用于治療紅斑痤瘡的癥狀的羥甲唑啉藥物乳膏組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明針對：a)一種治療毛細(xì)管擴張的方法；b)一種治療炎性病變的方法；以及c)一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
【專利說明】用于治療紅斑痤瘡的癥狀的羥甲唑啉藥物乳膏組合物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年2月15日提交的美國臨時申請序列號61/443，210的權(quán)益，所述臨時申請以引用的方式整體并入本文。
[0003]發(fā)明簡要概述
[0004]實施方案可包括一種羥甲唑啉乳膏制劑。實施方案可針對一種化妝品上可接受的制劑，其包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述制劑是乳膏。實施方案可針對一種制劑，其包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述制劑是乳膏。實施方案可針對一種乳膏制劑，其包含呈治療有效量的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0005]實施方案可針對一種治療毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括聯(lián)合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對毛細(xì)管擴張的治療以便對所述毛細(xì)管擴張?zhí)峁╊~外的附加作用或協(xié)同作用。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括聯(lián)合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可`接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對紅斑、丘疹、膿皰、皮膚腫塊、表皮屏障功能障礙或紅斑痤瘡的其它表現(xiàn)的治療以便提供所述毛細(xì)管擴張的治療。
[0006]實施方案可針對一種治療炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括聯(lián)合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對炎性病變的治療以便對所述炎性病變提供額外的附加作用或協(xié)同作用。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括聯(lián)合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對紅斑痤瘡的非炎性表現(xiàn)(如毛細(xì)管擴張、紅斑、 表皮屏障功能障礙或紅斑痤瘡的其它表現(xiàn))的治療以便提供炎性和非炎性表現(xiàn)兩者的治療。
[0007]實施方案可針對一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0008]實施方案可針對一種治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。[0009]在一些實施方案中，本文中描述的乳膏制劑的治療作用可在停止施用所述乳膏制劑之后維持至少約30天、至少25天、至少20天、至少15天、至少10天。在一些實施方案中，治療作用可在停止施用乳膏制劑之后維持至少約7天、至少約5天或至少約4天。
[0010]實施方案可針對一種乳膏制劑，其包含:呈約0.0075重量％至約5重量％的量的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏制劑可包含呈約0.01重量％ 至約2重量％的量的羥甲唑啉。實施方案可包括:一種或多種乳化劑，其總量是藥物組合物的約I重量％至約30重量％ ;和/或一種或多種潤膚劑，其總量是藥物組合物的約I重量％ 至約50重量％。在一些實施方案中，制劑可進(jìn)一步包含選自由以下組成的組的額外添加劑: 防腐劑、乳化劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度改進(jìn)劑、抗氧化劑、表面活性劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)理劑、緩沖劑以及其組合。在一些實施方案中，制劑可進(jìn)一步包含局部活性藥用劑或化妝劑。
[0011]在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-1 腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性 a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上 可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏， 所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0012]在一些實施方案中，提供了一種治療皮膚病狀的方法，所述皮膚病狀包括但不限于:紅斑痤瘡，包括例如紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡、丘疹膿皰型紅斑痤瘡、增生肉芽腫型紅斑痤瘡(phymatous rosacea)、眼部紅斑痤瘡或其組合；和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀,包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡(lupus miliaris dissemniatus faciei)、濕疫、 皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎(statis dermatitis)、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚??；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、 皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷 (包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎癥或其組合，所述方法包括施用本文中描述的實施方案的乳膏制劑。
[0013]附圖描述
[0014]為了更完全地理解本文中描述的實施方案的性質(zhì)和優(yōu)點，應(yīng)結(jié)合附圖來參考以下的詳述，在所述附圖中:
[0015]圖1是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏的按類別的平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0016]圖2是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏的主要類別的平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0017]圖3是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏中每一種的總平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0018]圖4示出在隨機化的雙盲媒介物對照平行組研究的第28天時，從臨床醫(yī)生的毛細(xì)管擴張評估得分基線的變化。
[0019]圖5示出在每日涂敷的28天后，中斷羥甲唑啉乳膏組合物之后的第35天時的臨床作用的維持。紅斑的改善在中斷藥物涂敷之后維持了至少7天，并且不存在紅斑病狀的反彈/惡化。
