地瑞納韋配制品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及HIV抑制劑地瑞納韋和／或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的固體口服劑型，及其組合配制品。
【專利說明】地瑞納韋配制品
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及HIV抑制劑地瑞納韋(darunavir)的固體口服劑型及其組合配制品。_2] 發(fā)明背景
[0003]人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的原因)的治療仍然是一個主要的醫(yī)學難題。HIV能夠逃避免疫壓力，從而適應多種細胞型和生長條件并且發(fā)展針對當前可得的藥物治療的抗性。后者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)，非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)，核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTI)，HIV-蛋白酶抑制劑(Pl)和最近的融合抑制劑。[0004]盡管在抑制HIV中是有效的，但是當單獨使用時，這些藥物中的每一種都面臨著抗藥性突變的發(fā)生。這導致了若干抗HIV藥劑的聯(lián)合療法的引入，這些抗HIV藥劑通常具有不同的活性曲線。特別地，“HAART”(高效抗逆轉錄病毒療法)的引入導致了抗HIV療法的顯著改善，致使HIV-相關的發(fā)病率和死亡率大幅下降。甚至對于初治來講，用于抗逆轉錄病毒療法的現(xiàn)行指導方針推薦了這樣的三聯(lián)治療法(triple combination therapyregimen)。然而，當前尚無有效的藥物療法能夠完全根除HIV。甚至是HAART可能面臨著抗藥性的出現(xiàn)，這通常是由于抗逆轉錄病毒療法的非堅持性和非持續(xù)性。在這些情況中HAART通過將其一種組分替代為另外一個種類的組分可以再次變得有效。如果施用正確，使用HAART組合的治療可以抑制該病毒多年，高達幾十年，至一個不可再引起AIDS爆發(fā)的水平。
[0005]因為它們的藥物代謝動力學特性和需要保持血漿水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV藥物需要相對高劑量的頻繁給予。需要給予的劑型的數(shù)量和/或體積通常稱為“藥丸負擔(Pill burden)”。出于很多原因，例如攝入頻率，高藥丸負擔是不希望的，高藥丸負擔通常結合以下不便:必須吞咽大劑型，連同需要儲存或運輸大量的或大體積的藥丸。高藥丸負擔增加了患者不服用他們的完整劑量的風險，由此不能遵守規(guī)定的劑量方案。同樣地，減小了治療的有效性，這還導致出現(xiàn)病毒抗性。與高藥丸負擔相關的問題成倍增加，其中患者必須服用不同抗HIV藥劑的組合或者服用與所謂增效劑組合的藥劑以改善藥代動力學特征。
[0006]具有相對小尺寸的高水平劑型的提供有助于攝入便利性并且也因此有助于克服藥丸負擔的問題。
[0007]因此，提供減小藥丸負擔的HIV抑制療法將是希望的，這是因為它涉及實用尺寸劑型的給予并且此外不需要頻繁給藥。
[0008]在HAART中使用的一類HIV藥物是其中PI是地瑞納韋(TMC114)的藥物，該藥物在美國，歐洲和許多其他國家批準并在商標名Prezista?下可得。地瑞納韋，目前以地瑞納韋單乙醇化物的形式出售，具有以下的化學名稱:[(lS，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基單乙醇酯。它的分子式是C27H37N3O7S -C2H5OH,分子量為593.73，并且具
有以下化學結構:
[0009]
【權利要求】
1.一種地瑞納韋顆粒組合物，該組合物由地瑞納韋或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、羥丙甲纖維素和來自造粒的任何殘余水組成。
2.根據(jù)權利要求1所述的地瑞納韋顆粒組合物，其中地瑞納韋以其乙醇化物形式存在并且羥丙甲纖維素是15mPa.s的羥丙甲纖維素2910。
3.一種口服劑型，包括按重量計(w / w)大約0.4%至0.6%的潤滑劑，按重量計(w /w)大約2%至4%的崩解劑，微晶纖維素，以及按重量計(w / w)大約50%至90%的、根據(jù)權利要求1或2所述的地瑞納韋顆粒，核心可任選地被薄膜包衣涂覆。
4.根據(jù)權利要求3所述的口服劑型，其中至少部分微晶纖維素是CeolusKG802。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的口服劑型，其中所述核心進一步包括一種另外的活性成分。
6.根據(jù)權利要求5所述的口服劑型，其中另外的活性成分是一種細胞色素P450抑制劑。
7.根據(jù)前述權利要中任一項所述的口服劑型，包括按重量計(w/ w)大約0.5%的潤滑劑。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的口服劑型，其中該崩解劑是交聯(lián)聚維酮XL-1O并且該潤滑劑是硬脂酸鎂。
9.根據(jù)前述權利要求 中任一項所述的口服劑型，包括大約SOOmg的地瑞納韋游離形式等效物。
10.一種用于制備如前述權利要求中任一項所要求保護的口服劑型的方法，該方法包括以下步驟: -通過以下提供顆粒狀的地瑞納韋:將水和15mPa.s的羥丙甲纖維素2910混合，將該第一混合物噴灑到地瑞納韋或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的粉末上，并將這樣獲得的地瑞納韋顆粒進行干燥 -提供一種第二混合物，包括微晶纖維素，以及一種崩解劑， -向該混合物添加顆粒狀的地瑞納韋并隨后進行干混 -添加潤滑劑并混合直至均勻， -將該混合物進行壓縮以提供該口服劑型，然后可任選地將所述口服劑型進行薄膜包衣。
11.一種如權利要求1至9中任一項所要求保護的口服劑型，用于在醫(yī)學中使用。
12.—種如權利要求1至9中任一項所要求保護的口服劑型，用于在HIV感染的治療中使用。
13.一種用于在受試者中治療HIV感染的方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如權利要求1至9中任一項所要求保護的口服劑型。
【文檔編號】A61K9/16GK103841962SQ201280033515
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權日:2011年7月7日
【發(fā)明者】U.A.C.德拉伊特, P.E.H.海恩斯, E.M.J.詹斯 申請人:愛爾蘭詹森研發(fā)公司