用于防止心臟缺血-再灌注損傷的多肽的制作方法
【專利摘要】如下式的肽或者所述GLP-1肽的某些類似物：R1-NH-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONR2R3，其中，R＝H或含1-10個(gè)碳原子的有機(jī)化合物，且R2R3＝各自獨(dú)立地為H或具1-4個(gè)碳原子的烷基；可用于治療和預(yù)防心臟缺血-再灌注損傷。
【專利說(shuō)明】用于防止心臟缺血-再灌注損傷的多肽
[0001]本發(fā)明涉及一種用于防治心臟缺血-再灌注損傷(heart ischemia-reperfus1ninjury)的多肽。
[0002]在對(duì)冠狀動(dòng)脈分支(一種供給心肌的動(dòng)脈)閉合進(jìn)行治療之后，發(fā)生心肌損傷。此損傷稱作再灌注損傷。該現(xiàn)象可以在一個(gè)實(shí)驗(yàn)環(huán)境中進(jìn)行模擬，在此情況下模擬對(duì)大鼠離體心臟進(jìn)行。
[0003]缺血-再灌注損傷(IRI)是一種在足夠長(zhǎng)的中斷之后的血流恢復(fù)時(shí)影響心肌的綜合癥，例如冠狀動(dòng)脈血栓形成或心臟手術(shù)[1，2]中所遇到的情況。該綜合癥的主要組成包括:心肌細(xì)胞死亡、心肌頓抑、心律失常和無(wú)復(fù)流[I]。在最近30年中，為闡明IRI的病理生理學(xué)性質(zhì)，積累了大量的實(shí)驗(yàn)研究素材，其中主要關(guān)注心肌細(xì)胞死亡及限制其的方案。一類這樣的方案是藥物后調(diào)理(pharmacological postcondit1ning),其中在血流恢復(fù)的同時(shí)施以心臟保護(hù)劑。這種時(shí)間選擇使得后調(diào)理與臨床前瞻性相關(guān)，其中在冠狀動(dòng)脈血栓形成和ST段抬高型心肌梗死之后的不可逆心肌損傷的限制仍是主要目標(biāo)[3]。
[0004]Bose, A.K.等[4]在 Card1vasc Drugs Ther (2007) 21:253-256 中公開了單用GLP-1未能降低心肌梗塞，而當(dāng)與GLP-1分解抑制劑纈氨酸吡咯烷(VP)聯(lián)用時(shí)心肌梗塞的發(fā)生顯著降低。 [0005]EP -A-1012188公布了用于治療糖尿病和肥胖癥的N-Ac-GLP-1-(7-34)-酰胺及其衍生物。
[0006]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種心臟缺血-再灌注損傷療法，該方法通過(guò)給予可作為單組分進(jìn)行施用的GLP-1類似物并避免給予該藥物與第二化合物。
[0007]本發(fā)明基于這樣的意外發(fā)現(xiàn):本發(fā)明的肽具有心血管保護(hù)作用而無(wú)需同時(shí)給予其它化合物，具體地，它們具有保護(hù)心臟抵御缺血-再灌注損傷的作用。使用N末端封閉、C末端截?cái)嗟腘-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理限制了大鼠離體心臟中的缺血-再灌注損傷。心舒期高攣縮減弱和梗塞面積減小體現(xiàn)了 N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺的該有益效果。
[0008]圖1:該圖概括了含氧量正常㈧和缺血-再灌注⑶實(shí)驗(yàn)的時(shí)間進(jìn)程。
[0009]圖2:缺血-再灌注對(duì)左室舒張壓(LVD)、左室發(fā)展壓(LVDEV)和心率血壓乘積(RPP)的作用如圖2A-C所示。在A圖中，*表明與“無(wú)肽”條件相比，P〈0.05。
[0010]圖3 =N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺對(duì)梗塞面積的作用。各柱代表平均梗死面積(IS) (N=7-14),計(jì)算為心肌缺血面積(Area at Risk, AAR) (% IS/AAR)的百分率,而各短棒指示SEM。各治療組的命名如圖2所示。*是指與“無(wú)肽”條件相比，P〈0.05。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，式
[0012]Rl-NH-HAEGTFTsDVssYLEGQAAKEFIAffLVK-CONR2R3 所示肽可用于治療和預(yù)防心臟缺血-再灌注損傷，
[0013]其中，R為H或含1-10個(gè)碳原子的有機(jī)化合物，且R2、R3獨(dú)立地為H或具1_4個(gè)碳
原子的烷基；
[0014]可用于治療和預(yù)防心臟缺血-再灌注損傷。
[0015]在該肽的序列中，氨基酸用單字符表示，但明確標(biāo)明N末端(R1-NH-)和C末端(-CONR2R3)。
[0016]在本發(fā)明所用的肽中，R1代表酰基。