[0020]詳述
[0021]在描述本發(fā)明組合物和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于所描述的具體過程、組合物或方法，因為這些都可以變化。還應(yīng)理解，在本描述中使用的術(shù)語僅出于描述具體變型或?qū)嵤┓桨傅哪康牟⑶也灰鈭D限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由隨附權(quán)利要求書來限制。除非另外定義，否則本文中使用的所有技術(shù)與科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解相同的含義。雖然在本發(fā)明的實施方案的實踐或測試中可以使用類似于或相當(dāng)于本文中描述的那些方法和物質(zhì)的任何方法和物質(zhì)，但現(xiàn)在描述的是優(yōu)選方法、裝置以及物質(zhì)。本文中提到的所有出版物均以引用的方式整體并入。本文的內(nèi)容都不應(yīng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而被視為先于此類公開。
[0022]還必須指出，如本文中和隨附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式“一個(種)”和“所述”包括多個指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及一種“防腐劑”是指一種或多種防腐劑及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的它的等效物，等等。
[0023]如本文中使用的術(shù)語“約”意指與它一起使用的數(shù)字的數(shù)值加或減10%。因此，約 50%意指在45%至55%的范圍內(nèi)。
[0024]當(dāng)連同治療劑使用時，“施用”意指直接將治療劑施用到靶組織之中或之上或向受試者施用治療劑，由此使所述治療劑積極地影響它所靶向的組織。因此，當(dāng)連同治療劑一起使用時，如本文中使用的術(shù)語“施用”可以包括但不限于通過例如靜脈內(nèi)注射而向受試者全身地提供治療劑，所述治療劑由此到達(dá)靶組織。施用組合物或治療劑可通過例如注射、口服施用、局部施用或通過與其它已知技術(shù)組合的這些方法來實現(xiàn)。此類組合技術(shù)可包括加熱、 輻射、超聲以及使用遞送劑。優(yōu)選地，施用是自我施用，其中治療劑或組合物由受試者自己來施用?？蛇x地，施用可由保健提供商向受試者施用。
[0025]當(dāng)連同治療劑一起使用時，“提供”意指直接將治療劑施用到靶組織之中或之上或向受試者施用治療劑，由此使所述治療劑積極地影響它所靶向的組織。
[0026]如本文中使用的術(shù)語“動物”包括但不限于人和非人脊椎動物，如野生動物、家養(yǎng)動物以及農(nóng)場動物。
[0027]如本文中使用的術(shù)語“患者”或“受試者”是動物，具體來說是人，其罹患可通過本文中描述的治療劑和/或組合物來治療的有害疾病或病狀。
[0028]術(shù)語“改善”用來表達(dá):本發(fā)明改變了提供、涂敷或施用了本發(fā)明的組織的特征和 /或物理屬性。術(shù)語“改善”還可連同患病狀態(tài)一起使用，以使得當(dāng)患病狀態(tài)得以“改善”時， 與所述患病狀態(tài)相關(guān)的癥狀或物理特征被減弱、減少或消除。
[0029]術(shù)語“抑制”通常 是指預(yù)防癥狀的發(fā)作、減輕癥狀或消除疾病、病狀或病癥。
[0030]術(shù)語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可發(fā)生或可不發(fā)生，并且所述描述包括所述事件發(fā)生的情況和所述事件不發(fā)生的情況。
[0031]如本文中使用的“室溫”意指約20°C至約25°C (68 °卩至77 0F )的室內(nèi)溫度。
[0032]貫穿本申請的說明書，使用了各種術(shù)語，如“初級的”、“二級的”、“第一”、“第二”等。 這些術(shù)語是為了方便在不同要素之間進(jìn)行區(qū)分的詞語，并且此類術(shù)語不意圖限制為可如何利用所述不同要素。
[0033]“藥學(xué)上可接受的”、“生理上可耐受的”以及其語法變體在它們涉及組合物、載體、 稀釋劑以及試劑或制劑的其它成分時可以互換地使用，并且表示所述物質(zhì)能夠被施用而不會使如皮疹、灼傷、刺激或其它有害作用的不希望的生理作用的產(chǎn)生達(dá)到其接受者不能耐受的這種程度。
[0034]如本文中使用的術(shù)語“化妝品上可接受的”及其語法變體在它們涉及組合物、載體、稀釋劑以及試劑或制劑的其它成分時，表示所使用的物質(zhì)和最終組合物一般來說對患者并且特別來說對皮膚無刺激或在其它方面是無害的，并且就一般外觀、pH、顏色、氣味以及質(zhì)地(觸感)來說優(yōu)選是舒適的和耐受良好的，即，它們不是例如不可接受地粘稠的(粘著的)、油性的或干燥的，并且它們以可接受的吸收速率容易地涂抹、吸收到皮膚中并且通常是增濕的。
[0035]“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽兩者?！八帉W(xué)上可接受的酸加成鹽” 是指保留了游離堿的生物有效性和特性的那些鹽，并且所述鹽包括無機酸鹽，例如像鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽等。有機酸可選自:脂肪族類、脂環(huán)族類、芳香族類、芳脂族類、雜環(huán)類、羧酸類以及磺酸類的有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、 乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸(embonic acid)、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。[0036]如本文中使用的術(shù)語“治療劑”意指被利用來治療、對抗、改善(ameliorate)、預(yù)防或改善(ameliorate)受試者的有害的病狀或疾病的藥劑。在某種程度上，本發(fā)明的實施方案針對各種皮膚疾病、病狀或病癥或其癥狀的治療，所述皮膚疾病、病狀或病癥或其癥狀包括但不限于:紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀，包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、 淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚?。幻液推ぶ俚牟“Y，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎癥或其組合。
[0037]如本文中使用的術(shù)語“治療有效的”或“有效的”可以互換地使用并且涉及本發(fā)明的實施方案的治療組合物(例如，包含羥甲唑啉的組合物)的量。例如，組合物的治療有效量是組合物并且更具體地說是活性成分(如羥甲唑啉)的通常實現(xiàn)所需作用的量。
[0038]組合物的“治療有效量”或“有效量”是實現(xiàn)所需結(jié)果所必要的或足以實現(xiàn)所需結(jié)果的量。由本文中的實施方案所涵蓋的活性視情況而定包括醫(yī)學(xué)上治療性和/或預(yù)防性治療。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明來施用以獲得治療性和/或預(yù)防性作用的化合物的具體劑量將通過圍繞病例的具體情況來確定，所述具體情況包括例如所施用的化合物、施用途徑以及正被治療的病狀。然而，所施用的有效量可以通過執(zhí)業(yè)醫(yī)師或制造商或患者根據(jù)相關(guān)的情況來確定，所述情況包括待治療的病狀、待施用的化合物的選擇以及所選擇的施用途徑，并且因此，以上給藥范圍不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文中的實施方案的化合物的治療有效量通常是這樣一種量，使得當(dāng)所述化合物以生理上可耐受的賦形劑組合物形式施用時，它足以在組織之中或之上達(dá)到有效的全身濃度或局部濃度以實現(xiàn)所需治療結(jié)果或臨床結(jié)果。
