用于預(yù)防或治療情感障礙的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺的制作方法
【專利摘要】用于治療或預(yù)防情感障礙的化合物，該化合物表示為通式I：其中：虛線代表單鍵或雙鍵；并且R5和R5'獨(dú)立地是-H、-OH或-OR6，其中R6是直鏈的或支鏈的C1-C4烷基；X是-CH2O-；Z是-CH2CH2O-、-CH(CH3)CH2O-或-CH2CH(CH3)O-；m是1；并且n是1-5的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物或水合物。
【專利說明】用于預(yù)防或治療情感障礙的N-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及情感障礙如焦慮和抑郁的治療或預(yù)防并且提供治療或預(yù)防情感障礙的方法以及某些化合物在制備用于治療或預(yù)防人類和非人類動(dòng)物中的情感障礙的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]情感障礙是多方面(包括生物的、行為的、社會(huì)的和心理的因素)的精神病學(xué)疾病。情感障礙的特征在于作為主要的臨床表現(xiàn)的情緒變化。這類障礙包括抑郁、焦慮、雙相型障礙、產(chǎn)后抑郁、心境惡劣、季節(jié)性情感障礙、情感分離障礙、驚恐性障礙、進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。情緒紊亂(抑郁、焦慮、得意和興奮)很嚴(yán)重的情況下，患者可能另外經(jīng)歷精神病癥狀。
[0003]重度抑郁癥(MDD)、雙相型障礙和焦慮癥是最常見的情感障礙。這類復(fù)發(fā)性情緒障礙能夠具有毀滅性的長(zhǎng)期效應(yīng)，并且這些疾病在人類受難、生產(chǎn)力和衛(wèi)生保健方面的花費(fèi)是巨大的。情感障礙可以導(dǎo)致從溫和和不方便到嚴(yán)重和威脅生命范圍的癥狀；由于罹患所述障礙之一的患者的自殺，后者導(dǎo)致15%以上的死亡。
[0004]重度抑郁癥(MDD)，也被稱為單相抑郁或單極情感障礙，是常見的、嚴(yán)重的，并且有時(shí)威脅生命的精神病學(xué)疾病，MDD導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的情緒的、精神的和身體的衰竭，具有自我摧殘和自殺的高風(fēng)險(xiǎn)。主要研究已經(jīng)確認(rèn)MDD是工作障礙和早逝的主要原因之一，其代表越來越多的全球性健康和經(jīng)濟(jì)問題。
[0005]雙相情感障 礙依據(jù)所表現(xiàn)的癥狀被劃分為不同類型:類型I (雙相I或BPI)和類型II (雙相II或BPII)疾病，循環(huán)情感性精神障礙和輕度躁狂癥。雙相情感障礙的其他名稱包括躁狂-抑郁癥、循環(huán)性精神病、躁狂-抑郁疾病(MDI)和雙相型障礙。雙相型疾病的人們經(jīng)歷一段時(shí)間的躁狂的(過度興奮的)發(fā)作與一段時(shí)間的深度抑郁的交替。雙相型障礙是慢性的和復(fù)發(fā)性的情感疾病，其如果不治療隨時(shí)可能有嚴(yán)重程度加重的趨勢(shì)。嚴(yán)重的危險(xiǎn)可以導(dǎo)致在抑郁發(fā)作期間自殺的企圖或在躁狂發(fā)作期間對(duì)自己或他人的身體暴力。然而，在許多患者中，發(fā)作是溫和和稀少的?；旌系臓顟B(tài)也可能發(fā)生，伴隨躁狂和抑郁的元素同時(shí)存在。一些雙相情感障礙的人們表現(xiàn)出在躁狂和抑郁狀態(tài)之間快速循環(huán)。
[0006]焦慮癥也是常見的精神障礙，并且被認(rèn)為是最治療不足和被忽視的健康問題之一。其最常見的臨床表現(xiàn)是恐慌型癥狀、恐懼癥、慢性廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后障礙。焦慮癥是其他疾病如高血壓、消化和進(jìn)食障礙、和心律失常的重要原因。嚴(yán)重的焦慮癥通常導(dǎo)致煙草成癮、酒精濫用和藥物濫用。
[0007]除了自殺，情感障礙的許多其他有害的健康相關(guān)的作用已經(jīng)越來越多地被認(rèn)識(shí)到。遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是純粹的心理臨床表現(xiàn)，情感障礙是有害作用于多個(gè)器官系統(tǒng)的全身性疾病。例如，MDD代表心血管疾病發(fā)展以及心肌梗塞指標(biāo)之后死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。而且，一項(xiàng)控制了身體疾病、吸煙和酒精消費(fèi)的近期研究發(fā)現(xiàn)高度抑郁癥狀的存在導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的幅度與中風(fēng)和充血性心臟衰竭導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的幅度相似。
[0008]許多患者現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期結(jié)果通常遠(yuǎn)差于先前所想，具有不完全的發(fā)作期內(nèi)(interepisode)恢復(fù),所觀察的整體功能內(nèi)逐步下降。事實(shí)上，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究，情緒障礙在全球是失能的主要原因之一，并且在即將到來的幾年可能代表越來越多的更大健康的、社會(huì)的和經(jīng)濟(jì)的問題。
[0009]情感障礙往往與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些生物胺神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的減少相關(guān)。因此，許多目前可用的治療主要是通過提高生物胺神經(jīng)遞質(zhì)的水平(無論是抑制其吸收或阻止其新陳代謝)而起作用。情感障礙通常用抗抑郁藥治療，包括三環(huán)抗抑郁藥(TCA)、單胺氧化酶抑制劑(ΜΑ0Ι)、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、結(jié)合的再攝取抑制劑和受體阻滯劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)和四環(huán)抗抑郁藥。
[0010]不幸的是，目前用于治療情感障礙的可用藥物遭受延遲起效、療效不佳、以及各種副作用。此外，大量的個(gè)體對(duì)目前可用的治療保持耐受。鑒于在現(xiàn)有方法的缺點(diǎn)，存在改進(jìn)用于治療情感障礙，特別是抑郁癥、焦慮癥和精神病癥狀的組合物和方法的需要。
