用于血管內(nèi)裝置的受控密封的構(gòu)件的制作方法
【專利摘要】已開發(fā)出用于腔內(nèi)裝置的可擴(kuò)展密封構(gòu)件以實(shí)現(xiàn)受控激活。所述裝置具有以下益處：低輪廓機(jī)構(gòu)(對(duì)于自我擴(kuò)展與球囊擴(kuò)展兩種假體)，有節(jié)制地非自由式地釋放材料，主動(dòng)適形于“滲漏部位”以便在不破壞假體的物理和功能完整性的情況下填充滲漏區(qū)域，以及按需的受控激活，所述受控激活可能不是壓力激活。
【專利說明】用于血管內(nèi)裝置的受控密封的構(gòu)件
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年9月9日提交的U.S.S.N.61 / 532，814、2012年5月21日提交的 U.S.S.N.13 / 476，695 以及 2012 年 8 月 28 日提交的 U.S.S.N.13 / 596，894 的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，所有所述申請(qǐng)的全文都通過引用結(jié)合在本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明總體而言是針對(duì)腔內(nèi)裝置和相關(guān)系統(tǒng)和方法，且具體而言是針對(duì)可控地致動(dòng)用于將腔內(nèi)假體密封到血管壁的構(gòu)件的方法和裝置。
【背景技術(shù)】
[0004]動(dòng)脈瘤是一種由疾病或血管壁弱化所引起的血管局部充血式擴(kuò)張。動(dòng)脈瘤影響血管引導(dǎo)流體的能力，且如果不加以治療那么可能會(huì)威脅到生命。動(dòng)脈瘤最常發(fā)生在大腦基底部的動(dòng)脈和主動(dòng)脈中。隨著動(dòng)脈瘤的尺寸增加，破裂的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，由此會(huì)導(dǎo)致重度出血或其它并發(fā)癥，包括猝死。動(dòng)脈瘤通常通過以手術(shù)方式去除一部分或所有動(dòng)脈瘤以及將置換假體部分植入到體腔中來進(jìn)行治療。然而，這類程序可能需要大型手術(shù)和較長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間?；颊咴谒龀绦蛑笸ǔＨ砸≡喝舾商欤铱赡苄枰舾蓚€(gè)月的恢復(fù)時(shí)間。此外，與這類大手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率可能顯著地高。
[0005]治療動(dòng)脈瘤的另一種方法涉及在受影響部位遙控展開血管內(nèi)移植組合件。此類程序通常需要使血管內(nèi) 移植組合件在血管內(nèi)遞送到動(dòng)脈瘤部位。接著使移植物原位擴(kuò)展或展開且將移植物的末端錨定到動(dòng)脈瘤每一側(cè)的體腔。通過這種方式，移植物有效地將動(dòng)脈瘤囊排除在循環(huán)之外。
[0006]然而，對(duì)于許多常規(guī)血管內(nèi)移植組合件所擔(dān)心的一個(gè)問題是這類結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期耐久性。隨著時(shí)間推移，移植物會(huì)變得與體腔的內(nèi)表面分離，從而導(dǎo)致血管壁與移植物之間的血液分流。如本文所用，內(nèi)漏定義為在腔內(nèi)移植物的管腔外但在通過裝置治療的動(dòng)脈瘤囊或相鄰血管區(qū)段內(nèi)持續(xù)的血液或其它流體流動(dòng)。當(dāng)內(nèi)漏發(fā)生時(shí)，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤囊不斷加壓且可能導(dǎo)致破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0007]除內(nèi)漏之外，對(duì)于許多常規(guī)血管內(nèi)移植組合件所擔(dān)心的另一個(gè)問題是后續(xù)的裝置移動(dòng)和/或脫出。舉例來說，在外科醫(yī)生找到移植物的最佳位置之后，必須將裝置固定到體腔的壁上且在移植物的每一端完全密封以防止內(nèi)漏且達(dá)到將防止后續(xù)裝置移動(dòng)和/或脫出的固定度。
[0008]主動(dòng)脈狹窄(又稱為主動(dòng)脈瓣狹窄)的特征在于主動(dòng)脈瓣異常變窄。變窄會(huì)阻止瓣膜完全打開，從而阻礙血液從心臟流進(jìn)主動(dòng)脈。因而，左心室必須更加努力地工作以維持足夠的血液流過身體。如果不加以治療，那么主動(dòng)脈狹窄會(huì)導(dǎo)致威脅到生命的問題，包括心臟衰竭、心律不齊、心跳驟停以及胸痛。主動(dòng)脈狹窄通常歸因于正常三葉瓣與年齡相關(guān)的進(jìn)行性鈣化，但其它誘病病狀包括先天性心臟缺陷、先天性二葉式主動(dòng)脈瓣鈣化以及急性風(fēng)濕熱。[0009]在過去五十年里，使用心肺轉(zhuǎn)流術(shù)、胸骨切開術(shù)(或微創(chuàng)胸骨切開術(shù))、主動(dòng)脈橫斷鉗閉術(shù)以及心臟停跳進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換的開心手術(shù)代表了針對(duì)患有有癥狀的重度主動(dòng)脈狹窄的患者的首選治療和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(博諾(Bonow)等人,循環(huán)(Circulation), 114:e84-231(2006),比達(dá)爾(Kvidal)等人，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志以Am.Coll.Cardiol)，35:747-56 (2000)，奧托(Otto)，心臟(Heart), 84:211-8 (2000)，施瓦茲(Schwarz)等人，循環(huán)，66:1105-10(1982))。然而，仍存在一大群受重度主動(dòng)脈狹窄影響的患者并不是開心瓣膜置換手術(shù)的候選者，因?yàn)檎J(rèn)為他們對(duì)于這樣的一個(gè)侵襲性程序來說年紀(jì)太大(九十多歲、一百歲)，或因?yàn)樗麄冞€受其它共存病狀的影響，這些病狀增加了他們的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)(倫格(lung)等人，歐洲心臟雜志(Eur Heart J.) 26:2714-20 (2005))。對(duì)于這些處于高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者，侵襲性較小的治療是必要的。
[0010]經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入(TAV)是一種通過導(dǎo)管插入生物假體瓣膜且植入到患病的原有主動(dòng)脈瓣內(nèi)的程序。最常見的植入途徑包括經(jīng)心尖路徑(TA)和經(jīng)股動(dòng)脈路徑(TF)，但還正在研究經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈和經(jīng)主動(dòng)脈途徑(費(fèi)拉里(Ferrari)等人，瑞士醫(yī)學(xué)周刊(SwissMed Wkly), 140:wl3127 (2010)。這些經(jīng)皮途徑依賴于針導(dǎo)管進(jìn)入血管,之后通過針的管腔引入導(dǎo)絲。正是通過這個(gè)導(dǎo)線可以將其它導(dǎo)管置入血管中，且進(jìn)行假體的植入。
[0011]從2002年首次進(jìn)行所述程序以來，所述程序在全世界范圍內(nèi)對(duì)于治療高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者的重度主動(dòng)脈狹窄的使用迅速增長(zhǎng)，且越來越多地支持采用此療法作為對(duì)不處于高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究已展示在用TAV治療的患者中一年時(shí)由任何原因?qū)е碌乃劳雎适羌s25% (格魯布(Grube)等人，循環(huán)心血管介入(Circ.Cardiovasc.1nterv.) I: 167-175 (2008)，希爾伯特(Himbert)等人，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志，54:303-311 (2009)，韋勃(Webb)等人，循環(huán)，119:3009-3016 (2009)，勞德斯-卡博(Rodes-Cabau)等人，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志，55:1080-1090 (2010)，且當(dāng)比較I年時(shí)由任何原因?qū)е碌乃劳雎蕰r(shí)，兩項(xiàng)平行的前瞻性、多中心、隨機(jī)、有效治療對(duì)照的臨床試驗(yàn)的結(jié)果展示TAV優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療(TAV組中為30.7%，與標(biāo)準(zhǔn)治療組中的50.7%相比)(利昂(Leon)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)，363 =1597-1607 (2010))。
[0012]在外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中瓣周漏極其罕見，僅在1.5%到2%的病例中見到。但在2011年歐洲經(jīng)皮心血管介入治療大會(huì)(Euro PCR2011)上據(jù)專家觀察，在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入(TAV)中輕度瓣周漏相對(duì)常見，且新的數(shù)據(jù)表明較重度的瓣圍主動(dòng)脈回流(AR)是假體瓣膜功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵原因。根據(jù)簡(jiǎn)馬爾特醫(yī)生(Dr.Jan-MalteSinning)(德國(guó)波恩大學(xué)醫(yī)院(Universitatsklinikum, Bonn, Germany)),中度到重度假體周圍主動(dòng)脈回流發(fā)生在約15%的TAV治療患者(從12個(gè)國(guó)際登記處得到的數(shù)字)。在他的中心用TAV治療的連續(xù)127名患者中，21名發(fā)生中度瓣周AR后程序，且這伴隨著相比于無AR或輕度AR的患者顯著較高的30天和一年死亡率的比率，以及急性腎臟`損傷。瓣周AR的預(yù)測(cè)因子包括低基線左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和環(huán)或裝置的尺寸不適當(dāng)。高木健介醫(yī)生(Dr.KensukeTakagi)(意大利米蘭圣拉斐爾醫(yī)院(San Raffaele Hospital, Milan, Italy)報(bào)導(dǎo)在他的中心連續(xù)79名用CoreValve (美敦力(Medtronic))治療的患者中32名患者發(fā)生2+到4+級(jí)AR。在多變量分析中，瓣膜-環(huán)配合不當(dāng)，尤其在較大主動(dòng)脈環(huán)中的瓣膜-環(huán)配合不當(dāng)是發(fā)生較重度瓣周AR的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因子；甚至更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子是瓣膜的植入較低，這會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)增加三倍以上。且據(jù)高木說到盡管后擴(kuò)張可以幫助治療瓣周AR，但這種情況僅在開始時(shí)瓣膜正確安置的患者中合適。參見萊昂MB(Leon MB)、皮亞扎N (Piazza N)、尼科爾斯基E(Nik)Isky E)等人，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化端點(diǎn)定義.美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志(JAm Coll Cardiol) 2011 ；57:253-269 ;歐洲心臟雜志 2011 ；32:205-217
[0013]用經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜來解決滲漏提供的較大可能是使市場(chǎng)增長(zhǎng)到低風(fēng)險(xiǎn)患者部分。低風(fēng)險(xiǎn)市場(chǎng)部分中的市場(chǎng)機(jī)會(huì)是高風(fēng)險(xiǎn)部分中市場(chǎng)機(jī)會(huì)大小的兩倍，且因此需要TAV裝置具有提供優(yōu)良的長(zhǎng)期血液動(dòng)力學(xué)效能以便醫(yī)師優(yōu)先于手術(shù)主動(dòng)脈瓣置換(SAVR)推薦TAV的技術(shù)。
[0014]在美國(guó)超過3百萬人患有中度或重度二尖瓣回流(MR)，每年診斷出超過250，000名新患者。在84 %的患有充血性心臟衰竭的患者中可發(fā)現(xiàn)功能性MR，且其中的65 %中回流程度是中度或重度。功能性二尖瓣回流的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)性已展示心臟衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這與回流的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。相比于輕度回流，中度到重度回流伴隨著2.7倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)和3.2倍的心臟衰竭風(fēng)險(xiǎn)，且因此健康護(hù)理成本顯著較高。
[0015]二尖瓣回流的治療取決于病征和癥狀的嚴(yán)重程度和進(jìn)展。如果不加以制止，那么二尖瓣回流會(huì)導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、心臟衰竭以及二尖瓣回流的嚴(yán)重程度進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于輕度病例，藥物治療可能足夠。對(duì)于較重度的病例，可能需要心臟手術(shù)來修復(fù)或置換瓣膜。這些開胸/開心程序帶有重大風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于上了年紀(jì)的患者和患有重度并發(fā)癥的患者。盡管若干公司正試圖開發(fā)侵襲性較小的方法來修復(fù)二尖瓣，但由于疾病的異質(zhì)性它們的解剖學(xué)適用性有限，且迄今為止很難展示與手術(shù)方法等同的功效。較小侵襲性的心臟瓣膜置換的創(chuàng)新方法是一種有前景的替代方法且經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣植入(TMVI)裝置正在開發(fā)當(dāng)中。瓣周漏(PVL)可能是這些裝置的一個(gè)主要問題，且比在TAV裝置情況下的PVL更為嚴(yán)重。這種情況一部分是由于在二尖瓣置換部位觀察到較小程度的鈣化，從而需要裝置具有較大的保持力。
[0016]TAV和TMVI裝置還可以分別用于治療主動(dòng)脈瓣閉鎖不全(或主動(dòng)脈回流)和二尖瓣狹窄的疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)相比于前述瓣膜疾病狀態(tài)不太普遍，但具有類似或更壞的臨床預(yù)后/嚴(yán)重程度。還可以將它們植入到已經(jīng)通過外科手術(shù)植入的正在衰敗的生物假體內(nèi)，被稱為瓣中瓣程序。