[0039]如本文中使用的術(shù)語“治療”、“經(jīng)過治療的”或“正治療的”是指治療性治療和/ 或預(yù)防性或防止性措施，其中目標(biāo)是為了預(yù)防或減慢(減少)不希望的生理病狀、病癥或疾病，或為了獲得有益或所需臨床結(jié)果。出于 本發(fā)明的目的，有益或所需臨床結(jié)果包括但不限于:癥狀的減輕；病狀、病癥或疾病的程度減?。徊?、病癥或疾病的狀態(tài)穩(wěn)定(即，沒有惡化)；病狀、病癥或疾病的發(fā)作延遲或病狀、病癥或疾病的進(jìn)展減慢；病狀、病癥或疾病狀態(tài)的改善(amelioration);以及病狀、病癥或疾病的緩解(無論部分或全部)(無論可檢測或不可檢測)或改善(enhancement/improvement)。治療包括在沒有過度水平的副作用的情況下引出臨床上顯著的反應(yīng)。
[0040]如本文中使用的術(shù)語“由…組成(consists of)”或“由…組成(consisting of)”意指制劑僅包括在具體所主張的實施方案或權(quán)利要求中確切列舉出的要素、步驟或成分。
[0041]如本文中使用的術(shù)語“主要由…組成(consisting essentially of)”或“主要由…組成(consists essentially of) ”意指在治療指定的病狀(例如,與待治療的具體疾病相關(guān)的紅斑或發(fā)紅)的制劑或方法中僅活性藥物成分是具體實施方案或權(quán)利要求中確切列舉出的治療劑。
[0042]一般來說，術(shù)語“組織”是指在具體的功能執(zhí)行中聯(lián)合在一起的類似特化細(xì)胞的任何聚集體。
[0043]紅斑痤瘡是一種慢性疾病，其最常見的特征為面部紅斑(發(fā)紅)。存在至少四種確認(rèn)的紅斑痤瘡亞型，并且患者可存在多于一種的亞型。四種最受公認(rèn)的亞型是紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡(ETR);丘疹膿皰型紅斑痤瘡；增生肉芽腫型紅斑痤瘡；以及眼部紅斑痤瘡。存在其它較不常見的形式，并且每種亞型的體征和癥狀對于所述亞型而言都不是獨特的并且可以與任何其它亞型的任何表現(xiàn)重疊或共同存在。ETR的特征可為具有容易面紅和臉紅趨勢以及毛細(xì)管擴張的短暫和/或永久紅斑，所述ETR的較輕微形式可以類似于或呈現(xiàn)為紅斑(發(fā)紅)并且它的更明顯狀態(tài)可以在皮膚表面上顯現(xiàn)出不連續(xù)的可見血管。丘疹膿皰型紅斑痤瘡的特征可為具有丘疹(紅色腫塊)和膿皰(充滿膿液的腫塊)的短暫和/ 或永久的紅斑。在不希望受理論約束的情況下，雖然丘疹膿皰型紅斑痤瘡的丘疹和其它炎性病變(例如膿皰)可能被誤認(rèn)為痤瘡，但相信紅斑痤瘡的丘疹和膿皰是不同于痤瘡的丘疹和膿皰并且由不同的潛在病理生理過程引起。增生肉芽腫型紅斑痤瘡的特征可為增厚的皮膚、不規(guī)則的表面結(jié)節(jié)、面部區(qū)域(例如鼻子和臉頰)擴大、紅斑以及毛細(xì)管擴張。眼部紅斑痤瘡的特征可為紅色、干燥以及發(fā)炎的眼睛和眼瞼。在每種亞型中，不 同程度的紅斑和毛細(xì)管擴張可為一個特點。
[0044]紅斑痤瘡患者可能需要局部或口服(全身性)藥物治療來減輕他們的痛苦；然而， 患者的皮膚可能是敏感的以致于許多產(chǎn)品是刺激性的，并且實際上可能加重紅斑痤瘡的癥狀并且可能引起比患者可耐受的更多的發(fā)紅和不適。因此，紅斑痤瘡非常難以有效治療并且因此可能不僅是身體上痛苦的而且是心理上痛苦的。因此，存在對解決紅斑痤瘡的種種表現(xiàn)的化妝品上和藥學(xué)上可接受的治療劑的需要，所述表現(xiàn)包括但不限于與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅以及與紅斑痤瘡相關(guān)的毛細(xì)管擴張。另外，存在對解決與紅斑痤瘡相關(guān)的炎性病變和表現(xiàn)的化妝品上和藥學(xué)上可接受的治療劑的需要，所述與紅斑痤瘡相關(guān)的炎性病變和表現(xiàn)包括丘疹、膿皰以及皮膚腫塊(皮膚增厚)。
[0045]如本文中使用的術(shù)語“紅斑”是指由于皮膚和其周圍結(jié)構(gòu)的脈管系統(tǒng)充血、淤血或脈管系統(tǒng)擴張引起的任何皮膚發(fā)紅。紅斑可發(fā)生在皮膚的許多病狀中，所述病狀包括但不限于:紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀，包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與其相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、 皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀);特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚??；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病；由任何原因引起的炎癥或其組合。
[0046]毛發(fā)角化癥(KP)是一種非常常見的遺傳性毛囊病狀，所述病狀的表現(xiàn)是在皮膚上出現(xiàn)粗糙腫塊并且可伴隨出現(xiàn)紅斑。顏面播散性粟粒性狼瘡(LMDF)是一種不常見的慢性皮膚病，其特征為面部中央、特別是在眼瞼之上和周圍的紅色至黃色或黃色至棕色丘疹， 其可伴隨出現(xiàn)紅斑。
[0047]如本文中使用的術(shù)語“紫癜”是指由于血管外滲(不論大小或原因)引起的血液在皮膚中的任何累積。如本文中使用的“紫癜”是指通常稱為“瘀點”(極微小的斑點)、“瘀斑”(有較大斑點(扁平)的斑)以及“紫癜”(更大的斑點)。
[0048]通常，紫癜是血液出血到血管空間之外并且進(jìn)入皮膚或皮膚的周圍組織或粘膜中。這種出血導(dǎo)致血液在皮膚的真皮和/或皮下組織中聚集，這種聚集最初可見為深紫色 /紅色的污斑，所述污斑隨著它分解而改變顏色并且被再吸收。
[0049]具體來說，紫癜的特征可為扁平的(有斑點的或不可觸知的)或凸起的(可觸知的或丘疹狀的)。有斑點的紫癜亞型的定義包括:定義為小型紫癜(直徑小`于4至5毫米 (mm)的瘀點，定義為直徑大于4mm至5mm并且小于Icm (厘米)的紫癜以及定義為直徑大于 Icm的瘀斑。大小劃分不是絕對的但是有用的經(jīng)驗法則，并且在任一特定病狀中，臨床紫癜都常常存在一定的大小范圍。
[0050]瘀傷(又稱作挫傷或瘀斑)是生物組織的損傷，在所述生物組織中，如毛細(xì)血管的血管遭損壞，從而使得血液滲入到周圍組織中。瘀傷通常由鈍器撞擊引起，并且隨著個體年齡的增長，由于皮膚變薄和失去彈性，所述瘀傷的可能性和嚴(yán)重性增大。