[0011]因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療或預(yù)防焦慮或抑郁的可選擇的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療或預(yù)防焦慮或抑郁的可選擇的方法。
[0012]PCT/IB2009/000448涉及化合物用于治療疼痛的用途。該申請(qǐng)的實(shí)施例涉及以下實(shí)驗(yàn)，其中已發(fā)現(xiàn)對(duì)熱板或其他刺激表現(xiàn)出延遲應(yīng)答的動(dòng)物，當(dāng)在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)沒有在它們的常規(guī)運(yùn)動(dòng)性上表現(xiàn)出變化并且沒有被化合物鎮(zhèn)靜。由于大多數(shù)抗抑郁藥(例如SSRI和三環(huán)藥劑)在高劑量使用時(shí) 表現(xiàn)出一些鎮(zhèn)靜作用，據(jù)此推論:由該申請(qǐng)的化合物導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛活性不依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。
[0013]然而，本發(fā)明人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過進(jìn)行廣泛的前期研究，相比于對(duì)照動(dòng)物，在與焦慮和抑郁相關(guān)的行為測(cè)試中發(fā)現(xiàn)了效果。得到的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物積極參與CNS中。這已經(jīng)通過在研究的高級(jí)階段獲得的PK數(shù)據(jù)得到支持。因此，本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)得出結(jié)論，本發(fā)明的化合物可以用于治療情感障礙如焦慮和抑郁和強(qiáng)迫癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于治療或預(yù)防情感障礙的化合物，所述化合物可以表示為以下通式1:
[0015]其中:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療或預(yù)防情感障礙的化合物，所述化合物表示為式1:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述情感障礙為焦慮、抑郁或強(qiáng)迫癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物表示為式II:
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是-CH2CH(CH3)O-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物表示為式III:
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H或0H。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5’是H或0H。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1-5的整數(shù)，優(yōu)選1-2的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物表示為式IV、V、VI或VII:
10.一種用于治療或預(yù)防情感障礙的藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，任選地和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述組合物包含基本上純凈形式的所述一種或多種化合物，所述基本上純凈形式由至少95重量％的所述一種或多種化合物和至多5重量％的游離聚烷二醇組成，在所述形式中，所述一種或多種化合物和所述游離聚烷二醇的總量為100重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述組合物包含部分純凈形式的所述一種或多種化合物，所述部分純凈形式由大約5-60重量％的一種或多種化合物和大約95-40重量％的游離聚燒二醇組成，總量為100重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成單位劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被配制用于口服施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成包含從0.1至大約500mg的所述一種或多種化合物的單位劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述組合物包含多種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有各自不同的η值。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述多種化合物的η的中值在η=1-2的范圍內(nèi)。
18.一種用于治療或預(yù)防有所需要的人類或非人類動(dòng)物患者中的焦慮或抑郁的方法，所述方法包含向所述患者施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求10-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述一種或多種化合物以日劑量1.0mg至15g施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的方法，其中所述一種或多種化合物為口服施 用。
21.—種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防情感障礙的藥物中的用途。
22.一種用于治療或預(yù)防情感障礙的基本上如實(shí)施例中所描述的化合物。
【文檔編號(hào)】A61P25/24GK103826622SQ201280045760
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月21日
【發(fā)明者】E·卡普蘭, I·吉拉德 申請(qǐng)人:諾瓦麥有限公司