乳動(dòng)物(例如人、免、狗、貓、牛、馬、猴)。
[0076]通過以下制劑實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)ー步詳細(xì)地說明本發(fā)明。這些制劑實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例僅為說明性的，并且不打算限制本發(fā)明的范圍。
[0077]制劑實(shí)施例1
通過摻混按重量計(jì)100份作為增粘劑的氫化松香酯樹脂(商品名“PinecrystalKE311”)與按重量計(jì)100份的苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(商品名“ Quintac3520”)，得到基于SIS (苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯)的壓敏膠粘劑。把99.0 w/w%基于SIS 的壓敏膠粘劑(Pinecrystal KE311/Quintac 3520 比率為 50%/50% (w/w))和 1.0 w/w%的丙酸氯倍他索溶于甲苯中，以得到具有按重量計(jì)50%固體含量的涂布液。把該涂布液涂布于剝離紙上，以致得到40 Pm的干涂層厚度。干燥后，層壓支撐物(具有12 厚度的聚酯薄膜)，提供貼片制劑。
[0078]制劑實(shí)施例2把0.005 g的交聯(lián)劑(螯合物型交聯(lián)劑；商品名“NISSETSU CK-401”)和0.05 g的氯倍他索加入到12.363 g (固體:4.945 g)的丙烯酸壓敏膠粘劑[商品名“NISSETSUPE-300” ；(甲基)丙烯酸烷基酯-醋酸乙烯酯共聚物；具有按重量計(jì)40%固體含量的壓敏膠粘劑溶液(乙酸乙酯/甲苯混合溶劑)]中，以制備具有按重量計(jì)57.3%濃度的涂布液。把該涂布液涂布于剝離紙上，以致得到80 μ m的干涂層厚度。干燥后，層壓支撐物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供貼片制劑。
[0079]制劑實(shí)施例3
通過把40.5 g作為橡膠彈性物質(zhì)的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名“SIS5000”)、40.5 g作為增粘劑的萜烯樹脂(商品名“YS Resin 1150N”)和10 g的丙酸氯倍他索溶于150 g的甲苯中，得到具有按重量計(jì)40%固體含量的壓敏膠粘劑溶液(涂布液)。把該涂布液涂布于剝離紙上，以致得到40 μ m的干涂層厚度。干燥后，層壓支撐物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供貼片制劑。
[0080]制劑實(shí)施例4
把400克作為橡膠彈性物質(zhì)的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名“Cariflex TR-1107”)、400 g 作為增粘劑的萜烯樹脂(商品名“YS Resin 1150N，，)、125 g作為軟化劑的液體石蠟和5 g丙酸氯倍他索通過使用加熱捏合機(jī)捏合進(jìn)行均勻混合。在捏合后，把混合物鋪展在可剝離襯墊的硅酮表面，在其一個(gè)表面已通過壓延機(jī)經(jīng)受硅酮處理，以致得到200 ym的厚度。然后其上層壓支撐物(具有12 μ m厚度的聚酯薄膜)，提供貼片制劑。
[0081]實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1
通過無毛小鼠皮膚的體外滲透研究，以研究丙酸氯倍他索、安西奈德、二丙酸倍他米松、依碳氯替潑諾、地塞米.松、醋酸潑尼松龍及其代謝物(潑尼松龍)的皮膚滲透性。
[0082]材料和方法
按照以下方法制備類固醇貼片。把類固醇(丙酸氯倍他索、安西奈德、二丙酸倍他米松、依碳氯替潑諾、地塞米松或醋酸潑尼松龍)在透明聚丙烯杯中進(jìn)行稱重。加入2 mL的乙酸乙酯，并使用超聲發(fā)生器經(jīng)超聲波進(jìn)行分散。在所述透明聚丙烯杯中小心加入DUR0-TAK?87-4098。使用抹刀混合這些組分，然后關(guān)閉杯蓋以免蒸發(fā)。把涂抹棒調(diào)整為約370 Mm，以控制厚度。把產(chǎn)品材料小心分配到涂抹棒附近的剝離襯墊上。通過用手移動(dòng)涂抹棒開始涂布過程。把所涂布的片材轉(zhuǎn)移至烘箱中，并在80°C下加熱10± I分鐘。自烘箱移出所干燥的片材，并用聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓。檢查貼片的厚度。
[0083]表I顯示類固醇(丙酸氯倍他索、地塞米松或醋酸潑尼松龍)貼片的組分。
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I.I Diiro-Tak 87-4098為兩綠酸_-ftS酸乙烯? /玉敏膠粘則[0084]表1:類固醇貼片的組分
6只無毛，8周齡雌性小鼠的腹部皮膚用于體外透皮試驗(yàn)。把皮膚固定于如在圖1中顯示的體外透皮實(shí)驗(yàn)裝置上。(水平槽，有效容積:5 mL,有效面積:0.64 cm2)。丙酸氯倍他索5%貼片、安西奈德5%貼片、ニ丙酸倍他米松5%貼片、依碳氯替潑諾5%貼片、地塞米松5%貼片或醋酸潑尼松龍5%貼片被應(yīng)用于角質(zhì)層表面，井向接受槽加入5 mL的40%聚こニ醇400溶液，以保持漏槽狀態(tài)(sink condition)。實(shí)驗(yàn)溫度控制在37°C，并在1、2、3、4、
