用作hdac抑制劑的異羥肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的異羥肟酸酯衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及具有對組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物，在制備藥物組合物中的用途，包含所述異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物的藥物組合物，利用所述組合物的治療方法以及新異羥肟酸酯衍生物的制備方法。具有對組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新選擇性異羥肟酸酯衍生物組合物可以用于治療炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變性疾病。
【專利說明】用作HDAC抑制劑的異羥肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的異羥肟酸酯衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及具有對組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物，在制備藥物組合物中的用途，包含所述異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物的藥物組合物，利用所述組合物的治療方法以及所述新異羥肟酸酯衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明的化合物用來抑制或治療HDAC介導(dǎo)的疾病。這些疾病的實例有細(xì)胞增殖性疾病如癌癥，常染色體顯性病癥如亨廷頓病，基因相關(guān)的代謝疾病，包括纖維化如囊性纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化和皮膚纖維化，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性或慢性神經(jīng)性疾病如糖尿病和中風(fēng)，肥大如心臟肥大，出血性心力衰竭,肌萎縮性側(cè)索硬化癥，青光眼，眼疾病(與新血管形成相關(guān))以及阿爾茨海默病，但是本發(fā)明并不限于此。
[0003]細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的控制是復(fù)雜的生物學(xué)過程。一個基本原理是通過形成組蛋白八聚體核心復(fù)合物的組蛋白H2A/B、H3和H4的翻譯之后的變形來控制。這樣復(fù)雜的通過乙?；蚣谆馁嚢彼釟埢腘-端變形以及通過磷酸化的絲氨酸殘基的N-端變形形成一部分所謂的“組蛋白密碼” (Strahl&Ellis, Nature403, 41-45，2000)。
[0004]作為簡單的模型，帶正電荷的賴氨酸殘基的乙?；瘻p少對帶負(fù)電荷的DNA的親和性，從而轉(zhuǎn)錄因子可以容易地進(jìn)入其中。
[0005]組蛋白乙酰化和脫乙?；謩e由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)促進(jìn)。HDAC與轉(zhuǎn)錄抑制物復(fù)合物相關(guān)，并且將其改變?yōu)槌聊Y(jié)構(gòu)，其對于染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄是失活的(Mark etc., Nature cancer Rev.1，189-202，2001)。與轉(zhuǎn)錄激活因子復(fù)合物相關(guān)的HAT是相反的。有3種不同的HDAC,即I組(HDAC1-3, 8 ；Mr = 42_55kDa)，其位于核中，并且對制滴菌素A (TSA)抑制敏感；11組(HDAC4-7, 9, 10 ；Mr = 120_130kDa)，其表現(xiàn)出TSA敏感性；以及III組(Sir2)，其通過NAB+依賴性和TSA不敏感性來區(qū)分。
[0006]組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑成為進(jìn)行細(xì)胞分化和凋亡的抗癌藥的一種新趨勢。通過靶向組蛋白脫乙酰化影響組蛋白(蛋白)乙?；腿旧|(zhì)結(jié)構(gòu)脫乙?；T導(dǎo)復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄的重新編程，例如腫瘤抑制基因的重新激活和癌基因的抑制。除了帶來核心組蛋白中N-端賴氨酸殘基的乙?；嬖诎┌Y生物學(xué)的重要非組蛋白靶標(biāo)，例如熱休克蛋白(HSP90)、微管蛋白或p53腫瘤抑制蛋白。因此，HDAC抑制劑的醫(yī)療用途并不限于抗癌治療，因為HDAC抑制劑在動物模型中表現(xiàn)出對炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)變性疾病的有效性。
[0007]根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，迄今已知的HDAC抑制劑可以分類為4種，即I)短鏈脂肪酸(丁酸、丙戊酸)、2)異羥肟酸(制滴菌素A、SAHA、LBH-589)、3)環(huán)肽(酯肽)和4)苯甲酰胺(MS-275、MGCD-0103) (International Journal of 0nocology33, 637-646，2008)。對于培養(yǎng)基以及動物模型中各種轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，許多這些HDAC抑制劑(SAHA、LBH-589和MS-275)誘導(dǎo)生長、分化和凋亡的抑制(Marks, P.A et.al., Curr Opin Oncol.2001.13.477-483),并且一些HDAC抑制劑如SAHA、LBH-589和MS-275經(jīng)鑒定用于治療各種癌癥的目的(Johnstone, R.W Nat.Rev.Drug Discov.20021.287-299)。目前，HDAC 抑制劑的代表性化合物有 SAHA(US771760, Zolinza,伏林司他)、PXD101 (W002/30879, Belinostat)和 LBH-589 (W002/22577, Panobinostat)，它們是異羥肟酸酯化合物，以及 MS-275 (EP8799)和MG⑶0103 (W004/69823)，它們是苯甲酰胺化合物。在它們中，SAHA于2006年10月被批準(zhǔn)，并且已用于CTCL(皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤)的治療。藥物有效的疾病已額外地擴展，但是已知其缺少有效性并具有副作用(Cancer Res2006, 66，5781-5789)。
[0008]因此，盡管迄今已報道許多HDAC抑制劑，但是本領(lǐng)域需要更選擇性、較少副作用和有效的新HDAC抑制劑以克服缺少有效性和副作用(Mol Cancer Res, 5，981，2007)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]技術(shù)問題