[0051]在本領(lǐng)域中存在對包含羥甲唑啉的局部藥物組合物的需要，所述局部藥物組合物與活性藥用劑一起是物理上穩(wěn)定的(即，沒有相分離)和化學(xué)上穩(wěn)定的，并且所述局部藥物組合物以有效治療病理病狀的這樣一種方式來最佳化羥甲唑啉向皮膚的遞送。因此，本文中的實施``方案針對被配制用于局部施用羥甲唑啉的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物組合物可為乳膏，并且此類乳膏可具有任何數(shù)目和數(shù)量的額外組分。本發(fā)明的實施方案針對一種乳膏制劑，其包含約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的實施方案針對一種乳膏制劑，其主要由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。本發(fā)明的實施方案針對一種乳膏制劑，其由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。此類制劑可用來治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀，所述癥狀包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、 其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與其相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、月旨溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、 膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎癥等。此類制劑可用來治療或預(yù)防以下癥狀，如但不限于:丘疹，膿皰，其它炎性病變， 皮膚腫塊(皮膚增厚)，與紅斑痤瘡相關(guān)的毛細(xì)管擴張或紅斑，以及皮膚的其它炎性病狀， 包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、 深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”); 皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷， 所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎癥以及特征為皮膚紅斑增加的其它皮膚病狀。此類制劑還可用來治療或預(yù)防紫癜，所述紫癜是血液出血到血管空間之外并且 進(jìn)入皮膚或皮膚的周圍組織或粘膜中。在另外的實施方案中，制劑是化妝品上可接受的。
[0052]在某些實施方案中，如本文中使用的術(shù)語“毛細(xì)管擴張”是指血管(如毛細(xì)血管、 小動脈以及小靜脈)的擴張。在一些實施方案中，擴張的血管可為臨床上不可區(qū)分的?！芭R床上不可區(qū)分的血管”是指在沒有放大設(shè)備(而不是觀察者通常使用的眼鏡)的輔助下，對于觀察者而言擴張的血管在視覺上是不可辨別的。在一些實施方案中，擴張的血管可為可區(qū)分的?！翱蓞^(qū)分的血管”是指在沒有放大設(shè)備(而不是觀察者通常使用的眼鏡)的輔助下， 對于觀察者而言擴張的血管在視覺上是可辨別的。在一些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為永久的。永久的毛細(xì)管擴張可為持久的毛細(xì)管擴張，例如其中血管保持為擴張的。在一些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為短暫的。短暫的毛細(xì)管擴張可為僅持續(xù)短的時間或是非永久的毛細(xì)管擴張。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑大于或等于約0.5_的擴張的血管。 在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑約0.5_至約Imm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑小于約0.5mm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑小于約0.4_的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑小于約0.3mm 的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑小于約0.2mm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細(xì)管擴張可為直徑小于約0.1mm的擴張的血管。毛細(xì)管擴張可以與眾多的病狀、綜合征、疾病以及病癥相關(guān)。在一些方面中，毛細(xì)管擴張可以與紅斑痤瘡相關(guān)，而在某些替代方面中，毛細(xì)管擴張可為不與紅斑痤瘡相關(guān)的毛細(xì)管擴張。在一些實施方案中，毛細(xì)管擴張可包括任何毛細(xì)管擴張。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細(xì)管擴張的方法可包括施用本文中的實施方案的任何制劑。在一些實施方案中，用于治療毛細(xì)管擴張的制劑可包含:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5% (包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、 0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療毛細(xì)管擴張的制劑可由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075% 至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療毛細(xì)管擴張的制劑可主要由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如乳膏的0.01%,0.06%、 0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0053]在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。如本文中使用的“炎性病變”可包括丘疹、膿皰、囊腫或其組合。在一些實施方案中，丘疹可為直徑小于約0.5cm的不具有膿性物質(zhì)的凸起的炎性病變。在一些實施方案中，膿皰可為直徑小于約0.5cm的具有可見膿性物質(zhì)的凸起的炎性病變。在一些實施方案中，囊腫可為直徑大于或等于約0.5cm的任何限定的炎性包塊。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括施用本文中的實施方案的任何制劑。在一些實施方案中，用于治療炎性病變的制劑可包含:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%、 0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療炎性病變的制劑可由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療炎性病變的制劑可主要由以下組成: 作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%、 0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0054]在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。 在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法可包括施用本文中的實施方案的任何制劑。