[0017]特別地，R1為甲?；⒁阴；?、丙酰基、異丙?；?，和/或，特別地，R2、R3獨(dú)立地為龜！、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，特別是，R2 = R3，為氣、甲基或乙基。例如，肽的C末端可以是酰胺、二甲基酰胺、二乙基酰胺，但也可以是混合酰胺，如單甲基酰胺、單乙基酰胺、甲基乙基酰胺等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解這些組合。
[0018]該肽可經(jīng)修飾，其中R-GLP-1- (7-34)-酰胺8位的A被選自下組的中性氨基酸取代:s、st、G、C、Ct、Sar、β -丙氨酸和 Aib ;和 / 或
[0019]R-GLP-1-(7-34)-酰胺10位的G被中性氨基酸取代；和/或
[0020]R-GLP-1-(7-34)-酰胺15位的D被酸性氨基酸取代。
[0021]特別地，在該肽中，A可以被S、St、G、C、Cl.、Sar、β_丙氨酸和Aib取代。
[0022]該肽可以與適合的藥學(xué)上可接受的載體組合配制。這樣的載體為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知，并可容易地獲自藥物制劑的教科書。
[0023]例如，可將本發(fā)明的肽配制成永久性或脈動(dòng)性釋放劑型，或配制成用于皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)口、 [0024]作為本發(fā)明的肽的一個(gè)代表，N-Ac-GLP-1-(7-34)-酰胺，一種天然激素GLP-1的合成類似物，其已經(jīng)顯示在大鼠離體心臟中減弱這種心臟缺血-再灌注損傷，而無(wú)需與抑制GLP-1分解的物質(zhì)，例如VP —同給藥。
[0025]N-Ac-GLP-1-(7-34)_酰胺效應(yīng)之應(yīng)用模式的通用類型稱作藥物后調(diào)理。這類生物效應(yīng)的細(xì)胞和分子細(xì)節(jié)仍不為人充分理解。在想不束縛于作用模式的如何假設(shè)或原理，但N-Ac-GLP-1-(7-34)-酰胺作用的一個(gè)可能機(jī)制可涉及心肌細(xì)胞上GLP-1受體的激活，其進(jìn)而激活若干細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，增加其存活能力。
[0026]籍下文的實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)被理解為限制保護(hù)范圍。單獨(dú)的或作任何組合的前述說(shuō)明和以下實(shí)施例中公開的特征，皆是實(shí)施不同形式的本發(fā)明的材料。
實(shí)施例
[0027]方法
[0028]將全心缺血(35min)_再灌注(120min)施于離體的、逆行灌注的大鼠心臟。在再灌注發(fā)生時(shí)，肽存在15min。在整個(gè)灌注期間測(cè)量心臟功能參數(shù)(每分鐘心跳、左心室發(fā)展壓和舒張壓、心率血壓乘積)。用氯化2，3, 5-三苯基四氮唑(2，3, 5-tripehyItetrazoliumchloride)染色和測(cè)面積法進(jìn)行測(cè)定收集的心臟梗死面積。
[0029]結(jié)果。
[0030]N-Ac-GLP-1 (7-34)-酰胺將梗死面積 g 28.4% (SEM2.8，N = 14)降低至 11.4%(SEM3.2，N = 8 ；P<0.05)。N-Ac-GLP-1 (7_34)-酰胺顯著減弱了缺血后舒張攣縮。當(dāng)進(jìn)行施加而沒有前期缺血時(shí)，N-Ac-GLP-1 (7-34)-酰胺對(duì)左心室發(fā)展壓(LVDEV)或心率血壓乘積(RPP)未有顯著效果，亦未影響任一心臟功能參數(shù)。共同給予GLP-1受體拮抗劑艾塞那肽(exendin，9-39)消除了 N-Ac-GLP-l (7-34)-酰胺的效果。
[0031]材料和方法[0032]化學(xué)品
[0033]N-Ac-GLP-1 (7-34)-酸胺由 Polypeptide Laboratories 公司(美國(guó)圣地亞哥)合成。艾塞那肽(9-39)購(gòu)自Bachem公司(瑞士)。
[0034]動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)步驟
[0035]使用了雄性Sprague Dawley大鼠(330_370g,購(gòu)自丹麥Taconic公司)。這些動(dòng)物研究符合《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理和使用指南》(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)
(全國(guó)衛(wèi)生出版學(xué)院，Nat1nal Institutes of Health Publicat1n, N0.85-23，1996 修訂)以及管理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的丹麥法規(guī)(1987)，并且，在得到了丹麥司法部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)監(jiān)管局(AnimalExperiments Inspectorate, Ministry of Justice, Denmark)批準(zhǔn)后，進(jìn)行上述動(dòng)物研究。