[0017]已開發(fā)出一種治療這些病狀的改良裝置，包括在放置部位密封所述裝置的構(gòu)件，所述密封是使用當(dāng)所述構(gòu)件原位擴(kuò)展時(shí)通過壓力激活的密封環(huán)來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)裝置擴(kuò)展時(shí)，可膨脹材料被釋放到密封構(gòu)件中，由此使密封構(gòu)件擴(kuò)展且適形于血管壁，從而保證它處于適當(dāng)位置。參見安迪魯科技私人有限公司(Endoluminal Sciences Pty Ltd)的W02010 /083558。這些密封件的機(jī)械約束極難實(shí)現(xiàn)-需要原位快速激活、足以緊固但不會(huì)使植入的假體變形或移位的壓力、生物相容性以及原位長(zhǎng)期保持強(qiáng)度和可撓性。
[0018]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于原位密封血管內(nèi)裝置(如支架和主動(dòng)脈瓣)的經(jīng)改良的醫(yī)師可控構(gòu)件。
[0019]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于使密封構(gòu)件主動(dòng)適形于血管解剖學(xué)構(gòu)造的構(gòu)件，如果在植入之后發(fā)生任何重塑便會(huì)將任何所產(chǎn)生的滲漏密封。 [0020]本發(fā)明的另一個(gè)目的是尤其在原有瓣膜缺乏足夠鈣化的個(gè)體和具有主動(dòng)脈瓣閉鎖不全作為患病狀態(tài)的個(gè)體中提供用于支撐TAV裝置的固定、錨定或停放平臺(tái)的密封構(gòu)件。[0021]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有適當(dāng)化學(xué)和物理特性的可擴(kuò)展材料(如水凝膠)以將腔內(nèi)裝置永久密封于血管壁上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]已開發(fā)出用于腔內(nèi)裝置的可擴(kuò)展密封構(gòu)件以實(shí)現(xiàn)受控激活。這些構(gòu)件包括用于在將要緊固裝置的部位受控激活的構(gòu)件，且由此避免可能造成錯(cuò)放或所述部位滲漏的過早激活。至少部分放置在腔內(nèi)假體與人體管腔壁之間的密封構(gòu)件具有第一相對(duì)縮減的徑向配置和第二相對(duì)增加的徑向配置，所述密封構(gòu)件借助于線或其它類似構(gòu)件、通過植入部位的擴(kuò)展壓力或簡(jiǎn)單地借助于裝置的擴(kuò)展來激活，例如通過使含有如水凝膠、發(fā)泡體或海綿的可膨脹材料的囊破裂將所述可膨脹材料釋放到密封構(gòu)件中，接著可膨脹材料在所述部位與流體接觸時(shí)發(fā)生膨脹使密封構(gòu)件擴(kuò)展以與管腔壁緊固接觸。使用半滲透膜來防止水凝膠材料漏出密封件，但允許流體接近水凝膠。在優(yōu)選實(shí)施例中，將可膨脹材料噴霧干燥到密封件的內(nèi)部，任選地通過共價(jià)交聯(lián)以化學(xué)方式系拴到材料上。這種材料通常具有在五到70微米范圍內(nèi)、最優(yōu)選地是35微米的滲透性以允許流體快速接近水凝膠。密封構(gòu)件尤其有利是因?yàn)槠湟驊?yīng)需要擴(kuò)展到一定部位以消除所有假體-環(huán)不交合。這些裝置的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是密封構(gòu)件的輪廓很少甚至無增長(zhǎng)，因?yàn)槠渲钡矫芊鈽?gòu)件被激活仍保持扁平/在裝置內(nèi)部或在裝置上。
[0023]包括用于受控激活的密封構(gòu)件的例示性腔內(nèi)裝置包括支架、用于動(dòng)脈瘤治療的支架移植物和經(jīng)皮植入的主動(dòng)脈瓣(TAV)或二尖瓣、三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣。在所有實(shí)施例中，密封構(gòu)件經(jīng)過配置以維持與無密封構(gòu)件的裝置相同的低輪廓。在一個(gè)較佳實(shí)施例中，密封構(gòu)件被安置在假體植入物的后面，且在放置/展開或密封時(shí)發(fā)生擴(kuò)展或向上牽拉到與植入物相鄰的位置。這是通過以下來實(shí)現(xiàn)的:在放置時(shí)使用縫合線或彈性構(gòu)件將密封件向上且環(huán)繞植入物牽拉、具有環(huán)繞植入物向上擴(kuò)展的密封件、和/或使密封件卷曲以使得在植入物從導(dǎo)引鞘中出來時(shí)密封 件環(huán)繞植入物向上移動(dòng)。這對(duì)于在傳輸期間已有損傷血管壁風(fēng)險(xiǎn)的大直徑植入物(如主動(dòng)脈瓣)極其重要。在另一個(gè)實(shí)施例中，將密封件環(huán)繞TAV的構(gòu)架放置，以使得其在植入TAV時(shí)與構(gòu)架一起擴(kuò)展。在這一實(shí)施例的一個(gè)變化形式中，將密封件放置在TAV與構(gòu)架之間，且在植入時(shí)擴(kuò)展穿過構(gòu)架部分以確保密封。
[0024]在所有實(shí)施例中，絕對(duì)關(guān)鍵的是水凝膠/可擴(kuò)展材料在足夠低的壓力下操作以便不會(huì)推動(dòng)支架遠(yuǎn)離壁或更改裝置配置。這些材料必須快速擴(kuò)展(小于十分鐘、更優(yōu)選地小于五分鐘達(dá)到完全膨脹)，擴(kuò)展到較大的體積(從兩到100倍、更優(yōu)選地從50到90倍、最優(yōu)選地六十倍)且即使在植入血管結(jié)構(gòu)或心臟的應(yīng)力下，仍長(zhǎng)時(shí)間保持所希望的機(jī)械和生理化學(xué)特性。如實(shí)例所展示，已開發(fā)出具有所希望的機(jī)械和可膨脹特性的凝膠。
[0025]在又一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)機(jī)構(gòu)能夠展開并取回系統(tǒng)。這從使用容易度和放置精確度的觀點(diǎn)來看尤其重要。這一特征使得醫(yī)師在第一次嘗試安置不當(dāng)?shù)那闆r下能夠在體內(nèi)改變/更改裝置的放置。此外，如果在手術(shù)期間發(fā)生一些并發(fā)癥，那么醫(yī)師可以從患者中完整地取回裝置(甚至在“可擴(kuò)展材料”已完全擴(kuò)展之后)。
[0026]這些裝置具有提供極佳密封以及低輪廓、受控或有節(jié)制的釋放、以及主動(dòng)適形于滲漏部位以消除假體-環(huán)不交合的優(yōu)點(diǎn)。如果隨著時(shí)間推移發(fā)生會(huì)導(dǎo)致滲漏的血管重塑，那么密封件也將發(fā)生重塑從而防止出現(xiàn)滲漏。對(duì)于處于高滲漏風(fēng)險(xiǎn)的裝置，折疊或手風(fēng)琴樣的設(shè)計(jì)提供更好的覆蓋且防止密封填充劑分布不均勻。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1A、1B以及IC是經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣(TAV)(圖1A)、受控的可激活密封件(圖1B) 12和環(huán)繞TAV放置的密封件(圖1C)的透視圖。
[0028]圖2A、2B以及2C是以套疊方式朝向TAV的流入側(cè)卷曲的圖1C的TAV的透視圖(圖2A)，其中TAV和具有支架的呈擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)的密封件與TAV的底部對(duì)準(zhǔn)，激活線被激活以使密封件暴露于流體(圖2B)且在展開后，密封件通過密封件內(nèi)水凝膠在接觸血液時(shí)膨脹而擴(kuò)展。
[0029]圖3是密封件的透視橫截面圖，其展示內(nèi)膜和外膜、內(nèi)膜內(nèi)的水凝膠以及破裂/激活部位。
[0030]圖4A、4B以及4C是密封件破裂和擴(kuò)展之前(圖4A)、由線施加壓力以使膨脹材料容器破裂期間且在密封件部分?jǐn)U展的情況下(圖4B)、以及膨脹材料容器破裂之后且在完全擴(kuò)展的情況下(圖4C)密封件的透視圖。
[0031]圖5A-5E是描繪用“激活線”卷曲和裝載裝置的“方法”的方法透視圖。在卷曲/裝載過程中必須使“激活線”的長(zhǎng)度縮短以使得可以在裝置展開/放置期間觸發(fā)“激活或破裂”。在卷曲/裝載之前，“激活線”足夠長(zhǎng)以使得“激活機(jī)構(gòu)”不會(huì)激活，且在儲(chǔ)存期間水凝膠可以保持完全密封/未激活。
[0032]圖6A-6B是放置在TAV裝置內(nèi)部的密封件的透視圖。圖6C-6D是放置在TAV裝置外部的密封件的透視圖。圖6E展示放置在裝置內(nèi)部的密封件，使得外部不可滲透膜被模塑到支架骨架且從里面突出，與支架圖案對(duì)準(zhǔn)，同時(shí)內(nèi)部可滲透膜保持與裝置的內(nèi)圓周鄰接。水凝膠擴(kuò)展且導(dǎo)致球囊鼓出。
[0033]圖7A-7D是在如戊二醛的保護(hù)溶液中儲(chǔ)存期間保護(hù)可植入裝置的不可滲透密封系統(tǒng)的透視圖，密封件處于適當(dāng)?shù)奈恢?圖7A);外密封件正被去除(圖7B);外密封件已被去除且內(nèi)密封件正被去除(圖7C、7D)。
[0034]圖8是圖7A-7D的外密封件和內(nèi)密封件的橫截面圖。
[0035]圖9A-9D是放置具有和不具有所披露的密封構(gòu)件的薩佩恩(Sapien)瓣膜的示意圖。當(dāng)薩佩恩瓣膜被過低地放置到左心室流出道(LVOT)中從而導(dǎo)致移植物邊緣不完全抵靠血管結(jié)構(gòu)(圖9A)時(shí)，可能從邊緣上方和環(huán)繞裝置的間隙/區(qū)域，通過支架的開孔發(fā)生瓣周漏(圖9B)。具有密封構(gòu)件的薩佩恩瓣膜即使在被過低地放置到LVOT中時(shí)仍會(huì)均勻地密封瓣膜使其抵靠LVOT的內(nèi)壁(圖9C)。圖9D展示當(dāng)密封件處于適當(dāng)?shù)奈恢脮r(shí)如何不發(fā)生瓣周漏，從而防止“滲漏”的血液返回到左心室中。
[0036]圖1OA展示正確放置的圣猶達(dá)醫(yī)療(SJM) /美敦力(Medtronic) TAV裝置。圖1OB描繪不正確放置的圣猶達(dá)醫(yī)療/美敦力TAV裝置，導(dǎo)致瓣周(PV)漏。圖1OC展示不正確放置的具有密封構(gòu)件的圣猶達(dá)醫(yī)療/美敦力TAV裝置如何防止血管周滲漏。
[0037]圖1lA和IlB是用于自我擴(kuò)展式TAV假體的自我對(duì)準(zhǔn)式支撐元件設(shè)計(jì)的透視圖，其使得系統(tǒng)能夠在不使用“激活縫合線”的情況下展開并取回。
[0038]圖12A-12F是自我對(duì)準(zhǔn)式支撐物展開時(shí)的透視圖，其展示自我對(duì)準(zhǔn)式支撐元件如何首先從導(dǎo)管中展開以對(duì)準(zhǔn)導(dǎo)管隨后假體框架離開且向外延伸且越過支撐元件以安置假體。
[0039]圖13A-13E是在放置時(shí)使用密封支撐元件安置密封件來展開TAV的照片。
[0040]圖14A和14B是多種配制品在5min(圖14A)和60min(圖14B)時(shí)的膨脹百分比的圖表。
[0041]圖15A-15B展示由于裝置位置不當(dāng)(inapposif iion)引起的瓣周漏部位的體外模型(圖15A)和在不干擾裝置的基底幾何形狀的情況下用密封囊密封的滲漏部位(圖15B)。密封件的適形僅在存在滲漏部位的位置處主動(dòng)發(fā)生。密封件不會(huì)減小裝置的中心孔口面積因而不會(huì)對(duì)血流有任何不利影響。從心臟到主動(dòng)脈的角度來看；圖2A-2C的裝置。
【具體實(shí)施方式】
[0042]1.定義
[0043]“水凝膠”是指當(dāng)有機(jī)聚合物(天然或合成)通過共價(jià)、離子或氫鍵交聯(lián)產(chǎn)生截留水分子以形成凝膠的三維開放晶格式結(jié)構(gòu)時(shí)所形成的物質(zhì)。
[0044]“生物相容”總體上是指對(duì)于接受者總體上無毒且不會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生任何明顯副作用的材料和其任何代謝物或降解產(chǎn)物。
[0045]“生物可降解”總體上是指在生理?xiàng)l件下將通過水解或酶作用降解或侵蝕成為能夠被個(gè)體代謝、清除或排出的較小單元或化學(xué)物質(zhì)的材料。降解時(shí)間與材料組成和形態(tài)有關(guān)。
[0046]如本文所用，“迅速”擴(kuò)展是指在激活或暴露于流體之后的十分鐘內(nèi)、更優(yōu)選地在不到五分鐘內(nèi)達(dá)到所希望的尺寸的材料。
[0047]I1.腔內(nèi)裝置密封`
[0048]A.腔內(nèi)裝置
[0049]腔內(nèi)假體和密封裝置以第一未展開且縮減的輪廓配置前進(jìn)通過體腔。當(dāng)安置在原位時(shí)，密封裝置從其縮減的徑向輪廓配置擴(kuò)展成具有增加的徑向輪廓的第二配置。在原位且呈其第二配置的密封裝置被配置成安置在假體與體腔壁之間。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)腔內(nèi)假體位于體腔中的所希望的位置時(shí)，其通常從導(dǎo)引導(dǎo)管展開，于是其可以通過多種機(jī)制變成擴(kuò)展的徑向配置。在一些實(shí)施例中，假體可以是可彈開的。或者，可以在假體的管腔內(nèi)使球囊或可擴(kuò)展元件擴(kuò)張以使其在血管內(nèi)變成擴(kuò)展的徑向配置。這種徑向擴(kuò)展又?jǐn)D壓密封裝置使其抵靠人體管腔的壁。密封的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其僅填充間隙，且不影響假體或植入物的放置和物理與功能的完整性。
[0050]在一個(gè)實(shí)施例中，密封裝置被配置成完全密封用于血管內(nèi)動(dòng)脈瘤修復(fù)(EVAR)的腔內(nèi)假體的近端、中端和/或遠(yuǎn)端以防止內(nèi)漏且防止假體的后續(xù)移動(dòng)和/或脫出。
[0051]在另一個(gè)實(shí)施例中，密封裝置被配置成完全密封經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣。圖1A、1B以及IC是經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣(TAV) 10 (圖1A)、可控的可激活密封件(圖1B) 12和放置在TAV周圍的密封件14(圖1C)的透視圖。
[0052]圖2A、2B以及2C是以套疊方式朝向TAVlO的流入側(cè)卷曲的圖1C的TAV14的透視圖(圖2A)，其中TAVlO和具有支架的呈擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)的密封件12與TAV的底部對(duì)準(zhǔn)，激活線16被激活以使密封件12暴露于流體(圖2B)且在展開后，密封件12通過密封件內(nèi)水凝膠在接觸血液時(shí)膨脹而擴(kuò)展。[0053]腔內(nèi)裝置可以經(jīng)配置以使其獨(dú)立于腔內(nèi)假體移動(dòng)?；蛘撸梢詫⑶粌?nèi)裝置連接到假體以遞送到目標(biāo)部位?？梢酝ㄟ^多種手段(包括縫合、卷曲、彈性元件、磁性或粘接連接)將腔內(nèi)裝置連接到假體。
[0054]在一個(gè)實(shí)施例中，將密封構(gòu)件安置在假體植入物后面，且在密封時(shí)擴(kuò)展且被向上牽拉到與植入物相鄰的位置。這是通過以下來實(shí)現(xiàn)的:在放置時(shí)使用縫合線或彈性構(gòu)件將密封件向上且環(huán)繞植入物牽拉、具有環(huán)繞植入物向上擴(kuò)展的密封件、和/或使密封件卷曲以使得在植入物從導(dǎo)引鞘中出來時(shí)密封件環(huán)繞植入物向上移動(dòng)。這對(duì)于在傳輸期間已有損傷血管壁風(fēng)險(xiǎn)的大直徑植入物(如主動(dòng)脈瓣)極其重要。