在一些實施方案中，用于治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的藥物組合物可包含:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%、 0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑 啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的藥物組合物可由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約 5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的制劑可主要由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5% (包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0055]在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的方法可包括施用本文中的實施方案的任何制劑。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的藥物組合物可包含:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約 5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的藥物組合物可由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用于治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變的制劑可主要由以下組成:作為基底制劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0056]另外的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、發(fā)紅或毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療丘疹、膿皰以及與紅斑痤瘡相關(guān)的其它炎性病變的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療皮膚紅斑的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療以下的方法:與紅斑痤瘡相關(guān)的發(fā)紅或紅斑，皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀);特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚??；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等， 包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可以包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎癥。在另外的實施方案中，制劑是化妝品上可接受的。[0057]本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療包括與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹和膿皰的炎性病變的方法， 所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的皮膚增厚(皮膚腫塊) 的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約 5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與丘疫膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的丘疫的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發(fā)明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑(發(fā)紅)、皮膚增厚以及毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5% 的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述癥狀包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、 慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀);特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚??；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎癥，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，制劑是化妝品上可接受的。
[0058]本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑 (發(fā)紅)、皮膚增厚以及毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹或膿皰的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發(fā)明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述癥狀包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮`炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥， 特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚??；毛囊和皮脂腺的病癥，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、 紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、 結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎癥，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，制劑是化妝品上可接受的。
[0059]本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約 5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、 膿皰、紅斑(發(fā)紅)、皮膚增厚以及毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紅斑毛細(xì)管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的 一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發(fā)明的一些實施方案針對治療與丘疫膿皰型紅斑痤瘡相關(guān)的丘疫或膿皰的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以乳膏的約0.0075重量％至約5重量％的量存在的羥甲唑啉組成。