[0036]為進(jìn)行麻醉，皮下給予咪達(dá)唑侖(2.5mg/kg)、氟阿尼酮(2.5mg/kg)和芬太尼朽1檬酸鹽(0.08mg/kg)的混合物。肝素(1000即每kg)通過(guò)股靜脈進(jìn)行給藥。動(dòng)物經(jīng)氣管切開術(shù)，通以35% 02/65%N2的混合物，并且胸腔被打開。將切除的心臟立即放入冰凍冷卻的Krebs Henseleit緩沖液中。該心臟被迅速固定至Langendorff灌流系統(tǒng)(購(gòu)自英國(guó) ADInstruments)并用改良的 Krebs-Henseleit 溶液(NaCl118.5mM、KC14.7mM、NaHC0325.0mM, MgSO4L 2mM、CaCl2L 4mM、葡萄糖 11.1mM)進(jìn)行灌注，用 5% C02/95 % O2 的混合氣體于37°C平衡至pH7.4。移除左心耳(Ieftauricle)并將一個(gè)7碼的7氣球(ADInstruments)通過(guò)左心房插入左心室并調(diào)節(jié)舒張壓至4_10mmHg。灌注壓設(shè)為70mmHg并通過(guò)伺服控制系統(tǒng)(ML175STH泵控制器，ADInstruments)維持于該平均值，根據(jù)流動(dòng)阻力持續(xù)調(diào)節(jié)該蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)動(dòng)。使心臟穩(wěn)定20min，然后在接下來(lái)的1min中對(duì)左心室功能參數(shù)基線值進(jìn)行記錄:壓 力(收縮期，LVS ;舒張期，LVD ;發(fā)展，LVDEV = LVS-LVD)，每分鐘心跳次數(shù)(BPM)和心率血壓乘積(RPP)。購(gòu)自 ADInstruments 的 Power Lab8/30 系統(tǒng)和 Chart5Pro軟件用于這些記錄。
[0037]淘汰標(biāo)準(zhǔn)
[0038]如穩(wěn)定期間的最后10分鐘均值無(wú)法滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，則將心臟淘汰:BPM:210 -350min_\LVDEV: 80 - 150mm Hg,RPP: >22, 000 (mmHgXmirT1)。如果再灌注過(guò)程中發(fā)生心室顫動(dòng)持續(xù)5分鐘以上，則亦淘汰心臟。
[0039]治療組
[0040]圖1概括了含氧量正常㈧和缺血-再灌注⑶實(shí)驗(yàn)的時(shí)間進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)組為:含氧量正常對(duì)照，未添加肽；含氧量正常，N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺0.3nM ;缺血-再灌注(IR)對(duì)照，未添加肽；IR，N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺 0.3nM ；IR, N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺 0.3nM+ 艾塞那肽(9-39) 3nM; IR，艾塞那肽(9_39)3nM。圖1.顯示了示意含氧量正常灌注(A)和缺血-再灌注(B)的灌注時(shí)期的方案圖?！癝tab”是指30min穩(wěn)定期。當(dāng)存在時(shí)，自灌注(A)或再灌注⑶的最后120min起,添加肽,持續(xù)15min?？偣嘧r(shí)間總是185min,由以下組成:30min穩(wěn)定,接著為155min的含氧量正常灌注(圖1A)或35min全心缺血_120min再灌注(圖 1B)。
[0041]測(cè)定梗死面積
[0042]再灌注后，如前所述，心臟進(jìn)行氯化2，3，5-三苯基四氮唑染色和測(cè)定平面梗死面積[5]。由對(duì)實(shí)驗(yàn)條件未知的調(diào)查員進(jìn)行定量測(cè)定。梗死面積(IS)表示為有風(fēng)險(xiǎn)的缺血總面積百分比(AAR) (% IS/AAR)。[0043]統(tǒng)計(jì)分析
[0044]所有數(shù)值以均值呈現(xiàn)，SEM在括號(hào)中給出。單向ANOVA與Dunnett事后檢驗(yàn)(GraphPad Prism?5)用于比對(duì)處理結(jié)果和對(duì)照條件。P〈0.05視為顯著。
[0045]結(jié)果
[0046]功能參數(shù)