[0055]密封技術(shù)的后一實(shí)施例的關(guān)鍵特征是其能夠保護(hù)腔內(nèi)假體的卷曲輪廓。密封技術(shù)為在假體遠(yuǎn)端或近端卷曲。這一技術(shù)的一方面，通過密封件的擴(kuò)展使密封件與假體對(duì)準(zhǔn)。另一方面，在通過使用激活元件使假體擴(kuò)展之前使假體的密封區(qū)域與密封件區(qū)域?qū)?zhǔn)。在又一個(gè)實(shí)施例中，在通過使用可以由彈性或非彈性材料制成的激活元件使假體擴(kuò)展之前使密封件與假體的密封區(qū)域?qū)?zhǔn)。
[0056]在其它實(shí)施例中，將密封件安置在裝置構(gòu)架與裝置之間或構(gòu)架的外部。
[0057]在另一個(gè)實(shí)施例中，腔內(nèi)裝置可以進(jìn)一步包括一個(gè)或一個(gè)以上接合元件。所述一個(gè)或一個(gè)以上接合元件可以包括U形釘、鉤子或用于與血管壁接合由此將裝置緊固到血管壁的其它構(gòu)件。
[0058]B.密封件
[0059]密封件包括經(jīng)過配置以適形于腔內(nèi)假體與血管壁之間的不規(guī)則性的柔順性組件。密封件包括具有第一或內(nèi)表面和第二或外表面的總體上為環(huán)狀的結(jié)構(gòu)。其含有在放置之后當(dāng)接觸流體時(shí)或當(dāng)激活發(fā)泡體時(shí)膨脹以使密封件環(huán)繞裝置擴(kuò)張且適形的材料。
[0060]如圖3中所示，密封件12是囊內(nèi)囊`。密封件12視其所用于的裝置而定可以設(shè)置成各種形狀。“D”形是優(yōu)選實(shí)施例，其中平坦部分連接到支撐結(jié)構(gòu)和/或要植入的裝置。
[0061]密封件可以由可滲透、半滲透或不可滲透材料構(gòu)成。其可以是生物穩(wěn)定的或生物可降解的。舉例來說，密封件可以由天然或合成聚合物構(gòu)成，所述聚合物為如聚醚或聚酯聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇(PVA)、硅酮、低密度到高密度纖維素，所述密封件具有小、大或相似孔徑且具有以下特征:閉孔型或開孔型、柔順性或半剛性、普通、三聚氰胺或處理后浸潰發(fā)泡體。用于密封件的其它材料可以包括聚乙烯醇縮醛海綿、硅酮海綿橡膠、閉孔型硅酮海綿、硅酮發(fā)泡體以及氟硅酮海綿。還可以使用用包括以下的血管移植材料的經(jīng)特別設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu):聚四氟乙烯(PTFE)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龍織紗、聚丙烯(PP)、基于膠原蛋白或蛋白質(zhì)的基質(zhì)。此時(shí)PEEK是優(yōu)選材料，因?yàn)閺?qiáng)度高以使得當(dāng)TAV裝置抵靠尖銳/鈣化的結(jié)節(jié)擴(kuò)展時(shí)將不會(huì)出現(xiàn)損傷從而導(dǎo)致破壞，且同時(shí)可以使用相對(duì)薄的材料片，從而有助于維持較低的輪廓。
[0062]密封材料可以單獨(dú)或與由其它類型的聚合物、鈦、手術(shù)鋼或形狀記憶合金制造的網(wǎng)狀物組合使用。
[0063]在其它實(shí)施例中，囊可以經(jīng)分割成包括一個(gè)或一個(gè)以上隔室。所述隔室可以是相對(duì)密集的。此外，相鄰隔室之間的距離可能不同。當(dāng)支撐元件呈其第二增加徑向配置時(shí)，這一實(shí)施例的被分割的囊可能不會(huì)完全環(huán)繞腔內(nèi)假體延伸。在支撐元件包括囊的一個(gè)實(shí)施例中，囊可能實(shí)質(zhì)上由支撐元件包圍。然而，在其它實(shí)施例中，囊可能僅部分由支撐元件包封。[0064]囊可以包括內(nèi)部裝有藥劑的外壁。所述外壁可以由適當(dāng)柔順性和生物相容性材料制成。或者，囊可以包括較具剛性的結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)具有預(yù)先設(shè)計(jì)的破壞機(jī)構(gòu)以允許從中釋放藥劑。合適材料的實(shí)例包括(但不限于)低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、硅酮或氟硅酮。可以用于構(gòu)造囊的其它氟聚合物包括:聚四氟乙烯；全氟烷氧基聚合物樹脂；氟化乙烯丙烯；聚乙烯四氟乙烯；聚氟乙烯；乙烯氯三氟乙烯；聚偏二氟乙烯；聚氯三氟乙烯；全氟聚醚；氟化乙烯丙烯；四氟乙烯、六氟丙烯以及偏二氟乙烯的三聚物；聚砜；以及聚醚醚酮(PEEK)。還可以包括非聚合物材料，如玻璃、生物玻璃、陶瓷、鉬以及鈦?？梢赃M(jìn)一步包括生物基材料，如交聯(lián)膠原蛋白或海藻酸鹽。應(yīng)了解，上述清單僅作為合適材料的實(shí)例提供，且并非詳盡清單。所述囊可以由不同于上文所提供的材料或材料的組合構(gòu)成。
[0065]藥劑從支撐元件中釋放的速率可能不同。在一些實(shí)施例中，施加于支撐元件以使囊破裂的壓力可以釋放一種或一種以上藥劑。這一幾乎立即釋放的速率尤其適用于將粘接劑遞送到血管中以將假體固定到血管壁上。然而，其它藥劑可以以較慢或至少可變的速率釋放。此外，所述藥劑可以在主要藥劑(例如粘接劑)初始釋放之后釋放。
[0066]舉例來說，在支撐元件包括被分割的囊的一個(gè)實(shí)施例中，要釋放的第一藥劑可以裝在一個(gè)或一個(gè)以上“立即釋放”子隔室中，所述子隔室包括經(jīng)過配置以在預(yù)定初始?jí)毫ο缕屏训耐獗?。支撐元件可以包括一個(gè)或一個(gè)以上緩慢釋放子隔室，所述子隔室具有經(jīng)過配置以耐受初始?jí)毫?，但在?jīng)受更大壓力時(shí)會(huì)破裂或者不會(huì)破裂而是會(huì)經(jīng)某一段時(shí)間降解以釋放其中裝有的藥劑的外壁。
[0067]通常，囊經(jīng)過配置以在預(yù)定范圍之壓力下破裂從而釋放一種或一種以上藥劑。破裂壓力的范圍包括在5與250psi之間、5與125psi之間、10與75psi之間或約50psi。
[0068]可以使用多種不同的技術(shù)或工藝來形成壓力激活的囊或隔室。在一個(gè)實(shí)施例中，例如，形成壓力激活的囊的工藝包括在形成期間對(duì)囊預(yù)先加應(yīng)力。預(yù)先加應(yīng)力的材料在經(jīng)受外部壓力時(shí)將具有有限的拉伸能力，且在達(dá)到應(yīng)力-應(yīng)變曲線上的臨界應(yīng)力時(shí)將破壞。這一方法的第一階段包括選擇與其內(nèi)含物(例如可以包括粘接材料或多種其它類型的材料的藥劑)也相容的生物相 容性囊材料。囊材料還應(yīng)具有適用于將使用囊的特定應(yīng)用的拉伸強(qiáng)度。
[0069]這一方法的下一個(gè)階段包括形成尺寸不足的囊。所述尺寸不足的囊基本上呈被擠壓的細(xì)長(zhǎng)管(例如“香腸”)的形狀，其中管的一端被密封(例如通過浸潰、浸潰模制、真空成型吹塑模制等)。所述工藝?yán)^續(xù)使囊擴(kuò)展到其最終形狀。囊可以例如通過以下來擴(kuò)展:使用適當(dāng)工具拉伸(例如熱或冷)以便將囊材料預(yù)先加應(yīng)力到一個(gè)應(yīng)力水平內(nèi)，由此臨床相關(guān)的球囊擴(kuò)張壓力將超過囊材料的破壞應(yīng)力。所述方法可以進(jìn)一步包括對(duì)囊填充所希望的內(nèi)含物，同時(shí)囊處于壓力下以便以一步實(shí)現(xiàn)預(yù)先加應(yīng)力。在囊填充之后，可以將囊密封(例如使用熱焊接工藝、激光焊接工藝、溶劑焊接工藝等)。
[0070]在另一個(gè)實(shí)施例中，囊可以通過使用真空形成工藝或其它合適技術(shù)形成氣枕或氣泡包裝型囊組合件來形成。這一工藝的下一個(gè)階段包括在囊組合件的底部將膜穿孔且在惰性氛圍下使個(gè)別囊填充所希望的內(nèi)含物。在囊填充之后，可以通過在剌穿孔上施加另一片膜且局部施加熱和/或溶劑將刺穿孔再密封。可以使用其它方法來密封剌穿孔。在若干實(shí)施例中，囊可以經(jīng)過配置以使得 刺穿孔在與囊本身相同的壓力下再次破裂，以使得一些藥劑(例如囊內(nèi)的粘接材料)流到腔內(nèi)假體的相應(yīng)部分上。[0071]可以在囊內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)或一個(gè)以上破壞點(diǎn)。這一工藝可以包括產(chǎn)生呈被擠壓的細(xì)長(zhǎng)管形狀并且管的一端被密封(例如通過浸潰、浸潰模制、真空成型吹塑模制等)的囊。囊可以由聚合物材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚烯烴、聚四氟乙烯以及硅酮橡膠)或另一種合適材料構(gòu)成。在沿細(xì)長(zhǎng)管的一個(gè)或一個(gè)以上預(yù)定位置，所述工藝可以包括產(chǎn)生厚度實(shí)質(zhì)上縮減的區(qū)域。這些區(qū)域可以例如使用工具(例如，具有刀片的中心銷沿囊的長(zhǎng)度進(jìn)行表面處理)；激光燒蝕，產(chǎn)生部分穿透型孔、產(chǎn)生比基材脆弱的軸向粘接接頭(例如來自薄片的管)；或其它合適技術(shù)形成。所述方法接下來包括在比使變薄或變?nèi)醯膮^(qū)域破裂所需的壓力低的壓力下對(duì)囊填充所希望的內(nèi)含物。在囊填充之后，可以使用上文所述的焊接工藝或其它合適工藝中的一種將囊的開口端密封。
[0072]在又一個(gè)特定實(shí)施例中，可以在囊內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)或一個(gè)以上應(yīng)力點(diǎn)。這一方法可以包括形成囊且使用上文所述的技術(shù)中的任一種對(duì)囊填充所希望的內(nèi)含物。在囊形成之后且在囊呈未展開配置的情況下，所述工藝可以進(jìn)一步包括以預(yù)定間距和張力將縫合線(例如鎳鈦諾(nitinol)線)纏繞在囊的周圍。在囊從未展開狀態(tài)變成展開配置且呈現(xiàn)彎曲或圓環(huán)形狀時(shí)，縫合線在預(yù)定點(diǎn)將囊壓縮。因?yàn)檫@些點(diǎn)處的壓力增加，所以囊壁中在這些點(diǎn)產(chǎn)生應(yīng)力點(diǎn)。
[0073]在另一個(gè)實(shí)施例中，裝置可以包括位于支撐元件上的一個(gè)或一個(gè)以上壓力點(diǎn)(如尖峰或其它升高的區(qū)域)，由此使得一旦向囊施加預(yù)定壓力它就被穿透。
[0074]形成壓力激活的囊或隔室的又一個(gè)特定實(shí)施例包括產(chǎn)生雙壁囊，其中囊的內(nèi)隔室被密封且與含有粘接劑或其它所希望的藥劑的囊的外隔室分離。內(nèi)隔室可以由順應(yīng)性或柔順性材料構(gòu)成，且外隔室可以由順應(yīng)性實(shí)質(zhì)上較小的材料構(gòu)成。外隔室可能具有或可能不具有破壞點(diǎn)。內(nèi)隔室通過單向閥與低順應(yīng)性儲(chǔ)集器流體連通。儲(chǔ)集器被配置成通過以下來加壓:將可擴(kuò)展元件或球囊擴(kuò)張到高壓，從而使閥打開且使內(nèi)隔室加壓并擴(kuò)展。這一過程又使外隔室(含有粘接劑)加 壓直至外隔室破裂。這一特定實(shí)施例的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可以使囊內(nèi)的壓力增加到比另外在單獨(dú)外部可擴(kuò)展元件或球囊下可能產(chǎn)生的壓力高的值。
[0075]在另一個(gè)實(shí)施例中，囊具有由相對(duì)剛性的材料或網(wǎng)狀物制成的內(nèi)隔室和由相對(duì)柔順性的材料制成的外隔室。在這一實(shí)施例中，內(nèi)隔室充當(dāng)含有藥劑的儲(chǔ)集器，且被設(shè)計(jì)成在預(yù)定壓力下斷裂或破裂。外隔室還可以具有允許藥劑釋放的破壞壓力點(diǎn)。內(nèi)隔室的剛度可以為所囊封的藥劑提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性和保存期限?？梢栽诰植炕蜻h(yuǎn)距離地，例如通過直接連接到在遞送裝置進(jìn)入部位(例如股動(dòng)脈)與外部來源連接的囊的管來施加破裂壓力。
[0076]可擴(kuò)展囊
[0077]在一個(gè)實(shí)施例中，密封件完全包圍囊以使得所述囊“懸”于密封件內(nèi)。在一個(gè)特定實(shí)施例中，例如，密封件12可以包括經(jīng)過配置以防止來自囊106的脫模劑108發(fā)生任何栓塞(遠(yuǎn)端或近端)的多孔材料。密封件可以具有相對(duì)多孔到相對(duì)無孔的多級(jí)相對(duì)孔隙度。優(yōu)選孔隙尺寸是五到七十微米，更優(yōu)選的是約35微米，以使得流體可以迅速接近可膨脹材料。
[0078]在優(yōu)選實(shí)施例中，囊是密封件內(nèi)的單環(huán)形隔室，且完全環(huán)繞腔內(nèi)假體的周邊進(jìn)行延伸。然而，在其它實(shí)施例中，囊可以包括一個(gè)或一個(gè)以上其它隔室或部分，且可能不完全環(huán)繞腔內(nèi)假體進(jìn)行延伸。此外，囊可能被含在或可能不被含在密封件內(nèi)，且可以安置在設(shè)備上相對(duì)于密封件的不同位置。另外，視特定應(yīng)用、藥劑、腔內(nèi)假體的配置以及許多其它因素而定，囊可以具有多種不同形狀和/或尺寸。
[0079]可滲誘和不可滲誘臘
[0080]在圖3中所示的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，密封件12包括兩個(gè)膜，即一個(gè)內(nèi)膜18和一個(gè)外膜20。將如發(fā)泡體或水凝膠22的可擴(kuò)展材料放置在內(nèi)膜18內(nèi)。內(nèi)膜18是半滲透的(允許流體進(jìn)入但不允許截留的水凝膠或發(fā)泡體出去)，而外膜20是不可滲透的，任選預(yù)定破裂點(diǎn)24處除外。外膜20被設(shè)計(jì)成對(duì)于儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間以及在任何程序前準(zhǔn)備(例如裝置的沖洗或洗滌)期間的流體不可滲透以保護(hù)聚合物22以免過早膨脹。外膜20還被設(shè)計(jì)成強(qiáng)韌且抗刺穿以使得其即使在經(jīng)受高達(dá)14atm的壓力時(shí)仍不會(huì)撕裂或被天然鈣化的尖銳邊緣刺穿或刺破。由此防止內(nèi)膜18破裂，從而減小可擴(kuò)展材料或水凝膠22發(fā)生栓塞的任何風(fēng)險(xiǎn)。只有當(dāng)密封件在原位擴(kuò)展時(shí)，破裂點(diǎn)24才允許如血液的流體穿透到可擴(kuò)展密封件中，從而防止?jié)B漏。
[0081 ] 可滲透膜可以由多種聚合物或有機(jī)材料制成，包括聚酰亞胺、磷脂雙層、薄膜復(fù)合膜(TFC或TFM)、纖維素酯膜(CEM)、荷電鑲嵌膜(CMM)、雙極性膜(BPM)以及陰離子交換膜(AEM)。
[0082]允許流體進(jìn)入但不允許水凝膠漏出的優(yōu)選孔徑范圍是五到七十微米、更優(yōu)選的是約35到七十微米、最優(yōu)選的是約35微米，以使得流體可以迅速接近可膨脹材料。
[0083]可滲透膜可以僅由可滲透材料形成，或可以具有一個(gè)或一個(gè)以上不可滲透的區(qū)域。由此可以用于確保膨脹不會(huì)破壞不希望的區(qū)域(如在裝置內(nèi)部鄰接植入物或假體處或接觸裝置支撐元件處)中密封件的形狀。
[0084]在一些實(shí)施例中，用等離子體氣相沉積、真空沉積、共擠壓或壓力機(jī)層壓施加第二不可滲透膜。
_5] 可擴(kuò)展材料
`[0086]與含水流體接觸膨脹的可擴(kuò)展材料為優(yōu)選的。最優(yōu)選地，這些材料擴(kuò)展兩到100倍；更優(yōu)選地?cái)U(kuò)展50到90倍，最優(yōu)選地?cái)U(kuò)展約60倍。植入部位的血液和/或其它流體可以在密封件破口之后穿透到密封件中，從而使干燥或可擴(kuò)展材料吸收流體且膨脹或發(fā)生反應(yīng)從而由于形成或釋放氣體反應(yīng)產(chǎn)物而擴(kuò)展。半滲透性內(nèi)膜18防止可擴(kuò)展材料22漏出密封件12，但允許流體進(jìn)入。通過體積擴(kuò)展，所述材料密封腔內(nèi)空間。