本發(fā)明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏， 所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏， 所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關(guān)的癥狀的方法，所述癥狀包括例如與紅斑痤瘡相關(guān)的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，以及與此相關(guān)的其它表現(xiàn)；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限于毛發(fā)角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔癬、干皮癥和干燥性皮炎、汗皰癥和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征為敏感性皮膚或表皮屏障失調(diào)的其它病狀)；特征為皮膚粗糙、皮膚干燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病癥，特征為過度角化皮膚的病癥，如皮膚角化癥和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚?。幻液推ぶ俚牟“Y，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病癥，如痱子，包括但不限于白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應(yīng)以及病狀，包括但不限于牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑以及環(huán)形肉芽腫；特征為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)創(chuàng)傷或過程創(chuàng)傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎癥，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，制劑是化妝品上可接受的。
[0060]羥甲唑啉是3- (4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4- 二甲基-6-叔丁基-苯酚
的常用名，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0061]
[0062]如在本文中使用的羥甲唑啉包括羥甲唑啉游離堿和羥甲唑啉的酸加成鹽兩者。例如，在一些實施方案中，用于制備藥物組合物的羥甲唑啉可包括藥用鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸等；或有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、谷氨酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、撲酸鹽、苯基乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。在某些實施方案中，藥用鹽可為鹽酸鹽(hydrochloric acid)。
[0063]如本文中使用的“乳膏”是指一種半固體乳液，即具有至少兩個不混溶的相的分散系統(tǒng)，其中一個相分散在另一個相中，具有約0.1 ii m至約100 u m直徑范圍內(nèi)的液滴，所述液滴能夠穿透皮膚的角質(zhì)層。各種實施方案的乳膏在約25°C下的粘度可為約2，500厘泊(cP)至約150，000cP。在一些實施方案中，本文中描述的乳膏的熔點可以展現(xiàn)為大于約 250C、大于約30 V、大于約35°C、大`于約40 V、約25°C至約80 V、約25°C至約60 V、約30 V 至約80 0C、約30 °C至約60 0C、約35 °C至約80 V、約35°C至約60 V、約35 °C至約50 V、約 35°C至約40°C、約40°C至約80°C或約40°C至約60°C。
[0064]在實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含作為活性藥物成分(API)的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重
量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01 重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01 重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、 約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％ 至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含約0.0075重量％、約0.01 重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約 0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約 0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小于約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小于約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小于約2重量％ 的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小于約I重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、咪唑啉a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非咪唑啉 a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏， 所述乳膏包含羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0065]在本發(fā)明的實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約1重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075 重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01 重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01 重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、 約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約 0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約 0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％ 至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％ 至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉， 和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:約0.0075重量％、 約0.01重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％ 或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小于約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小于約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小于約2重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小于約I重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、 a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、 選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了 一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、選擇性 a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。