[0047]基線參數(shù)值為(在所有實(shí)驗(yàn)中均為N= 14):BPM291(7)min_1, LVDEV105.2 (5.4)mmHg, LVD8.3 (0.7)mmHg, RPP30302 (1434)mmHg mirT1。在含氧量正常灌注結(jié)束時(shí)，這些值為(N = 5):BPM215 (H)HiirT1, LVDEV75.2 (8.6)mmHg, LVD19.2(5.2)mmHg 和 RPP16060 (1740)mmHg mirT1。在含氧量正常實(shí)驗(yàn)中這些參數(shù)的時(shí)間曲線未因灌注的35min和50min之間(即，與缺血-再灌注實(shí)驗(yàn)中施加肽所對(duì)應(yīng)的期間)N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺的存在而受影響。
[0048]缺血-再灌注對(duì)LVD、LVDEV和RPP的影響示于圖2A-2C。缺血-再灌注實(shí)驗(yàn)中左心室舒張壓(LVD) (A)、左心室發(fā)展壓(LVDEV) (B)和心率血壓乘積(RPP) (C)的時(shí)間進(jìn)程。點(diǎn)代表7-14次實(shí)驗(yàn)的均值，短棒表示SEM。標(biāo)出了缺血和再灌注時(shí)期的起始、施加肽的時(shí)期(在灌注開始起15min)以及計(jì)算曲線下面積(AUC)的時(shí)期。以下的治療組用標(biāo)識(shí)(在A-C中為相同標(biāo)識(shí))不出意:對(duì)照缺血_無(wú)妝存在；N-Ac_GLP_l (7-34)酸胺0.3nM ；N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺 0.3nM+Exe (9-39)(艾塞那肽(9-39)) 3nM ；Exe (9-39) 3nM?！盎€值”標(biāo)記的諸點(diǎn)代表在穩(wěn)定期間最后1min各組的均值。*是指與“不含肽”條件相比，P〈0.05。
[0049]在血流中斷后LVD急劇上升，在朝向缺血期間末期有所下降，并在再灌注開始時(shí)再一次急劇上升(圖2A)。在再灌注開始后約5-10min達(dá)到峰值，約60min后降至近平臺(tái)(near-plateau)。曲線 下面積(AUC)用作再灌注的最后60min間功能參數(shù)值的時(shí)間積分測(cè)量值。在用N-Ac-GLP-1- (7-34)酰胺作后調(diào)理之后，與對(duì)照缺血相比，這些LVD的AUC值顯著降低；在有GLP-1受體拮抗劑艾塞那肽存在下使用N-Ac-GLP-1-(7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理(9-39)，或在單用艾塞那肽(9-39)時(shí)，它們并未受影響(圖2A)。
[0050]用N-Ac-GLP-1- (7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理并未顯著降低LVDEV或RPP的AUC值(分別為圖2B和2C)。向著LVDEV增加的趨勢(shì)可能曾是明顯的。
[0051]梗死面積
[0052]不作后調(diào)理(對(duì)照缺血-再灌注)時(shí)，梗死面積為24.8% (2.8%，N = 14)(圖3)。該圖亦顯示了用N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺0.3nM作后調(diào)理對(duì)梗死面積IS/AAR)的影響。治療組入圖2那樣命名。*指與“無(wú)肽”條件相比，P〈0.05。用N-Ac-GLP-1-(7-34)酰胺0.3nM進(jìn)行后調(diào)理將梗死面積降低至11.4% (3.2%,N = 8，P〈0.05)。艾塞那肽(9_39)顯示消除了 GLP-1的梗塞限制作用。在有艾塞那肽(9-39)存在下，用N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理得到梗死面積為21.4% (2.4, N = 8),并與對(duì)照缺血的情況或僅艾塞那肽(9-39)單獨(dú)存在下的數(shù)值(21.7% ；3.6，N = 9)無(wú)差異。
[0053]本發(fā)明公開了 N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺所示例的本發(fā)明肽的心臟保護(hù)效果。N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺是N末端乙?；?、C末端截?cái)嗟腉LP-1類似物。