[0087]可以使用具有合適物理和化學(xué)特性的任何可擴(kuò)展材料。在某些實(shí)施例中，可擴(kuò)展材料是水凝膠。其它合適材料包括激活時(shí)形成的發(fā)泡體和海綿。
[0088]選擇在室溫與37°C _40°C下穩(wěn)定且可通過一種或一種以上手段(如輻射或蒸汽)滅菌的可擴(kuò)展材料。海綿或發(fā)泡體可以由允許基質(zhì)發(fā)生組織向內(nèi)生長(zhǎng)或內(nèi)皮化的生物相容材料制成。這種內(nèi)皮化或組織向內(nèi)生長(zhǎng)可以通過選擇適當(dāng)聚合物材料或通過用合適生長(zhǎng)促進(jìn)因子或蛋白質(zhì)涂布聚合物骨架來促進(jìn)。
[0089]1.水凝膠
[0090]選擇在囊完整性被破壞的情況下會(huì)提供快速膨脹并且具有生物相容性的水凝膠?？梢允褂脙煞N或兩種以上水凝膠或會(huì)發(fā)生膨脹的其它材料。
[0091]已開發(fā)出比現(xiàn)有可擴(kuò)展凝膠更強(qiáng)韌且更有彈性的可擴(kuò)展凝膠。這些凝膠在暴露于生理液體不到 25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5 或 4分鐘內(nèi)時(shí)能夠迅速擴(kuò)展到干燥狀態(tài)的至少10倍、20倍、25倍、30倍或40倍，且更優(yōu)選地高達(dá)其干燥狀態(tài)的50倍。這些更強(qiáng)韌的凝膠使用長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑，通常使用具有20個(gè)以上碳原子和/或分子量大于400Da、更優(yōu)選地40個(gè)以上碳原子和/或分子量大于SOODa的分子合成，其將充當(dāng)分子加固分子，從而在維持極佳膨脹特性的同時(shí)產(chǎn)生更具彈性且更持久的凝膠。還可以調(diào)節(jié)這些凝膠的膨脹力以發(fā)揮比所需更大的徑向力，通常大約0.0005N / mm2到0.025N / mm2、優(yōu)選地 0.002N / mm2 到 0.012N / mm2。
[0092]在一些實(shí)施例中，這些凝膠在安裝到手術(shù)裝置之前可以噴霧干燥到或共價(jià)連接到用于囊封凝膠的基底膜或網(wǎng)狀物。凝膠可以通過引入一個(gè)或一個(gè)以上可以與基底膜或網(wǎng)狀物上的一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)來共價(jià)連接。合適官能團(tuán)包括(但不限于)烯丙基、乙烯基或丙烯酸基團(tuán)。這些官能團(tuán)可以直接引入到凝膠和/或膜或網(wǎng)狀物上或作為較長(zhǎng)/較大化學(xué)部分的一部分。如本文所用，“烯丙基”是指具有結(jié)構(gòu)式H2C=CH-CH2R的基團(tuán)，其中R是與分子的其余部分(即水凝膠和/或基底膜或網(wǎng)狀物)的連接點(diǎn)。如本文所用，“丙烯酸基團(tuán)”是指具有結(jié)構(gòu)H2C=CH-C (=0)-的基團(tuán)。所述基團(tuán)的優(yōu)選IUPAC名稱是丙-2-烯?；移溥€(不怎么正確地)被稱為丙烯?；?acrylyl)或簡(jiǎn)單地被稱為丙烯酰基(acryl)。含有丙烯?；幕衔锟梢员环Q為“丙烯酸系化合物”。如本文所用，“乙烯基”是指含有部分-CH=CH2的基團(tuán)，它是乙烯(CH2=CH2)的衍生物，其中一個(gè)氫原子被某一其它基團(tuán)或鍵(如與基底基材或膜的鍵)置換。乙烯基可以直接引入水凝膠和/或基底膜或網(wǎng)狀物上或可以是較長(zhǎng)/較大鏈的一部分。
[0093]上文所述的長(zhǎng)鏈親水性交聯(lián)劑具有至少兩個(gè)且優(yōu)選地兩個(gè)以上能夠參與自由基聚合反應(yīng)或其它反應(yīng)(如邁克爾加成(Michael addition))的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如烯丙基、丙烯酸基團(tuán)、乙烯基等)，且其中分子的至少一部分連接到基材，從而將凝膠錨定到基材以防止在凝膠破裂的情況下釋放較小凝膠粒子。
[0094]凝膠與多孔基材的長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑和/或化學(xué)連接產(chǎn)生了更能夠耐受循環(huán)負(fù)載的凝膠。這些含有凝膠的密封件可以制成任何形狀，包括環(huán)形或帶形。這些交聯(lián)劑背后的原理是不同于具有僅有兩個(gè)可聚合基團(tuán)的短交聯(lián)劑，本文所述的交聯(lián)劑包括具有多個(gè)可聚合/反應(yīng)性基團(tuán)的長(zhǎng)鏈親水性聚合物(如PVA、PEG、PVAc、天然多糖(如聚葡萄糖、HA、瓊脂糖以及淀粉))。長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑產(chǎn)生較不易于“分段”的水凝膠，這是重要的因?yàn)樗剐∧z粒子破裂且栓塞到腦中的任何風(fēng)險(xiǎn)減至最小。長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑還使得水凝膠的完整性增加，使其更柔韌且從而在循環(huán)負(fù)載下越發(fā)地具有彈性，這是水凝膠的長(zhǎng)期耐久性的一個(gè)重要因素。益處是相比于用如上所述具有20個(gè)以下碳原子和/或分子量小于400Da且具有兩個(gè)可以用于交聯(lián)的活性基團(tuán)(例如乙烯基、丙烯酸基團(tuán)、烯丙基)的短鏈二價(jià)連接基團(tuán)交聯(lián)的水凝膠，更為強(qiáng)韌的水凝膠，約0.0005N / mm2到0.025N / mm2,更優(yōu)選地0.002N / mm2到
0.012N / mm2之間。有趣的是，盡管這些凝膠極其牢固，但其同時(shí)具有極好的膨脹特征。極其強(qiáng)韌的凝膠不會(huì)那么多和/或那 么快地膨脹。如本文所用，極其強(qiáng)韌總體上是指具有大于約0.0005N / mm2到0.025N / mm2的強(qiáng)度的水凝膠。所希望的膨脹率是30倍或大于30倍，理想范圍是50倍-80倍。膨脹率越大，裝置的引入輪廓越小，從而允許治療更多的進(jìn)出血管(股動(dòng)脈、橈動(dòng)脈等)較小的患者。
[0095]這類凝膠的合適組分包括(但不限于)丙烯酸、丙烯酰胺或其它可聚合單體；可以使用交聯(lián)劑，如聚乙烯醇以及部分水解的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)或多種其它具有反應(yīng)性側(cè)基(如丙烯酸基團(tuán)、烯丙基以及乙烯基)的聚合物。另外，可以使用多種天然水膠體，如聚葡萄糖、纖維素、瓊脂糖、淀粉、半乳甘露聚糖、果膠、透明質(zhì)酸等?？梢允褂萌缦┍s水甘油基醚、溴丙烯、氯丙烯等試劑將參與自由基聚合反應(yīng)或加成反應(yīng)的必需的雙鍵(如含有丙烯酸基團(tuán)、烯丙基以及乙烯基的那些雙鍵)并入到這些聚合物的主鏈中。視所采用的化學(xué)反應(yīng)而定，可以使用許多其它試劑將反應(yīng)性雙鍵并入。
[0096]如實(shí)例I和2中所述，進(jìn)行研究以鑒別短時(shí)內(nèi)發(fā)生實(shí)質(zhì)性膨脹的水凝膠。影響基于合成單體的聚合和交聯(lián)的水凝膠膨脹的主要因素是:
[0097](I)單體的類型；
[0098](2)交聯(lián)劑的類型；
[0099](3)凝膠中單體和交聯(lián)劑的濃度；以及
[0100](4)單體與交聯(lián)劑的比率。
[0101]迅速膨脹的水凝膠的實(shí)例包括(但不限于)丙烯酸聚合物和共聚物，尤其是交聯(lián)丙烯酸聚合物和共聚物。合適交聯(lián)劑包括丙烯酰胺、二(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯以及具有多個(gè)可聚合基團(tuán)的長(zhǎng)鏈親水性聚合物，如用烯丙基縮水甘油醚進(jìn)行衍生的聚乙烯醇(PVA)。可以用以形成合適水凝膠的材料的其它實(shí)例包括多糖，如海藻酸鹽、聚磷嗪(polyphosphazine)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(氧化烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及各自的共聚物和摻合物。參見例如美國(guó)專利第5，709，854號(hào)、第6，129，761號(hào)以及第6，858，229號(hào)。
[0102]總體而言，這些聚合物至少部分可溶于如水、緩沖鹽溶液或酒精水溶液的水溶液中。在一些實(shí)施例中，聚合物具有帶電的側(cè)基或是其單價(jià)離子鹽。具有可以與陽離子反應(yīng)的酸性側(cè)基的聚合物的實(shí)例是聚(磷腈)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(乙酸乙烯酯)以及磺化聚合物(如磺化聚苯乙烯)。還可以使用通過丙烯酸或甲基丙烯酸與乙烯基醚單體或聚合物反應(yīng)形成的具有酸性側(cè)基的共聚物。酸性基團(tuán)的實(shí)例是羧酸基和磺酸基。
[0103]具有可以與陰離子反應(yīng)的堿性側(cè)基的聚合物的實(shí)例是聚(乙烯胺)、聚(乙烯吡啶)、聚(乙烯咪唑)以及一些亞氨基取代的聚磷腈。聚合物的銨或四級(jí)鹽還可以由主鏈氮或側(cè)位亞氨基形成。堿性側(cè)基的實(shí)例是氨基和亞氨基。
[0104]如多糖膠的水溶性膠凝劑、更優(yōu)選地如海藻酸鹽的聚陰離子聚合物可以與聚陽離子聚合物(例如氨基酸聚合物，如聚賴氨酸)交聯(lián)以形成外殼。參見例如古森(Goosen)等人的美國(guó)專利第4，806，355號(hào)、第4，689，293號(hào)以及第4，673，566號(hào)；利姆(Lim)等人的美國(guó)專利第4，409，331號(hào)、第4，407，957號(hào)、第4，391，909號(hào)以及第4，352，883號(hào)；瑞哈(Rha)等人的美國(guó)專利第4，749，620號(hào)和第4，744，933號(hào)；以及王(Wang)等人的美國(guó)專利第5，427，935號(hào)?？梢杂糜谂c形成水凝膠的聚合物(如海藻酸鹽)交聯(lián)的氨基酸聚合物包括陽離子聚(氨基酸)，如聚賴氨酸、聚精氨酸、聚鳥氨酸以及其共聚物和摻合物。
[0105]其它例示性多糖包括幾丁聚糖、透明質(zhì)酸(HA)以及硫酸軟骨素。海藻酸鹽和幾丁聚糖在某些溶液條件下形成交聯(lián)水凝膠，而HA和硫酸軟骨素優(yōu)選地被改質(zhì)成含有形成水凝膠的可交聯(lián)基團(tuán)。海藻酸鹽在二價(jià)陽離子存在下通過離子交聯(lián)形成凝膠。盡管可以通過海藻酸鹽前體改變(分子量、組成以及大分子單體濃度)在一定程度上控制水凝膠的特性，但海藻酸鹽不發(fā)生降解，而是在二價(jià)陽離子被單價(jià)離子置換時(shí)發(fā)生溶解。另外，海藻酸鹽不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞相互作用。關(guān)于與聚 賴氨酸交聯(lián)的海藻酸鹽水凝膠的描述參見利姆等人的美國(guó)專利第4，391，909號(hào)。適于替代聚賴氨酸用作交聯(lián)劑的其它陽離子聚合物包括聚(β-氨基醇)(PBAA)(馬 M(Ma Μ)等人，先進(jìn)材料(Adv.Mater.),23:H189-94(2011)。
[0106]幾丁聚糖由幾丁質(zhì)(一種天然非哺乳動(dòng)物多糖)部分脫乙?；频?，幾丁質(zhì)展示為與哺乳動(dòng)物多糖很相似，從而對(duì)細(xì)胞囊封具有吸引力。幾丁聚糖主要由溶菌酶通過水解乙酰化殘基發(fā)生降解。去乙酰化程度越高致使降解時(shí)間越長(zhǎng)，但由于疏水性增加細(xì)胞粘附越好。在稀酸條件(PH〈6)下，幾丁聚糖帶正電荷且具水溶性，而在生理pH值下，幾丁聚糖是中性的且具疏水性，從而致使形成固體物理交聯(lián)的水凝膠。在中性pH值下添加多元醇鹽能夠使細(xì)胞囊封，其中凝膠化變得與溫度相關(guān)。
[0107]幾丁聚糖具有許多可以進(jìn)行改質(zhì)的氨基和羥基。舉例來說，幾丁聚糖已通過接枝甲基丙烯酸來進(jìn)行改質(zhì)以產(chǎn)生可交聯(lián)的大分子單體，同時(shí)還接枝乳酸以增強(qiáng)其在生理PH值下的水溶性。這種交聯(lián)幾丁聚糖水凝膠在溶菌酶和軟骨細(xì)胞存在下發(fā)生降解。光可聚合的幾丁聚糖大分子單體可以通過用光活性疊氮苯甲酸基團(tuán)改質(zhì)幾丁聚糖來合成。當(dāng)在不存在任何起始劑的情況下曝露于紫外線時(shí)，形成彼此反應(yīng)或與幾丁聚糖上的其它氨基反應(yīng)以形成偶氮交聯(lián)的反應(yīng)性氮烯基團(tuán)。 [0108]透明質(zhì)酸(HA)是整個(gè)身體中許多組織中所存在的在胚胎發(fā)育、創(chuàng)口愈合以及血管生成中起重要作用的葡糖胺聚糖。另外，HA與細(xì)胞通過細(xì)胞表面受體發(fā)生相互作用以影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑。匯總起來，這些性質(zhì)使得HA對(duì)于組織工程化骨架具有吸引力。HA可以用如甲基丙烯酸酯和硫醇的可交聯(lián)部分進(jìn)行改質(zhì)以用于細(xì)胞囊封。交聯(lián)的HA凝膠仍易于被透明質(zhì)酸酶降解，透明質(zhì)酸酶使HA斷裂成不同分子量的寡糖片段。可以將耳軟骨細(xì)胞囊封于光聚合HA水凝膠中，其中凝膠結(jié)構(gòu)受大分子單體濃度和大分子單體分子量控制。另外，光聚合HA和聚葡萄糖水凝膠維持未分化的人類胚胎干細(xì)胞的長(zhǎng)期培養(yǎng)。HA水凝膠還通過邁克爾型加成反應(yīng)機(jī)理制造，其中使丙烯酸酯HA與PEG四硫醇反應(yīng)，或使被硫醇改質(zhì)的HA與PEG 二丙烯酸酯反應(yīng)。
[0109]硫酸軟骨素在包括皮膚、軟骨、肌腱以及心臟瓣膜在內(nèi)的許多組織中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)蛋白聚糖中占很大的一個(gè)比例，從而使其成為對(duì)一系列組織工程應(yīng)用具有吸引力的生物聚合物。光交聯(lián)硫酸軟骨素水凝膠可以通過用甲基丙烯酸酯基改質(zhì)硫酸軟骨素來制備。水凝膠特性容易受聚合之前甲基丙烯酸酯取代的程度和溶液中的大分子單體濃度的控制。此外，帶負(fù)電的聚合物使膨脹壓力增加，從而使凝膠在犧牲其機(jī)械特性的情況下吸入更多水。還可以使用硫酸軟骨素和惰性聚合物(如PEG或PVA)的共聚物水凝膠。
[0110]生物可降解PEG水凝膠可以由用(甲基)丙烯酸酯官能團(tuán)封端以使得能夠交聯(lián)的聚(0-羥基酯)_13-聚(乙二醇)-b_(a-羥基酯)的三嵌段共聚物制備。PLA和聚(8-已內(nèi)酯)(PCL)是產(chǎn)生用于細(xì)胞囊封的生物可降解PEG大分子中最常用的聚(α -羥基酯)。降解概況和速率通過可降解嵌段的長(zhǎng)度和化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行控制。酯鍵還可以被血清中所存在的酯酶降解，由此加速降解。生物可降解PEG水凝膠還可以由PEG-雙-[丙酸2-丙烯?；趸的前體制造。作為線性PEG大分子單體的替代，可以使用聚(丙三醇-丁二酸)_PEG的基于PEG的樹狀體，其每個(gè)PEG分子含有多個(gè)反應(yīng)性乙烯基。這些材料的有吸引力的特征是能夠控制支化度，因此影響水凝膠的總體結(jié)構(gòu)特性和其降解。降解將通過樹狀體主鏈中存在的酷鍵發(fā)生。
[0111]生物相容的形成水凝膠的聚合物可以含有聚磷酸酯或聚磷酸鹽，其中磷酯鍵易于發(fā)生水解降解從而導(dǎo)致釋放磷酸根。舉例來說，可將磷酸酯并入可交聯(lián)PEG大分子單體(聚(乙二醇)-二-[乙基磷酯?；?乙二醇)甲基丙烯酸酯](PhosPEG-dMA))的主鏈中以形成生物可降解水凝膠。添加堿性磷酸酶(一種由骨細(xì)胞合成的ECM組分)會(huì)加強(qiáng)降解。使降解產(chǎn)物磷酸與培養(yǎng)基中的鈣離子反應(yīng)產(chǎn)生不可溶的磷酸鈣，從而誘導(dǎo)水凝膠內(nèi)的自動(dòng)鈣化。聚(6-氨基乙基丙烯磷酸酯)(一種聚磷酸酯)可以用甲基丙烯酸酯進(jìn)行改質(zhì)以產(chǎn)生多乙烯基大分子單體，其中降解速率由聚磷酸酯聚合物的衍生程度進(jìn)行控制。