[0066]在本發(fā)明的實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:約0.0075重量％至約5重量％、約 0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％ 至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約 0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約 0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01重量％ 至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01重量％ 至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、約0.01 重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約 0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約 0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5 重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5 重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I 重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:約0.0075重量％、約0.01 重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約 0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約 0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小于約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成: 小于約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小于約2重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小于約I重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、擬腎上腺素藥以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性 a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。
[0067]在一個實施方案中，乳膏可包含具有緩沖系統(tǒng)的制劑。在一個實施方案中，乳膏可包含緩沖劑。在一些實施方案中，緩沖劑可選自由以下組成的組:檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸鈉、氫氧化銨、三(羥基甲基)氨基甲烷乙酸鹽(trizma acetate)、硼酸鈉、乙酸、乙酸鈉、磷酸、磷酸鈉、脫水檸檬酸鈉等。
[0068]在本發(fā)明的一個實施方案中，乳膏可包含本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品25或試驗品35至試驗品51中任何一個的制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，乳膏主要由本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品25或試驗品35至試驗品51中任何個的制劑組成。在本發(fā)明的Iv實施方案中，乳骨由本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品 25或試驗品35至試驗品51中任何一個的制劑組成。在本發(fā)明的一個實施方案中，乳膏可包含:作為基底制劑的試驗品38的制劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，乳膏主要由以下組成:作為基底制劑的試驗品38 的制劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，乳膏由以下組成:作為基底制劑的試驗品38的制劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在此類實施方案中，羥甲唑啉可以乳膏重量的約0.0075%至約 5%的濃度存在。
[0069]在一些實施方案中，輕甲唑啉乳膏可包括乳化劑(emulsifying agent)或乳化劑(emulsifier)。乳化劑可以提供用來調(diào)節(jié)乳膏的特性，如密度、粘度、熔點和/或液滴大??；并且在一些實施方案中，乳化劑可增加乳膏的穩(wěn)定性。適用于本文中描述的實施方案的各種乳液和用于制備此類乳液的方法是本領(lǐng)域中眾所周知的，并且被描述在例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C0.，Easton, Pa.，USA 中，所述文獻(xiàn)特此以引用的方式整體并入。在一些實施方案中，乳膏可包括乳化劑，即呈約1%至約 30%、約1%至約25%、約1%至約20%或約4%至約12%的量的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括呈大于8%的量的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括約8%至約30%的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括約8%至約25%的乳化劑。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約20%的乳化劑。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約10%的乳化劑。如果使用了多于一種的乳化劑，則乳膏可包括約1%至約30%的每種乳化劑、約2%至約 30%的每種乳化劑或約2%至約25%的每種乳化劑。[0070]各種實施方案的乳膏可包括任何乳化劑或乳化劑的組合。例如，在一些實施方案中，乳膏可為常見的水包油或油包水乳液，所述乳液包括羥甲唑啉和水或一種或多種常見的油，例如像棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、礦物油以及芝麻油。在其它的實施方案中，乳膏可包括一種或多種乳化劑，例如像:倍半油酸酯，如脫水山梨糖醇酐倍半油酸酯或聚甘油-2-倍半油酸酯；天然油的衍生物的乙氧基酯(如氫化蓖麻油的聚乙氧基酯)；聚硅氧乳化劑，如聚硅氧多元醇(silicone polyol);陰離子乳化劑，脂肪酸皂(如硬脂酸鉀)和脂肪酸硫酸鹽(像鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉)；乙氧基化脂肪醇；脫水山梨醇酯；乙氧基化脫水山梨醇酯；乙氧基化脂肪酸酯(如乙氧基化硬脂酸酯)；乙氧基化單甘油酯、乙氧基化雙甘油酯以及乙氧基化甘油三酯；非離子型自乳化蠟；乙氧基化脂肪酸；甲基葡萄糖酯(如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯)以及其混合物。