[0054]測(cè)試了 N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺作為后調(diào)理劑的心臟保護(hù)性作用。在全心缺血后立即施加N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺，15min，其中再灌注持續(xù)120min。以該種方式，N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺在心肌性能水平以及梗塞面積方面皆具有有益的效果。LVD是受影響最為強(qiáng)烈的參數(shù)，在使用N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理后顯示出顯著的降低(圖2A)。缺血后的LVD升高，或高攣縮(hypercontracture)是導(dǎo)致再灌注時(shí)心肌細(xì)胞死亡的主要機(jī)制之一，這是因機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致肌纖維膜破裂所致[6]。N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺的LVD-降低效果被艾塞那肽(9-39) (GLP-1受體拮抗劑)的存在而封閉。因此，N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺對(duì)缺血后攣縮的改善性活性是由已知在心肌中存在的GLP-1受體所介導(dǎo)[7]。
[0055]舒張高攣縮可能反映了恢復(fù)的肌細(xì)胞中ATP合成的恢復(fù)不足和/或Ca2+循環(huán)異常[8]。N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺后調(diào)理并未以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的方式來(lái)影響LVDEV或RPP(圖2B)。然而，用N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺進(jìn)行后調(diào)理之后，朝向LVDEV改善的趨勢(shì)看來(lái)存在，并且因艾塞那肽的存在而消除(9-39)(圖2B)。
[0056]未發(fā)現(xiàn)N-Ac-GLP-1-(7-34)酰胺在含氧量正常條件下灌注期間對(duì)心肌性能有影響。
[0057]N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺后調(diào)理導(dǎo)致梗死面積顯著下降(圖3)，相對(duì)減小值約54%。與前文討論的對(duì)LVD的作用一致，N-Ac-GLP-1 (7-34)酰胺的這種梗塞面積限制作用在有GLP-1受體拮抗劑艾塞那肽(9-39)存在下被消除。
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【權(quán)利要求】
1.一種如下式的肽
Rl-NH-HAEGTFTsDVssYLEGQAAKEFIAffLVK-CONR2R3 其中，R為H或含1-10個(gè)碳原子的有機(jī)化合物，且R2、R3獨(dú)立地為H或具1-4個(gè)碳原子的烷基； 用于治療或預(yù)防心臟缺血-再灌注損傷。
2.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于，R1代表?；?。
3.如權(quán)利要求1或2所述的肽，其中R1為甲?；?、乙酰基、丙酰基、異丙?；?或R2、R3獨(dú)立地為氣、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，特別地，R2 = R3且為氣、甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1-3中至少一項(xiàng)所述的肽，其特征在于， R-GLP-1-(7-34)-酰胺8位的A被選自下組的中性氨基酸取代:S、St、G、C、Ct、Sar、β -丙氨酸和Aib ;和/或 R-GLP-1-(7-34)-酰胺10位的G被中性氨基酸取代；和/或 R-GLP-1-(7-34)-酰胺1 5位的D被酸性氨基酸取代。
5.如權(quán)利要求4所述的肽，其特征在于，A被S、St、G、C、C十、Sar、β-丙氨酸和Aib取代。
6.如權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)所述的肽，其與適合的藥學(xué)上可接受載體組合。
7.如權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)所述的肽，其特征在于，所述的肽配制成永久性或脈動(dòng)性釋放劑。
8.如權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)所述的肽，其特征在于，所述的肽配制成用于皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)口、肌內(nèi)或經(jīng)肺給藥。
【文檔編號(hào)】A61K38/26GK104039344SQ201280053163
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】M·特雷曼, H·K·薩林, K·杜樂(lè), T·恩斯特龍 申請(qǐng)人:法瑞斯生物技術(shù)有限公司