[0112]聚磷腈是具有由通過單鍵和雙鍵交替而隔開的氮和磷組成的主鏈的聚合物。每一個(gè)磷原子共價(jià)鍵結(jié)到兩個(gè)側(cè)鏈。適用于交聯(lián)的聚磷腈具有大多數(shù)具有酸性且能夠與二價(jià)或三價(jià)陽離子形成鹽橋的側(cè)鏈基團(tuán)。優(yōu)選的酸性側(cè)基的實(shí)例是羧酸基和磺酸基。水解穩(wěn)定的聚磷腈由具有通過二價(jià)或三價(jià)陽離子(如Ca2+或Al3+)交聯(lián)的羧酸側(cè)基的單體形成。可以通過將具有咪唑、氨基酸酯或丙三醇側(cè)基的單體并入來合成通過水解降解的聚合物。生物可侵蝕的聚磷嗪具有至少兩個(gè)不同類型的側(cè)鏈，即能夠與多價(jià)陽離子形成鹽橋的酸性側(cè)基和在體內(nèi)條件下水解的側(cè)基，例如咪唑基、氨基酸酯、丙三醇以及葡糖基。側(cè)鏈的水解會(huì)導(dǎo)致聚合物侵蝕。水解側(cè)鏈的實(shí)例是未被取代的和被取代的咪唑和氨基酸酯，其中所述基團(tuán)通過氨基鍵鍵結(jié)到磷原子(兩個(gè)R基團(tuán)都以這種方式連接的聚磷腈聚合物被稱為聚氨基磷腈)。對(duì)于聚咪唑磷腈，聚磷腈主鏈上的一些“R”基團(tuán)是通過環(huán)氮原子連接到主鏈中的磷的咪唑環(huán)。
[0113]在所有實(shí)施例中，絕對(duì)關(guān)鍵的是水凝膠/可擴(kuò)展材料在足夠低的壓力下操作以使得它不會(huì)推動(dòng)支架遠(yuǎn)離壁或改變裝置配置?？傊?，可擴(kuò)展材料被含在材料(如半滲透或不可滲透材料)內(nèi)以使其保留在需要它來密封滲漏的部位?；诩せ钍侄蝸磉x擇材料。如果所述材料是通過機(jī)械剪切力或暴露于發(fā)泡劑而擴(kuò)展，那么這些材料提供在密封件內(nèi)部，從而允許如激活線的外部激活劑破壞手段以使激活劑與可擴(kuò)展材料分離。如果所述材料是通過與流體接觸而被激活，那么如果在使用之前裝置被干燥儲(chǔ)存就不需要其它分離手段，因?yàn)槠鋵⒃诒┞队隗w液時(shí)就地激活。如果所述材料在使用之前被濕潤(rùn)儲(chǔ)存，那么在激活之前需要第二不可滲透膜以保持可擴(kuò)展材料干燥。這種情況將通常包括破裂部位，所述部位在植入時(shí)被打開以允許生物流體通過半滲透材料(即其中半滲透性是指保留可擴(kuò)展材料但允許流體通過的材料)到達(dá)可擴(kuò)展材料?；蛘?，不可滲透材料可以不包括破裂部位，而只是在裝置從儲(chǔ)存庫(kù)移出且用鹽水洗滌之后、在載入導(dǎo)管中之前移出，以使得一旦裝置展開，液體將就地使得水凝膠膨脹。`
[0114]不同材料的特性相互補(bǔ)充。舉例來說，在瓣膜展開之后的那一瞬間材料快速膨脹以盡可能快地密封瓣周漏是重要的。短期內(nèi)可以犧牲機(jī)械強(qiáng)度以使得能夠快速膨脹。然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來說，最重要的是密封件具有高機(jī)械強(qiáng)度。在一些實(shí)施例中，水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度是從約 0.0005N / mm2 到約 0.025N / mm2、優(yōu)選地是從約 0.002N / mm2 到約 0.012N / mm2。機(jī)械強(qiáng)度應(yīng)高到足以允許膨脹且從而“主動(dòng)”適形于導(dǎo)致滲漏的間隙，而不是高到足以破壞假體或植入物的物理或功能完整性或推動(dòng)假體或植入物遠(yuǎn)離壁。另一個(gè)重要的考慮因素是機(jī)械強(qiáng)度不應(yīng)高到對(duì)解剖學(xué)構(gòu)造、尤其在負(fù)責(zé)心臟傳導(dǎo)的左束支(LBB)周圍施加過度壓力。如果施加過度壓力，那么可能發(fā)生被稱為左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)的心臟傳導(dǎo)異常。通常，考慮到通過水凝膠膨脹對(duì)解剖學(xué)構(gòu)造施加的向外壓力小于由假體或植入物施加的壓力。
[0115]快速膨脹的可降解材料(可以是水凝膠)可以與膨脹較慢但具有較高機(jī)械強(qiáng)度的不可降解材料(可以是水凝膠)結(jié)合使用。在短期內(nèi)，能夠快速膨脹的可降解材料將快速密封瓣周漏。隨著時(shí)間推移，這種材料發(fā)生降解且將被展示較慢膨脹和較高機(jī)械強(qiáng)度的材料置換。最終，密封件將由較慢膨脹的不可降解材料構(gòu)成。在密封件中還可以使用僅一種材料，但呈兩種或兩種以上不同形式。舉例來說，在密封件中可以使用兩種不同晶體尺寸的水凝膠，因?yàn)椴煌Ｗ映叽绲乃z可以展示不同特性。
[0116]2.發(fā)泡體和海綿
[0117]或者，還可以使用植入之前所產(chǎn)生的發(fā)泡體作為可膨脹材料以形成密封件。舉例來說，可以使如生物相容性聚合物或可交聯(lián)預(yù)聚物的合適基質(zhì)與一種或一種以上發(fā)泡劑摻合。發(fā)泡劑包括響應(yīng)于刺激產(chǎn)生氣體的化合物或化合物的混合物。當(dāng)分散在基質(zhì)內(nèi)且暴露于刺激時(shí)，發(fā)泡劑會(huì)放出氣體，從而導(dǎo)致基質(zhì)隨著細(xì)小氣泡分散在基質(zhì)內(nèi)而發(fā)生擴(kuò)展。合適發(fā)泡劑的實(shí)例包括在與生物流體水合時(shí)放出氣體的化合物，如生理學(xué)上可接受的酸(例如檸檬酸或乙酸)與生理學(xué)上可接受的基質(zhì)(例如碳酸氫鈉或碳酸鈣)的混合物。其它合適發(fā)泡劑在所屬領(lǐng)域中已知，且包括含有壓縮氣體的干燥粒子，如含有二氧化碳(參見美國(guó)專利第3，012, 893號(hào))或其它生理學(xué)上可接受的氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?和藥理學(xué)上可接受的過氧化物的糖粒子。
[0118]其它實(shí)例包括改變已知水凝膠材料的形態(tài)以縮短膨脹時(shí)間。改變形態(tài)的手段包括例如通過冷凍干燥或致孔劑技術(shù)來增加材料的孔隙度。舉例來說，粒子可以通過噴霧干燥通過將生物相容性材料(如聚合物和表面活化劑或脂質(zhì))溶解于適當(dāng)溶劑中、使呈固體形式或溶液形式之成孔劑分散于溶液中接著噴霧干燥溶液和成孔劑以形成粒子來產(chǎn)生。將聚合物溶液和成孔劑霧化以形成細(xì)霧且通過與熱載氣直接接觸來干燥。使用所屬領(lǐng)域中可用的噴霧干燥器，聚合物溶液和成孔劑可以在噴霧干燥器的入口處被霧化，通過至少一個(gè)干燥腔室，接著以粉末形式收集。溫度可以視所用氣體或聚合物而改變?？梢钥刂迫肟诤统隹诘臏囟纫援a(chǎn)生所希望的產(chǎn)物。噴霧干燥期間形成的粒子的尺寸和形態(tài)與用以對(duì)溶液和成孔劑進(jìn)行噴霧的噴嘴、噴 嘴壓力、具有成孔劑的溶液的流速、所用聚合物、溶液中聚合物的濃度、聚合物溶劑的類型、成孔劑的類型和量、噴霧的溫度(入口與出口溫度)以及聚合物分子量有關(guān)。一般而言，假定聚合物溶液濃度相同，那么聚合物分子量越高，粒度越大。
[0119]噴霧干燥的典型工藝參數(shù)如下:入口溫度=300C _200°C，出口溫度=5°C -100°C,且聚合物流速=IOml / min-5, 000ml / min。成孔劑以占聚合物溶液的0.01 %與90% (重量/體積)之間的量包括于聚合物溶液中，以增加孔形成。舉例來說，在噴霧干燥中，可以使用呈固體形式或呈于溶劑(如水)中的溶液形式的成孔劑，如揮發(fā)性鹽，例如碳酸氫銨、乙酸銨、碳酸銨、氯化銨或苯甲酸銨或其它揮發(fā)性鹽。接著用聚合物溶液乳化固體成孔劑或含有成孔劑的溶液以產(chǎn)生成孔劑于聚合物中的分散液或液滴。接著將這種分散液或乳液噴霧干燥以去除聚合物溶劑與成孔劑。在聚合物沉淀之后，可以將變硬的粒子冷凍且凍干以去除在聚合物沉淀步驟期間未移除的任何成孔劑。
[0120]快速膨脹可以通過制備小干燥水凝膠粒子來實(shí)現(xiàn)。微粒的極短擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度使其可在幾分鐘內(nèi)完全膨脹?？梢酝ㄟ^產(chǎn)生遍布于整個(gè)水凝膠基質(zhì)中的彼此互連的孔隙來使大的干燥水凝膠迅速膨脹，而與它們的尺寸和形狀無關(guān)?；ミB的孔隙允許通過毛細(xì)作用力快速吸收水。制造多孔水凝膠的簡(jiǎn)單方法是在聚合期間產(chǎn)生氣泡。當(dāng)發(fā)泡體仍穩(wěn)定時(shí)完成聚合會(huì)產(chǎn)生形成超多孔水凝膠?？梢栽谌魏文＞咧泻铣沙嗫姿z，且因此，可以容易地制造任何形狀的三維結(jié)構(gòu)。由氣體吹塑(或發(fā)泡)方法產(chǎn)生的孔的尺寸為約IOOmm以及更大。[0121]如果超多孔水凝膠的任何部分與水或水性介質(zhì)接觸，那么水立即通過打開的通道被吸收以填充整個(gè)空間。這一過程使干燥超多孔水凝膠極快地膨脹。
[0122]可擴(kuò)展的海綿或發(fā)泡體還可以用于密封手術(shù)植入。將這些海綿或發(fā)泡體切成條帶或環(huán)形，且通過其它手段弄干或脫水，接著一旦裝置處于適當(dāng)位置就迅速再水合?；蛘撸梢允顾霾牧纤?，接著擠壓以減小其體積從而允許將這些材料連接到手術(shù)器具，接著一旦手術(shù)器具處于適當(dāng)位置就擴(kuò)展形成密封。這種膨脹幾乎是瞬間的。呈海綿或發(fā)泡體形式的密封材料的另一個(gè)益處是其擴(kuò)展是可逆的，以使得其可以比較容易地從其植入位置退回到遞送導(dǎo)管中且從而可實(shí)現(xiàn)裝置多次完整地再安置和/或裝置完整地取回。這類海綿和發(fā)泡體可以由一系列材料制成，所述材料包括(但不限于)合成聚合物、天然聚合物或其混合物。這類材料可以通過在聚合和/或交聯(lián)之前將成孔物質(zhì)(如氣體或不可混溶溶劑)包括在單體/聚合物混合物中來形成。通過使用適當(dāng)單體和/或聚合物交聯(lián)劑，可以使這類海綿/發(fā)泡體耐受循環(huán)應(yīng)力；這類材料還可以用相容的纖維或晶須進(jìn)一步加固以增加強(qiáng)度且降低斷裂機(jī)率。
[0123]在一些實(shí)施例中，這些海綿或發(fā)泡體在被安裝到手術(shù)裝置之前可以通過化學(xué)方式連接到用以囊封海綿/發(fā)泡體的基底膜或網(wǎng)狀物。這可以通過以下來實(shí)現(xiàn):使烯丙基或丙烯酸基團(tuán)作為小分子或長(zhǎng)鏈觸手連接到基底基材，將可擴(kuò)展材料錨定到基材從而防止在破裂的情況下較小粒子釋放。
[0124]發(fā)泡體可以被設(shè)計(jì)成在不需要半滲透膜的情況下發(fā)生擴(kuò)展。
[0125]C.支撐元件或構(gòu)架
[0126]密封件可以具有足夠的柔順性以適形于腔內(nèi)假體與血管壁之間的不規(guī)則性。材料帶可以包括網(wǎng)狀或總體上環(huán)狀的結(jié)構(gòu)，所述網(wǎng)狀或總體上環(huán)狀的結(jié)構(gòu)經(jīng)過配置以容納至少一部分腔內(nèi)假體，以便將其安置在一部分假體與血管壁之間。這通常被稱為構(gòu)架或支撐元件。
[0127]如圖4A-4C中所 示，密封件12具有支架/金屬背襯或構(gòu)架26。構(gòu)架26提供結(jié)構(gòu)且使得能夠卷曲、裝載以及展開。構(gòu)架26可以是球囊擴(kuò)展式或自我擴(kuò)展式支架。構(gòu)架26連接到外膜20的表面。
[0128]在支撐元件呈第二縮減徑向配置時(shí)，可以形成實(shí)質(zhì)上螺旋狀的配置。支撐元件的螺旋狀結(jié)構(gòu)在其中提供一個(gè)內(nèi)部通路以容納至少一部分腔內(nèi)假體。支撐元件可以包括鋼(如MP35N、SS316LVM或L605)、形狀記憶材料或可塑性擴(kuò)展的材料。形狀記憶材料可以包括一種或一種以上形狀記憶合金。在這一實(shí)施例中，形狀記憶材料以預(yù)定方式改變使得支撐元件從第一縮減徑向配置變成第二增加徑向配置。形狀記憶材料可以包括鎳-鈦合金(鎳鈦諾)?；蛘?，形狀記憶材料可以包括以下金屬組合中的任何一種的合金:銅-鋅-鋁、銅-招-鎮(zhèn)、銅_招-鎮(zhèn)、鐵_猛-娃-絡(luò)-猛以及銅_錯(cuò)。另外，欽_ IE _鎮(zhèn)、鎮(zhèn)_欽-銅、金-鋪、鐵-鋒-銅-招、欽-銀-招、袖-銀、給-欽-鎮(zhèn)、鐵-猛-娃、鎮(zhèn)-鐵-鋒-招、銅-招-鐵、欽_銀、錯(cuò)_銅-鋒、鎮(zhèn)_錯(cuò)-欽。
[0129]支撐元件的至少一部分還可以包括以下金屬組合中的任何一種:Cd為44 /49at.% 的 Ag-Cd ；Cd 為 46.5 / 50at.% 的 Au-Cd ；A1 為 14 / 14.5wt.% 以及 Ni 為 3 /4.5wt.% 的 Cu-Al-N1、Sn 為約 15at.% 的 Cu_Sn、Zn 為 38.5 / 41.5wt.% 的 Cu_Zn、Cu-Zn-X(X=Si, Al、Sn)、P t 為約 25at % 的 Fe_Pt、Cu 為 5 / 35at.% 的 Mn_Cu、Pt 合金、Co-N1-Al、Co-N1-Ga, N1-Fe-Ga、各種濃度的 T1-Pd、N1-Ti (鎳為約 55% )。支撐元件的形狀記憶材料可以充當(dāng)沿支撐元件長(zhǎng)度的脊柱。
[0130]可塑性擴(kuò)展或可球囊擴(kuò)展的材料可以包括不銹鋼(316L、316LVM等)、埃爾吉洛伊非磁性合金(Elgiloy)、鈦合金、鉬-銥合金、鈷鉻合金(MP35N、L605等)、鉭合金、鈮合金以及其它支架材料。
[0131]支撐元件可以由如聚醚或聚酯、聚氨基甲酸酯或聚乙烯醇的生物相容性聚合物構(gòu)成。材料可以進(jìn)一步包括天然聚合物，如低密度到高密度范圍內(nèi)的纖維素，具有小、大或相似孔徑且具有以下特征:閉孔型或開孔型、柔順性或半剛性、普通、三聚氰胺或處理后浸潰發(fā)泡體。用于支撐元件的其它材料包括聚乙烯醇縮醛海綿、硅酮海綿橡膠、閉孔型硅酮海綿、硅酮發(fā)泡體以及氟硅酮海綿。還可以使用用血管移植材料(如PTFE、PET以及尼龍織紗)的經(jīng)特別設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)。
[0132]支撐元件的至少一部分可以由可滲透材料構(gòu)成?；蛘撸卧闹辽僖徊糠挚梢允前霛B透的。在另一個(gè)實(shí)施例中，支撐元件的至少一部分可以由不可滲透材料構(gòu)成。
[0133]支撐元件可以進(jìn)一步包括由許多材料制成的半滲透膜。實(shí)例包括聚酰亞胺、磷脂雙層、薄膜復(fù)合膜(TFC或TFM)、纖維素酯膜(CEM)、荷電鑲嵌膜(CMM)、雙極性膜(BPM)或陰離子交換膜(AEM)。
[0134]支撐元件可以包括至少一個(gè)多孔區(qū)域以便為組織向內(nèi)生長(zhǎng)提供基質(zhì)。所述區(qū)域可以進(jìn)一步用藥劑浸潰以促進(jìn)組織向內(nèi)生長(zhǎng)。支撐元件本身可以用藥劑或藥物浸潰。支撐元件可以進(jìn)一步包括連接到其外表面或浸入其外表面中的個(gè)別藥劑儲(chǔ)槽。在支撐元件包括一個(gè)或一個(gè)以上囊的一個(gè)實(shí)施例中，藥劑可以通過使囊破裂得以釋放。不論是否將藥劑裝于囊、儲(chǔ)槽、涂層中或浸入支撐元件的材料中，許多不同藥劑都可以從支撐元件中釋放出。舉例來說，在支撐元件包括囊的一個(gè)實(shí)施例中，囊可以包括又易碎壁分開以將隔室分成兩個(gè)或兩個(gè)以上子隔室的環(huán)形隔室?？梢詫⒉煌巹┭b入每一個(gè)子隔室中。在一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)形隔室可以縱向分為至少一個(gè)內(nèi)子隔室和至少一個(gè)外子隔室?；蛘?，可以在徑向上將囊分成兩個(gè)或兩個(gè)以上子隔室。子隔室可以是相對(duì)于彼此同心的。在囊被分割的實(shí)施例中，不同隔室中可以盛裝不同藥劑。`