5、6、9、12、22、28、34和48小時(shí)抽取400 U L的接受溶液樣品。之后，向接受槽加入相同量的40%聚こニ醇400溶液。用UPLC分析所抽樣的接受溶液中每ー種類固醇的濃度。
[0085]結(jié)果與討論
表2概述類固醇穿過無毛小鼠皮膚的穩(wěn)態(tài)滲透速率和滯后時(shí)間:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療眼瞼疾病的透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含在支撐物上提供的壓敏膠粘劑層，其中所述壓敏膠粘劑層包含類固醇，和其中所述系統(tǒng)被局部應(yīng)用于需要這種治療的患者的眼險(xiǎn)皮膚表面。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏膠粘劑層選自丙烯酸壓敏膠粘劑層、基于橡膠的壓敏膠粘劑層和基于硅酮的壓敏膠粘劑層。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏膠粘劑層為丙烯酸壓敏膠粘劑層。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替潑諾。
5.依據(jù)權(quán)利要求4的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
6.依據(jù)權(quán)利要求4的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述類固醇的濃度為所述透皮給藥系統(tǒng)的總重量的 0.005-5 w/w%。
7.依據(jù)權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述眼瞼疾病為選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少ー種。
8.依據(jù)權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)的面積為不大于10cm2。
9.一種用于治療選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少ー種眼瞼疾病的透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含在支撐物上提供的丙烯酸壓敏膠粘劑，其中所述丙烯酸壓敏膠粘劑包含丙酸氯倍他索，和其中所述系統(tǒng)被局部應(yīng)用于需要這種治療的患者的眼瞼皮膚表面。`
10.一種用于治療眼瞼疾病的方法，所述方法包括局部給予需要它的患者的眼瞼皮膚表面ー種透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)包含在支撐物上提供的壓敏膠粘劑層，和其中所述壓敏膠粘劑層包含類固醇。
11.依據(jù)權(quán)利要求10的治療眼瞼疾病的方法，其中所述壓敏膠粘劑層選自丙烯酸壓敏膠粘劑層、基于橡膠的壓敏膠粘劑層和基于硅酮的壓敏膠粘劑層。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的治療眼瞼疾病的方法，其中所述壓敏膠粘劑層為丙烯酸壓敏膠粘劑層。
13.依據(jù)權(quán)利要求10的治療眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、ニ丙酸倍他米松、安西奈德和依碳氯替潑諾。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的治療眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇選自丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索。
15.依據(jù)權(quán)利要求13的治療眼瞼疾病的方法，其中所述類固醇的濃度為所述透皮給藥系統(tǒng)的總重量的0.005-5 w/w%。
16.依據(jù)權(quán)利要求10的治療眼瞼疾病的方法，其中所述眼瞼疾病為選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少ー種。
17.依據(jù)權(quán)利要求10的治療眼瞼疾病的方法，其中所述透皮給藥系統(tǒng)的面積為不大于10 cm2。
18.一種用于治療選自瞼板腺囊腫、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的至少ー種眼瞼疾病的方法，所述方法包括局部給予需要它的患者的眼瞼皮膚表面ー種透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)包含在支撐物上提供的丙烯酸壓敏膠粘劑，和其中所述壓敏膠粘劑包含丙酸氯倍 他索。
【文檔編號(hào)】A61M35/00GK103429295SQ201280006627
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月20日
【發(fā)明者】小河貴裕, 礒脅明治 申請人:千壽美國有限公司