在具體的實施方案中， 乳化劑可為乙氧基化脂肪酸，例如像Gattefosse的以商標(biāo)TEF0SE?63銷售的PEG-6硬脂酸酯/PEG-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯的混合物。如本文中使用的TEF0SE?63被認(rèn)為是乳化劑，并且在本文中描述的某些實施方案中應(yīng)該被認(rèn)為是一種或多種聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯與一種或多種乙二醇硬脂酸酯的混合物。在一些實施方案中，乳化劑可以包含聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其混合物。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至約30%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至約20%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至小于約20%的TEF0SE?63。在實施方案中，乳膏可包括約 4%至約12%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括大于約8%的TEF0SE?63。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約10%的TEF0SE?。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至小于約10%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包含呈約1%至約20%的量的TEF0SE?63。在各種實施方案中，乳膏可包含呈約3%至約15%、約5%至約10%、約7%至約 10%、約9%或約8%的量的TEF0SE?63。在某些實施方案中，TEF0SE?63由以下組成:PEG_6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯。在實施方案中，乳膏包含作為TEF0SE?63 來添加的PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約1%至約20%、約3% 至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%的量。在一些實施方案中，乳膏包含 PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯。在實施方案中，乳膏可包含PEG-6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約63:18.5:18.5、約75:12.5:12.5、 約50:25:25、約75:15:10的比率或在此類比率的范圍中。在實施方案中，乳膏可包含PEG-6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約1%至約30%、約1%至約20%、約3% 至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%的組合量。在實施方案中，乳膏可包含呈約I重量％至約20重量％、約I重量％至約10重量％、約4重量％至約10重量％或約 4重量％至約6重量％的量的PEG-6硬脂酸酯。在一些實施方案中，乳膏可包含呈約0.1% 至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%的量的乙二醇硬脂酸酯。在一些實施方案中，
[0071]乳膏可包含呈約0.1%至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約 3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%的量的PEG-32硬脂酸酯。在一些實施方案中，乳膏可包含:PEG-6，其可以約5%w/w的量存在；乙二醇硬脂酸酯，其可以約1.5%w/w的量存在； PEG-32硬脂酸酯，其可以約1.5%w/w的量存在。
[0072]在一些實施方案中，乳膏的油相(或內(nèi)相)的親水親油平衡(“HLB”)可以與乳膏中乳化劑的共混物的HLB值非常密切地匹配。例如，油相中的成分可包括以下的HLB值:
[0073]
【權(quán)利要求】
1.一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細(xì)管擴張或炎性病變的兩種或更多種癥狀的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含選自由以下組成的組的添加劑:乳化劑、防腐劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度改進(jìn)劑、抗氧化劑、表面活性劑、 潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)理劑、緩沖劑以及其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含局部活性藥用劑或化妝劑。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.0075重量％至約5重量％。
5.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.0075重量％至約3重量％。
6.如權(quán)利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約2.5重量％。
7.如權(quán)利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約2重量％。
8.如權(quán)利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約I重量％。
9.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.5重量％。
10.如權(quán)利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.25重量％。
11.如權(quán)利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.15重量％。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物的治療作用在最終施用所述組合物之后維持至少約30天。
13.一種治療選自由與紅斑痤瘡相關(guān)的紅斑、毛細(xì)管擴張以及炎性病變組成的組的病狀的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。`
14.一種治療毛細(xì)管擴張的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
15.一種治療炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
【文檔編號】A61P17/00GK103458897SQ201280017962
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月15日
【發(fā)明者】S·D·尚勒, C·鮑威勒 申請人:阿勒根公司