[0135]支撐元件可以具有鉤子、倒鉤或類似/其它固定構(gòu)件以使得密封裝置對(duì)血管結(jié)構(gòu)的錨定改良/增強(qiáng)。另外，當(dāng)可能需要將裝置安置在更為加固的基底結(jié)構(gòu)中時(shí)，例如在鈣化不足以充分錨定的瓣膜、腹部和胸部主動(dòng)脈瘤短且成角的頸等情況下，支撐元件可以充當(dāng)裝置的“停放區(qū)”。
[0136]在所有實(shí)施例中，支撐元件可以通過系拴元件連接到移植物或支架。系拴元件可以由彈性材料制成。或者，系拴元件可以是非彈性的且具有相對(duì)固定的長(zhǎng)度或適當(dāng)?shù)赜?jì)算得到的長(zhǎng)度以達(dá)成所希望的激活機(jī)制。
[0137]在裝置支撐元件包括囊的實(shí)施例中，囊可以包括在支撐元件內(nèi)的一個(gè)單環(huán)形隔室。在這個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)支撐元件呈其第二增加徑向配置時(shí)，囊完全環(huán)繞腔內(nèi)假體的周邊延伸?；蛘?，囊可以僅部分環(huán)繞假體的周邊延伸。兩個(gè)或兩個(gè)以上囊可以環(huán)繞假體延伸。
[0138]在圖6A-6D中所示的其它實(shí)施例中，囊80可以具有手風(fēng)琴狀結(jié)構(gòu)以使得更寬、更深地?cái)U(kuò)展到可能的滲漏部位中并且在任何血管重塑情況下保留更多的擴(kuò)展空間，從而確保恒定且持久的密封。這可以如圖6A-6B中所示安置在支撐結(jié)構(gòu)82內(nèi)或如圖6C-6D中所示安置在支撐結(jié)構(gòu)82的外部。
[0139]D.治療劑、預(yù)防劑或診斷劑
[0140]通過將一種或一種以上治療劑、預(yù)防劑或診斷劑(“藥劑”)裝載于結(jié)構(gòu)或密封材料中或結(jié)構(gòu)或密封材料上來將藥劑并入裝置中可能為有利的。藥劑的釋放速率可以通過許多方法控制，所述方法包括改變以下各項(xiàng):可吸收材料與藥劑的比率、可吸收材料的分子量、藥劑的組成、可吸收聚合物的組成、涂層厚度、涂層數(shù)目以及其相對(duì)厚度、藥劑濃度和/或藥劑與裝置或密封材料的物理或化學(xué)結(jié)合或連接。還可以施加聚合物和其它材料(包括可吸收聚合物)的頂部涂層以控制釋放速率。
[0141]例示性治療劑包括(但不限于)以下所述的消炎劑或免疫調(diào)節(jié)劑、抗增生劑、影響遷移和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的藥劑、影響血小板沉積或血栓癥形成的藥劑以及促進(jìn)血管愈合和再內(nèi)皮化的藥劑:坦圭(Tanguay)等人,生物可降解支架的現(xiàn)狀(Current StatusofBiodegradable Stents),心臟病臨床(Cardiology Clinics), 12:699-713(1994),J.E.蘇薩(J.E.Sousa), P.ff.塞呂(P.ff.Serruys)和 M.A.科斯塔(M.A.Costa)，循環(huán)107(2003)2274(第 I 部分)，2283 (第 II 部分)，K.J.薩盧(K.J.Salu), J.M.波西尼(J.M.Bosnians), H.布爾特(H.Bult)和 C.J.維斯特(C.J.Vrints),心血管病學(xué)進(jìn)展(ActaCardiol)59(2004) 51 ο
[0142]抗凝血酶劑的實(shí)例包括(但不限于)肝素(包括低分子肝素)、R-水蛭素、水蛭肽(Hirulog)、阿加曲班(Argatroban)、依非加群(Efegatran)、蝶抗凝血肽以及D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮鹽酸鹽(Ppack)。
[0143]抗增生劑的實(shí)例包括(但不限于)太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉酌.(Taxol) )、QP-2 長(zhǎng)春新堿(Vincristin)、氨甲喋呤(Methotrexat)、血管抑肽(Angiopeptin)、絲裂霉素(Mitomycin)、BCP678、反義 c_myc、ABT578、放線菌素-D>RestenASE、1-氯-脫氧腺苷、PCNA核酶以及塞內(nèi)昔布(Celecoxib)。
[0144] 調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制/增殖的藥劑包括雷帕霉素(Rapamycin)抑制劑(TOR)的標(biāo)靶(包括西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)以及ABT-578);太平洋紫杉醇和抗贅生劑，包括烷基化劑(例如環(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(1mustine)、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼(procarbazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、順鉬、卡鉬以及奧沙利鉬(oxaliplatin));抗腫瘤抗生素(例如博萊霉素(bleomycin)、放線菌素D、米拉霉素(mithramycin)、絲裂霉素C、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、安口丫P定(amsacrine)、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、小紅莓(doxorubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)以及米托蒽醌)；抗代謝物(例如脫氧柯福霉素(deoxycoformycin)、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2-氯去氧腺苷、羥基脲、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、卡西他濱(capecitabine)、胞嘧唳阿拉伯糖、氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、磷酸氟達(dá)拉賓(fludarabine phosphate)以及天冬酰胺酶(aspariginase));抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、雌莫司汀(estramustine));以及分子革巴向劑(例如伊馬替尼(imatinib)、維甲酸(tretinoin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、貝伐單抗(bevacizumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab ogomicin)以及地尼白介素(denileukin diftitox))。
[0145]抗再狹窄劑的實(shí)例包括(但不限于)免疫調(diào)節(jié)劑，如西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(Tacrolimus)、拜歐司特(Biorest)、咪唑立賓(Mizoribin)、環(huán)孢靈、干擾素Y lb、來氟米特(Leflunomid)、曲尼司特(Tranilast)、皮質(zhì)類固醇(Corticosteroide)、霉酹酸(Mycophenolic acid)以及雙憐酸鹽(Biphosphonate)。
[0146]抗遷移劑和細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括(但不限于)鹵夫酮(Halofuginone)、丙基-羥化酶-抑制劑、C-蛋白酶-抑制劑、MMP-抑制劑、巴馬司他(Batimastat)、普羅布考(Probucol)。
[0147]抗血小板劑的實(shí)例包括(但不限于)肝素。
[0148]創(chuàng)口愈合劑和內(nèi)皮化促進(jìn)劑的實(shí)例包括血管上皮生長(zhǎng)因子(“VEGF”)、17i3-雌二醇、胸腺嘧啶核苷激酶抑制劑、BCP671、司他汀(Statin)、氧化氮(“NO”)-供體以及內(nèi)皮祖細(xì)胞(“EPC”)-抗體。
[0149]可以并入其它活性劑。舉例來說，在泌尿科學(xué)應(yīng)用中，可以將抗生素藥劑并入裝置或裝置涂層中以預(yù)防感染。在胃腸病學(xué)和泌尿科學(xué)應(yīng)用中，可以將活性劑并入裝置或裝置涂層中以局部治療癌瘤。
[0150]從密封件或支撐元件中釋放的藥劑還可以包括組織生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)、藥物以及生物制劑、基因遞送劑和/或基因靶向分子，更確切地說，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、胎盤衍生的生長(zhǎng)因子、血管生成素-1或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞群落刺激因子。調(diào)節(jié)細(xì)胞行為的藥劑包括微纖維膠原蛋白、纖維結(jié)合蛋白、纖維蛋白凝膠、合成Arg-Gly-Asp(RGD)粘附肽、腱生蛋白-C、Del-1、CCN家族(例如Cyr61)低氧誘導(dǎo)因子-1、乙酰膽堿受體激動(dòng)劑以及單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白?；蜻f送劑包括用于基因遞送的病毒載體(例如腺病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺相關(guān)病毒)和非病毒基因遞送劑/方法(例如聚陽離子聚乙烯亞胺、功能性聚陽離子(由陽離子聚合物與交聯(lián)水凝膠微粒內(nèi)的環(huán)糊精環(huán)或DNA組成)等)。
[0151]在一個(gè)實(shí)施例中，一種或一種以上藥劑可以包括單株抗體。舉例來說，單株抗體可以是如貝伐單抗的血管生成抑制劑或具有消炎特性。特定單株抗體的其它實(shí)例包括(但不限于)阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、西妥昔單抗(Cetuximab)、達(dá)利珠單抗(Daclizumab)、艾庫(kù)組單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab fiuxetan)、英利昔單抗(Infliximab)、莫羅單抗-CD3 (Muromonab_CD3)、那他珠單抗(Natalizumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、盤尼圖單抗(Panitumumab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托西莫單抗(Tositumomab)或曲妥珠單抗(Trastuzumab)。
[0152]藥劑可以是類固醇，如皮質(zhì)類固醇、雌激素、雄激素、孕激素以及腎上腺雄激素。藥劑可以包括抗血小板劑、抗血栓形成劑以及纖維蛋白溶解劑，如糖蛋白Ilb / IIIa抑制劑、直接凝血酶抑制劑、肝素、低分子量肝素、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑、纖維蛋白溶解劑(例如鏈球菌激酶、尿激酶、重組組織纖維蛋白溶酶原活化劑、瑞替普酶(reteplase)以及替奈普酶(tenecteplase)等)。
[0153]另外，靶向基因的分子(如小干擾RNA、微RNA、脫氧核糖核酸酶以及反義寡核苷酸)或細(xì)胞(如祖細(xì)胞(例如內(nèi)皮祖細(xì)胞、CD34+或CD133+單核細(xì)胞、造血干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、多能成體祖細(xì)胞以及誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞)和分化細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、單核細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞))可以是藥劑。此外，藥劑可以包括藥物遞送劑，如粘膜粘接聚合物(例如硫醇化聚合物)；或局部治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥理學(xué)劑，如高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、HDL模擬物、血紅素加氧酶-1誘導(dǎo)劑(例如普羅布考和其類似物、白藜蘆醇(resveratol)和其類似物)、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑以及纖維酸酯(包括非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)等)。
[0154]藥劑還可以調(diào)節(jié)與生物假體相關(guān)的細(xì)胞行為，所述藥劑是如微纖維膠原蛋白、纖維結(jié)合蛋白、纖維蛋白凝膠、合成Arg-Gly-Asp (RGD)粘附肽、腱生蛋白-C、Del-1、CCN家族(例如Cyr61)低氧誘導(dǎo)因子-1、乙酰膽堿受體激動(dòng)劑以及單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白。
[0155]將造影劑、不透射線標(biāo)記或使裝置在體內(nèi)成像的其它添加劑并入裝置中或裝置上用于追蹤、定位以及其它目的也可能是有利的?？梢詫⑦@類添加劑添加到用以制造裝置或裝置涂層的可吸收組合物中，或吸收到一部分或所有裝置的表面中、熔融或噴霧于其上。用于這個(gè)目的的優(yōu)選添加劑包括銀、碘以及碘標(biāo)記的化合物、硫酸鋇、氧化釓、鉍衍生物、二氧化鋯、鎘、鎢、金、鉭、鉍、鉬、銥以及銠。這些添加劑可以是(但不限于)微米或納米級(jí)粒子或納米粒子。射線不透性可以通過熒光檢查或通過X射線分析來測(cè)定。
[0156]在一些實(shí)施例中，將一種或一種以上低分子量藥物(如消炎藥)共價(jià)連接到形成水凝膠的聚合物。
[0157]在這些情況下，通過被設(shè)計(jì)成在體內(nèi)裂解的連接部分將低分子量藥物(如消炎藥)連接到形成水凝膠的聚合物。連接部分可以被設(shè)計(jì)成以水解方式、酶促方式或其組合裂解，以便提供低分子量藥物的體內(nèi)持續(xù)釋放。對(duì)連接部分的組成和其與藥物的連接點(diǎn)進(jìn)行選擇以使得連接部分的裂解會(huì)釋放如消炎劑的藥物或其合適前藥。還可以鑒于所希望的藥物釋放速率對(duì)連接部分的組成進(jìn)行選擇。
[0158]連接部分總體上包括一個(gè)或一個(gè)以上有機(jī)官能團(tuán)。合適有機(jī)官能團(tuán)的實(shí)例包括仲酰胺(-C0NH-)、叔酰胺(-C0NR-)、仲氨基甲酸酯(-0C0NH- ;-NHC00_)、叔氨基甲酸酯(-0C0NR- ；-NRC00-)、脲(-NHC0NH- ;-NRCONH- ;-NHCONR-、-NRC0NR-)、甲醇(-CH0H-、-CR0H-)、二硫醚基、腙、酰肼、醚(-0-)以及酯(-C00-、-CH2O2C-, CHRO2C-)，其中 R是烷基、芳基或雜環(huán)基?？傮w而言，可以鑒于所希望的消炎劑的釋放速率對(duì)連接部分內(nèi)的一個(gè)或一個(gè)以上有機(jī)官能團(tuán)的身份進(jìn)行選擇。另外，可以對(duì)一個(gè)或一個(gè)以上有機(jī)官能團(tuán)進(jìn)行選擇以促進(jìn)消炎劑共價(jià)連接到形成水凝膠的聚合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，連接部分含有一個(gè)或一個(gè)以上酯鍵，其在體內(nèi)可以通過簡(jiǎn)單水解來裂解以釋放消炎劑。
[0159]在某些實(shí)施例中，連接部分包括與間隔基組合的一個(gè)或一個(gè)以上上文所述的有機(jī)官能團(tuán)。間隔基可以由任何原子集合體(包括寡聚和聚合鏈)構(gòu)成；然而，間隔基中的原子總數(shù)優(yōu)選地在3與200個(gè)原子之間，更優(yōu)選地在3與150個(gè)原子之間，更優(yōu)選地在3與100個(gè)原子之間，最優(yōu)選地在3與50個(gè)原子之間。合適間隔基的實(shí)例包括烷基、雜烷基、烷基芳基、寡乙二醇鏈和聚乙二醇鏈、以及寡(氨基酸)鏈和聚(氨基酸)鏈。間隔基的改變提供對(duì)體內(nèi)藥物釋放的額外控制。在連接部分包括間隔基的實(shí)施例中，總體上將使用一個(gè)或一個(gè)以上有機(jī)官能團(tuán)以將間隔基連接到藥物與形成水凝膠的聚合物。
[0160]在某些實(shí)施例中，通過含 有烷基、酯基以及酰肼基的連接部分將一種或一種以上藥物共價(jià)連接到形成水凝膠的聚合物。舉例來說，圖1說明消炎劑地塞米松通過含有烷基、使烷基連接到所述消炎劑的酯基以及使烷基連接到位于海藻酸鹽上的羧酸基的酰肼基的連接部分結(jié)合到海藻酸鹽。在這個(gè)實(shí)施例中，酯基體內(nèi)水解經(jīng)歷很長(zhǎng)的一段時(shí)間以低劑量釋放地塞米松。
[0161]適用于藥物共價(jià)連接到形成水凝膠的聚合物的反應(yīng)和策略在所屬領(lǐng)域已知。參見例如馬弛(March), “高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry) ”，第 5 版，2001,威利科學(xué)間出版社(Wiley-1nterscience Publication),紐約(New York)和赫曼森(Hermanson), “生物偶聯(lián)技術(shù)(Bioconjugate Techniques) ”, 1996,愛思唯爾學(xué)術(shù)出版(ElsevierAcademic Press),美國(guó)(U.S.A)。用于共價(jià)連接指定藥物的適當(dāng)方法可以鑒于所希望的連接部分以及消炎劑和形成水凝膠的聚合物的整體結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇，因?yàn)樗龉矁r(jià)連接涉及官能團(tuán)的相容性、保護(hù)基策略以及不穩(wěn)定鍵的存在。
[0162]密封件可以進(jìn)一步充當(dāng)組織向內(nèi)生長(zhǎng)的多孔基質(zhì)，且例如通過添加生長(zhǎng)因子等可以有助于促進(jìn)組織向內(nèi)生長(zhǎng)。此應(yīng)改良腔內(nèi)假體的長(zhǎng)期固定。舉例來說，密封件可以用在藥劑(例如組織粘接劑)從囊中釋放之后誘導(dǎo)所述藥劑快速激活的激活劑(例如粘接激活劑)浸潰。然而，在其它實(shí)施例中，密封件可以由不同材料構(gòu)成和/或包括不同特征。
[0163]囊中的藥劑可以包括粘接材料、組織生長(zhǎng)促進(jìn)材料、密封材料、藥物、生物制劑、基因遞送劑和/或基因靶向分子。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以對(duì)一種或一種以上藥劑進(jìn)行包覆以遞送到標(biāo)靶部位。一旦安置到標(biāo)靶部位，可以使一種或一種以上藥劑去掉包覆層從而能夠釋放到周圍環(huán)境中。這個(gè)實(shí)施例可以特定應(yīng)用于固體或半固體狀態(tài)的藥劑。
[0164]可以用以有助于將密封件緊固到管腔或有待植入的裝置的粘接劑包括以下各項(xiàng)中的一種或一種以上:氰基丙烯酸酯(包括氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯以及2-氰基丙烯酸甲酯和2-氰基丙烯酸乙酯)、基于白蛋白的密封劑、纖維蛋白膠、間苯二酚-甲醛膠(例如明膠-間苯二酚-甲醛)、紫外(UV)光可固化膠(例如苯乙烯衍生的(苯乙烯化)明膠))、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、含羧基化樟腦醌的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、水凝膠密封劑-由`聚乙二醇與丙烯酸酯帽端的共聚物組成的基于曙紅(eosin)的底涂劑和由聚乙二醇和聚乳酸組成的密封劑)、基于膠原蛋白的膠以及聚甲基丙烯酸甲酯。
[0165]E.額外的囊封密封構(gòu)件使保存期限增加
[0166]密封件可以經(jīng)無菌封裝以供分配和使用。在替代方案中，其可以作為其被設(shè)計(jì)用來密封的裝置(如TAV或支架)的一部分進(jìn)行封裝或與所述裝置一起封裝于套組中。這一額外的囊封通過充當(dāng)100%防水層來防止可擴(kuò)展材料在溶液(例如戊二醛、醇)內(nèi)儲(chǔ)存期間被激活。
[0167]經(jīng)導(dǎo)管與手術(shù)的心臟瓣膜皆儲(chǔ)存在戊二醛或類似溶液中主要用于保護(hù)裝置的組織組件。在將裝置植入之前，通過將其從溶液中移出且充分清洗以便將所有戊二醛都洗去來為植入做制備。
[0168]盡管密封裝置/囊的外部不可滲透層旨在防止來自戊二醛的任何水穿透到囊中，但仍存在以下可能:厚度可能不足以給予輪廓約束，因而可能僅獲得有限的保存期限。為了獲得延長(zhǎng)的保存期限，在此期間被囊封的可擴(kuò)展材料保持其所希望的未擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)直到被引入體內(nèi)，可能需要額外的不可滲透層。一旦裝置從儲(chǔ)存溶液中移出且進(jìn)行清洗以便洗掉所有戊二醛，就不再需要這一額外的不可滲透層。這一額外的不可滲透層通常將在從儲(chǔ)存流體中移出裝置之后且在就要植入之前被移除。
[0169]為了使密封構(gòu)件的輪廓低，必須使外膜和內(nèi)膜的厚度保持為最小。如果密封裝置浸沒在溶液中進(jìn)行儲(chǔ)存，與經(jīng)導(dǎo)管瓣膜的情況一樣，那么對(duì)于其保存期限來說，低輪廓薄膜可能會(huì)使水分滲透通過它們且從而產(chǎn)生密封構(gòu)件過早激活的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要額外的構(gòu)件來確?？梢垣@得適當(dāng)?shù)拿芊庋b置保存期限。
[0170]如圖7A-7D和8中所示，這一額外的構(gòu)件可以是于“不可滲透的”外膜94之上的額外的囊封層92。這一額外的層92可以更厚且可以通過層壓若干微米厚度的金屬層來使其100%不可滲透水分。
[0171]這一額外的囊封層是可移除的且被設(shè)計(jì)成具有如下機(jī)構(gòu):其使得密封的密封囊/層能夠容易地剝離以使得這一層可以在就要將假體裝載且卷曲到遞送導(dǎo)管中之前、在將其遞送到血管結(jié)構(gòu)中之前被移除。所述層可以在清洗過程結(jié)束且裝置準(zhǔn)備裝載之后，使用不同手段移除，包括剝落、剝脫、熔融掉、蒸發(fā)掉。
[0172]額外的囊封層可以被設(shè)計(jì)成具有一個(gè)機(jī)構(gòu)以使得所述額外的囊封層可以在裝配過程中通過縫合或其它適當(dāng)手段連接到具有密封構(gòu)件的裝置組合件，以使得移除過程確保密封構(gòu)件和其與基底裝置的組合件的完整性保持完好無損。
[0173]水分不可滲透膜復(fù)合物包含聚合物膜、金屬化聚合物膜以及金屬膜的組合。聚合物層可以由(但不限于)以下各項(xiàng)組成:聚醚醚酮(PEEK)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PD、聚醚酰亞胺(PEI)或聚四氟乙烯(PTFE)。聚合物膜可能是或可能不是用玻璃或碳填充的礦物。聚合物膜將具有6μπι或大于6μπι的厚度。金屬膜和涂層包括厚度為9μπι或大于9μπι的鋁、不銹鋼、金、被(玻璃和碳)填充的礦物以及鈦。涂層可以用如等離子體氣相沉積、壓力機(jī)層壓、真空沉積以及共擠壓的方法來施加?？梢酝ㄟ^壓力機(jī)層壓將金屬膜層壓到聚合物膜。
[0174]Ε.用于放置具有密封構(gòu)件的裝置的裝置
[0175]在植入時(shí)安置密封件的實(shí)施例
[0176]在一個(gè)較佳實(shí)施例中，將密封構(gòu)件安置在假體植入物后面，且在密封時(shí)擴(kuò)展或向上牽拉到與植入物相鄰的位置。這是通過以下來實(shí)現(xiàn)的:在放置時(shí)使用縫合線或彈性構(gòu)件以將密封件向上且環(huán)繞植入物牽拉、具有環(huán)繞植入物向上擴(kuò)展的密封件、和/或使密封件卷曲以使得在植入物從導(dǎo)引鞘中出來時(shí)密封件環(huán)繞植入物向上移動(dòng)。這對(duì)于在傳輸期間已有損傷血管壁風(fēng)險(xiǎn)的大直徑植入物(如主動(dòng)脈瓣)極其重要。
[0177]密封技術(shù)的后一實(shí)施例的關(guān)鍵特征是其能夠保護(hù)腔內(nèi)假體的卷曲輪廓。密封技術(shù)為假體遠(yuǎn)端或近端的卷曲。這一技術(shù)的一方面，通過密封件擴(kuò)展使密封件與假體對(duì)準(zhǔn)。另一方面，在通過使用激活元件使假體擴(kuò)展之前使假體的密封區(qū)域與密封件區(qū)域?qū)?zhǔn)。在又一個(gè)實(shí)施例中，在通過使用可以由彈性或非彈性材料制成的激活元件使假體擴(kuò)展之前使密封件與假體的密封區(qū)域?qū)?zhǔn)。
[0178]在另一個(gè)實(shí)施例中，腔內(nèi)裝置可以進(jìn)一步包括一個(gè)或一個(gè)以上接合元件。所述一個(gè)或一個(gè)以上接合元件可以包括U形釘、鉤子或用于與血管壁接合由此將裝置緊固到血管壁的其它構(gòu)件。
[0179] 如圖1lA和IlB中所示，由鎳鈦諾制成的自我對(duì)準(zhǔn)式支撐元件82在導(dǎo)管80內(nèi)不使用連接縫合線。可以將含有水凝膠的雙膜囊連接到這些元件且通過假體的擴(kuò)展而激活。自我對(duì)準(zhǔn)元件82可以直接激光切割成假體框架84的一部分或可以使用縫合線進(jìn)行連接。這種機(jī)構(gòu)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是其清除了 “激活元件”(縫合線等)情況下的任何破壞模式，由此能夠使囊與假體的遠(yuǎn)端/近端/中間部分對(duì)準(zhǔn)。
_0] 用于展開和取回的機(jī)構(gòu)
[0181]在又一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)機(jī)構(gòu)能夠展開并取回系統(tǒng)。這從使用容易度和放置精確度的觀點(diǎn)來看尤其重要。這一特征使得醫(yī)師在第一次嘗試安置不當(dāng)?shù)那闆r下能夠在體內(nèi)改變/更改裝置的放置。此外，如果在手術(shù)期間發(fā)生一些并發(fā)癥，那么醫(yī)師可以從患者中完整地取回裝置(甚至在“可擴(kuò)展材料”已完全擴(kuò)展之后)。
[0182]使用自我擴(kuò)展式假體時(shí)的關(guān)鍵特征:
[0183]1.系統(tǒng)再安置性(如果假體被部分取回到導(dǎo)管中)_如果裝置位于解剖學(xué)構(gòu)造中那么能夠?qū)崿F(xiàn)精確/確切放置
[0184]2.系統(tǒng)可取回性(可將假體與els密封囊完全捕捉回導(dǎo)管中且從體內(nèi)取回)。
[0185]II1.使用方法
[0186]所述裝置和密封件可以用于在多種組織管腔中進(jìn)行密封，所述組織管腔包括心腔、心臟附件、心臟壁、心臟瓣膜、動(dòng)脈、靜脈、鼻腔通道、竇、氣管、支氣管、口腔、食道、小腸、大腸、肛門、輸尿管、膀胱、尿道、陰道、子宮、輸卵管、膽道或耳道。操作中，將腔內(nèi)假體以血管內(nèi)方式安置在患者體內(nèi)以使得假體位于沿血管壁的所希望的位置。接著使球囊或其它可擴(kuò)展元件在徑向上從腔內(nèi)假體內(nèi)擴(kuò)展以擠壓或迫使設(shè)備抵靠血管壁。當(dāng)球囊擴(kuò)展時(shí)，觸發(fā)激活線，從而使囊破裂且導(dǎo)致密封件膨脹，且在一些實(shí)施例中，釋放藥劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述藥劑包括粘接材料且當(dāng)囊破裂時(shí)，粘接材料會(huì)流過密封件的孔隙。如上文所討論，密封件可以控制粘接劑的流動(dòng)以防 止粘接材料發(fā)生栓塞。
[0187]在特定實(shí)施例中，可以使用所述裝置密封患者主動(dòng)脈內(nèi)的移植物或支架。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用所述裝置密封心耳。在這個(gè)實(shí)施例中，所述裝置可以遞送藥劑以實(shí)現(xiàn)假體組件跨過開口到達(dá)心耳的密封。
[0188]在另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用裝置密封血管中的切口。在這個(gè)實(shí)施例中，支撐元件被安置成與假腔的開口相鄰，隨后向其中遞送一個(gè)腔內(nèi)支架。當(dāng)支架徑向擴(kuò)展時(shí)，使支撐元件從中釋放粘接劑以將組織密封，從而產(chǎn)生抵靠著真血管壁的假腔。
[0189]在另一個(gè)實(shí)施例中，使用所述裝置密封一個(gè)或一個(gè)以上肺氣腫的血管。
[0190]在另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用所述裝置密封血管或組織結(jié)構(gòu)(如心臟)內(nèi)的人工瓣膜。實(shí)例包括密封人工心臟瓣膜(如TAV)。預(yù)計(jì)通過本發(fā)明的裝置提供的密封將防止瓣周漏。
[0191]如圖4A-4C中所示，當(dāng)使用激活線16使外膜20的一部分在指定破裂點(diǎn)24發(fā)生破裂時(shí)，激活密封件12內(nèi)的聚合物22。這示于圖4A中，在破裂之前，其中密封件12相對(duì)扁平；如圖4B中所示將指定破裂部位24開口，接著如圖4C中所示使密封件12擴(kuò)展。破裂部位24是通過使用如激光的手段部分切入膜20中或使膜20穿孔來使膜20在部位24處的表面變?nèi)醵纬伞＝柚谡辰觿?、縫合線或約束構(gòu)件(如曲頭釘、鉚釘、U形釘或夾子)將激活線16緊固到破裂部位24。通過牽拉通常連接到假體或放置導(dǎo)管的一部分的激活線，在預(yù)定壓力或位置將破裂部位24打 開。[0192]圖5A-5E描繪用“激活線” 16卷曲和裝載裝置的方法。在卷曲/裝載過程中必須使激活線16的長(zhǎng)度縮短以使得可以在裝置展開/放置期間觸發(fā)“激活或破裂”。在卷曲/裝載之前，激活線16足夠長(zhǎng)以使得“激活機(jī)構(gòu)”不會(huì)激活，且在儲(chǔ)存和保存期限內(nèi)密封件14中的水凝膠可以保持完全密封/未激活。
[0193]在卷曲/裝載程序中使用金屬卷曲使激活線16的長(zhǎng)度縮短。在儲(chǔ)存期間，金屬卷曲處于“未卷曲”狀態(tài)，且在將裝置插入導(dǎo)管中完成之后，其“發(fā)生卷曲”，且將多余激活線16切斷。在這個(gè)步驟之后，完成將TAV裝置完全裝載于導(dǎo)管中的最終步驟且準(zhǔn)備將裝置插入患者體內(nèi)。
[0194]以對(duì)于特定裝置典型的方式插入具有密封件的裝置。在到達(dá)植入部位之后，密封件發(fā)生破裂且密封件擴(kuò)展以密封所述部位。接著抽回導(dǎo)絲和插入導(dǎo)管且使插入部位閉合。
[0195]圖9A-9D是放置具有和不具有所披露的密封構(gòu)件52的薩佩恩(Sapien)瓣膜50的圖。當(dāng)薩佩恩瓣膜50被過低地放置到左心室流出道(LVOT)中從而導(dǎo)致移植物邊緣不完全抵靠血管結(jié)構(gòu)(圖9A)時(shí)，將從邊緣上放和環(huán)繞裝置的間隙/區(qū)域，通過支架的開孔發(fā)生瓣周漏(圖9B)。如圖9C中所示，具有密封構(gòu)件52的薩佩恩瓣膜50即使在被過低地放置到LVOT中時(shí)仍會(huì)均勻地密封瓣膜50使其抵靠LVOT的內(nèi)壁。圖9D展示當(dāng)密封件52處于適當(dāng)?shù)奈恢脮r(shí)如何不發(fā)生瓣周漏，從而防止“滲漏”的血液返回到左心室中。
[0196]由圣猶達(dá)醫(yī)療(SJM) /美敦力(Medtronic)TAV裝置獲得類似結(jié)果。圖1OA展示正確放置的圣猶達(dá)醫(yī)療/美敦力TAV裝置60。圖1OB描繪不正確放置的圣猶達(dá)醫(yī)療/美敦力TAV裝置60，從而導(dǎo)致PV滲漏。圖1OC展示不正確放置的具有密封構(gòu)件62的圣猶達(dá)醫(yī)療/美敦力TAV裝置60如何防止血管周滲漏。
[0197]圖6A-6B是放置 在TAV裝置內(nèi)部的密封件的透視圖。圖6C-6D是放置在TAV裝置外部的密封件的透視圖。圖6E展示放置在裝置內(nèi)部的密封件，以使得外部不可滲透膜被模塑到支架骨架且從里面突出，與支架圖案對(duì)準(zhǔn)，同時(shí)內(nèi)部可滲透膜保持與裝置的內(nèi)圓周鄰接。水凝膠擴(kuò)展且導(dǎo)致球囊鼓出。
[0198]圖7A-7D是在如戊二醛的保護(hù)溶液中儲(chǔ)存期間保護(hù)可植入裝置的不可滲透密封系統(tǒng)的透視圖，密封件處于適當(dāng)?shù)奈恢?圖7A);外密封件正被去除(圖7B);外密封件已被去除且內(nèi)密封件正被去除(圖7C、7D)。圖8是圖7A-7D的外密封件和內(nèi)密封件的橫截面圖。
[0199]如上文關(guān)于圖1lA和IlB所討論，由鎳鈦諾制成的自我對(duì)準(zhǔn)式支撐元件82在導(dǎo)管80內(nèi)不使用連接縫合線?？梢詫⒑兴z的雙膜囊連接到這些元件且通過假體的擴(kuò)展而激活。自我對(duì)準(zhǔn)元件82可以直接激光切割成假體框架84的一部分或可以使用縫合線進(jìn)行連接。這種結(jié)構(gòu)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是其清除了“激活元件”(縫合線等)情況下的任何破壞模式，由此能夠使囊與假體的遠(yuǎn)端/近端/中間部分對(duì)準(zhǔn)。這個(gè)實(shí)施例允許同時(shí)放置裝置和密封件，且確保在植入時(shí)裝置適當(dāng)對(duì)準(zhǔn)。
[0200]如圖12A-12F中所示，在展開期間自我擴(kuò)展式TAV假體框架90從導(dǎo)管94中釋放。在從導(dǎo)管中釋放之后自我對(duì)準(zhǔn)式支撐元件92 “輕彈”且本身(和其所連接的任何東西)與TAV假體的基底對(duì)準(zhǔn)。在取回期間按倒過來的次序進(jìn)行各個(gè)步驟。
[0201]圖13A-13E展示使用連接縫合線112展開TAV裝置110，在植入時(shí)所述連接縫合線將密封件114牽拉到與裝置框架116相鄰的位置。[0202]密封件可以經(jīng)無菌封裝以供分配和使用。在替代方案中，其可以作為其被設(shè)計(jì)用來密封的裝置(如TAV或支架)的一部分進(jìn)行封裝或與所述裝置一起封裝于套組中。
[0203]將參考以下非限制性實(shí)例進(jìn)一步了解本發(fā)明。
[0204]實(shí)例1:制備快速膨脹的水凝膠
[0205]進(jìn)行研究以鑒別短時(shí)間內(nèi)發(fā)生實(shí)質(zhì)性膨脹的水凝膠。影響基于合成單體的聚合和交聯(lián)的水凝膠膨脹的主要因素是:
[0206]單體的類型
[0207]交聯(lián)劑的類型
[0208]凝膠中單體和交聯(lián)劑的濃度
[0209]單體與交聯(lián)劑的比率
[0210]丙烯酸聚合物能夠快速膨脹且被認(rèn)為具有良好生物相容性?？梢允褂枚喾N市售交聯(lián)劑使聚合物交聯(lián)以形成水凝膠。這些交聯(lián)劑包括雙丙烯酰胺、二(乙二醇)二丙烯酸酯以及聚(乙二醇)二丙烯酸酯(MW500Da)。
[0211]材料和方法
[0212]進(jìn)行研究以鑒別丙烯酸濃度、交聯(lián)劑的類型、交聯(lián)劑的濃度以及單體與交聯(lián)劑的比率的適當(dāng)組合。用以制造凝膠的配制品的基本組成示于表1中。如下制備這些配制品:
[0213]混合丙烯酸與交聯(lián)劑和50 %必要的水，用15M氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到中性且用水調(diào)節(jié)總體積。
[0214]在真空下在干燥器或其它合適容器中使溶液脫氣。
[0215]添加起始劑(過硫酸銨(APS)和四甲基乙二胺(TEMED))，充分混合且使其膠凝隔夜。
[0216]對(duì)機(jī)械特性和膨脹進(jìn)行測(cè)試。
[0217]在小燒杯或福爾肯(Falcon)管中形成凝膠之后，將凝膠切成小塊且進(jìn)行干燥直至完全干燥。接著收集小塊且在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中進(jìn)行再膨脹。接著每隔一段時(shí)間記錄凝膠塊的重量。
[0218]益果
[0219]組成和膨脹數(shù)據(jù)示于表1和2中。
[0220]表1.可膨脹配制品
[0221]
【權(quán)利要求】
1.一種生物相容性水凝膠或發(fā)泡體，其在不到約15分鐘內(nèi)膨脹到其干燥狀態(tài)重量的至少10倍，且具有約0.0005N / mm2到0.025N / mm2的機(jī)械強(qiáng)度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述水凝膠在不到約15分鐘內(nèi)膨脹到其干燥狀態(tài)重量的80倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述水凝膠包含長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑包含具有至少400道爾頓、優(yōu)選地至少800道爾頓的分子量的親水性聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述長(zhǎng)鏈交聯(lián)劑包含兩個(gè)以上反應(yīng)性基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其中所述水凝膠用纖維或晶須進(jìn)行加固。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述纖維或晶須已通過化學(xué)方式激活以允許與所述水凝膠發(fā)生反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述水凝膠被錨定到基材。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠或發(fā)泡體，其中所述水凝膠包含一種或一種以上選自由以下各項(xiàng)組成的組的聚合物:丙烯酸聚合物和共聚物、多糖、聚磷嗪、聚(甲基丙烯酸)、聚(氧化烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)以及各自的共聚物和摻合物。
10.一種腔內(nèi)密封件，其用于將腔內(nèi)植入物或假體密封到個(gè)體的管腔壁，所述腔內(nèi)密封件包含: 可擴(kuò)展材料，選自由水凝膠、海綿 以及發(fā)泡體組成的組，任選地噴霧干燥或以化學(xué)方式耦接到所述腔內(nèi)密封件的內(nèi)部， 第一膜，與所述可擴(kuò)展材料相鄰且容納所述可擴(kuò)展材料； 其中所述可擴(kuò)展材料是通過暴露于流體或發(fā)泡劑來激活。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其進(jìn)一步包含第二不可滲透膜、金屬箔或?qū)訅何飶亩乐乖诩せ钪傲黧w或發(fā)泡劑穿透半滲透膜接觸所述可擴(kuò)展材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的腔內(nèi)密封件，其中所述第二不可滲透膜包含破裂部位和激活構(gòu)件用于使所述不可滲透膜破裂以允許流體或發(fā)泡劑穿透所述半滲透膜且接觸所述可擴(kuò)展材料以使所述密封件擴(kuò)展。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其被安置在所述植入物或假體內(nèi)或緊鄰所述植入物或假體的外部，不改變?cè)谥踩肫陂g所述植入物或假體的輪廓。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其在足夠低的壓力下擴(kuò)展以使得其密封所述植入物或假體與管腔壁之間的空間，但不會(huì)推動(dòng)所述植入物或假體遠(yuǎn)離所述管腔壁。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其中所述密封件主動(dòng)適形于所述管腔壁與所述植入物或假體之間的滲漏部位，而不更改裝置配置的其余部分。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其中所述第一膜具有在5-70微米范圍內(nèi)、優(yōu)選地35微米的孔徑。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其中所述可擴(kuò)展材料是水凝膠，其在與流體接觸時(shí)擴(kuò)展兩到一百倍、優(yōu)選地50到90倍，且所述第一膜對(duì)流體是可滲透的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的腔內(nèi)密封件，其包含選自由聚丙烯酸和聚氧化烯組成的組的可膨脹水凝膠材料。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其包含支撐元件，所述支撐元件插入在所述密封件與所述腔內(nèi)植入物或假體之間，且可以從未膨脹或卷曲狀態(tài)變成擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的腔內(nèi)密封件，其中所述支撐元件是可擴(kuò)展的網(wǎng)狀物或支柱，任選地包括用于將所述植入物或假體緊固在植入部位的構(gòu)件。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的腔內(nèi)密封件，其中所述密封件是在所述假體的遠(yuǎn)端或近端發(fā)生卷曲，且在放置之前或在放置時(shí)與所述假體對(duì)準(zhǔn)。
22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腔內(nèi)密封件，其中所述激活構(gòu)件是連接到所述破裂部位的線，所述線可以連接到所述植入物或假體或與用于放置所述植入物或假體的導(dǎo)管元件對(duì)準(zhǔn)。
23.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腔內(nèi)密封件，其中所述激活構(gòu)件是增加所述密封件內(nèi)的壓力以使所述不可滲透膜破裂的擴(kuò)展構(gòu)件。
24.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其進(jìn)一步包含有待釋放的醫(yī)藥劑、治療劑或診斷劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腔內(nèi)密封件，其進(jìn)一步包含粘接劑，所述粘接劑是在所述破裂部位發(fā)生破裂時(shí)釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腔內(nèi)密封件，其具有與所述腔內(nèi)植入物或假體的一部分互補(bǔ)的圓周，其中在所述密封件擴(kuò)展之前所述密封件與所述腔內(nèi)植入物或假體鄰接且實(shí)質(zhì)上等于或小于所述腔內(nèi)植入物或假體的直徑。
27.一種腔內(nèi)密封件，其用于密封在導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中遞送的腔內(nèi)植入物或假體，其包含腔內(nèi)植入物或假體和密封件，其中通過所述密封件或所述腔內(nèi)植入物或假體的擴(kuò)展使所述密封件與所述腔內(nèi)植入物或假體對(duì)準(zhǔn)。
28.一種腔內(nèi)密封件，其用于密封在導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中遞送的腔內(nèi)植入物或假體，其包含腔內(nèi)植入物或假體和密封件，其中在通過使用激活元件使所述腔內(nèi)植入物或假體擴(kuò)展之前使所述密封件與所述腔內(nèi)植入物或假體有待密封的區(qū)域?qū)?zhǔn)。
29.一種腔內(nèi)密封件，其用于密封在導(dǎo)引導(dǎo)管中遞送的腔內(nèi)植入物或假體，其包含腔內(nèi)植入物或假體和密封件，其中所述密封件是在所述腔內(nèi)植入物或假體的遠(yuǎn)端或近端發(fā)生卷曲，且在所述腔內(nèi)植入物或假體從所述導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中移出時(shí)與所述腔內(nèi)植入物或假體的一部分對(duì)準(zhǔn)。
30.一種腔內(nèi)密封件，其用于密封腔內(nèi)植入物或假體，其包含將所述密封件連接到所述腔內(nèi)植入物或假體的遠(yuǎn)端或近端部分的固定元件，用于在導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中遞送，其中當(dāng)所述腔內(nèi)植入物或假體從所述導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中移出時(shí)所述固定元件將所述密封件牽拉到與所述腔內(nèi)植入物或假體的一部分鄰接。
31.一種腔內(nèi)密封件，其用于密封腔內(nèi)植入物或假體，其包含將所述密封件連接到所述腔內(nèi)植入物或假體的遠(yuǎn)端或近端部分的釋放元件，用于在完全或部分?jǐn)U展之后將所述植入物或假體取回導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中，其中所述釋放元件接合或脫離以使所述密封件能夠被牽拉到導(dǎo)引導(dǎo)管或鞘中。
32.—種密封管腔的方法，其包含將包含一個(gè)或一個(gè)以上根據(jù)權(quán)利要求12所述的腔內(nèi)密封件固定于其上的腔內(nèi)植入物或假體植入到個(gè)體管腔壁中。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其包含激活所述腔內(nèi)密封件的破裂部位。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述破裂部位是通過收回與其所連接的線來激活。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其包含使所述腔內(nèi)密封件連接到支架或瓣膜假體以形成可密封腔內(nèi)裝置且將所述腔內(nèi)裝置插入到具有導(dǎo)線的插入型導(dǎo)管中。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其進(jìn)一步包含在密封部位釋放治療劑、預(yù)防劑或診斷劑或粘接劑。
37.一種植入腔內(nèi)密封件的方法，其用于根據(jù)權(quán)利要求32所述將腔內(nèi)植入物或假體密封到個(gè)體的管腔壁，所述腔內(nèi)密封件包含: 可擴(kuò)展材料， 第一半滲透膜，與所述可擴(kuò)展材料相鄰且容納所述可擴(kuò)展材料； 第二可移除不可滲透膜，當(dāng)所述密封件儲(chǔ)存在水性環(huán)境中時(shí)其防止流體到達(dá)所述不可滲透膜， 其中第二不可滲透膜通過剝離、剝脫、熔融或蒸發(fā)是可移除的。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第二不可滲透膜是用等離子體氣相沉積、真空沉積、共擠壓或壓力機(jī)層壓來施加。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述半滲透膜具有五與七十微米之間的孔隙度。
【文檔編號(hào)】A61F2/90GK103889472SQ201280043199
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月9日
【發(fā)明者】J·索默-昆德森, 阿施施·蘇蒂爾·密特拉, 馬丁·肯恩·忠·Ng, P·M·V·旺, B·C·鮑勃里爾 申請(qǐng)人:安多拉米諾科學(xué)公司