[0010]本發(fā)明的目的是提供一種新的異羥肟酸酯衍生物，更具體地，具有對組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新異羥肟酸酯衍生物，其異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其水合物或溶劑合物，其在制備藥物組合物中的用途，包含所述異羥肟酸酯衍生物的藥物組合物，利用所述組合物的治療方法以及所述新異羥肟酸酯衍生物的制備方法。
[0011]本發(fā)明的另一目的是提供一種制備新的異羥肟酸酯衍生物的方法。
[0012]技術(shù)方案
[0013]相應(yīng)地，本發(fā)明人已進(jìn)行許多研究，從而開發(fā)了下式I的新異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.下式I的異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物:
2.權(quán)利要求1的異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物，其中 . 4、、 N^>C、或WtT/'
3.權(quán)利要求1的異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物，其中 B獨立地為C，


R1獨立地為-氫、甲基或
4.權(quán)利要求1的異羥肟酸酯衍生物，其異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其水合物或溶劑合物，其中所述式I的異羥肟酸酯衍生物選自: 6-(2,2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4- ((2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 7-(2,2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 6-(6-溴-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 6-(7-溴-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4-((6-溴-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； 6-(1-溴-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 6-(1, 3- 二氯-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 6-(1,4- 二氯-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4-((1, 4- 二氯-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 7-(6-溴-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 7-(1, 3- 二氯-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 7-(1-溴-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 4-((5-溴-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺；4-((7-溴-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； 6-(6-氟-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 7-(6-氟-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 4-((6-氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； 6- (5-氟-2，2- 二甲基-4-氧代-2，3，4，4a-四氫-1H-咔唑-9 (9aH)-基)-N-羥基己酰胺； 4-((6, 7- 二氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 6-(6, 7- 二氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)-N-羥基己酰胺； 4- ((5，6- 二氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 6-(5, 6- 二氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)-N-羥基己酰胺； 6-(7-氟-2，2- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； N-羥基-4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺 N-羥基-4- ((4-氧代-3-(哌啶-1 -基甲基)-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4- ((3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4- ((4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4-((3，6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲唑_1_基)甲基)苯甲酰胺；4-((3-((2, 6-二甲基嗎啉代)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)苯甲酰胺； 4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； N-羥基-4- ((3- ((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4- ((3- ((4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((3- ((3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((2，2-二甲基-3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺；4-((3-((3, 3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((2, 2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-((4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-(( 二甲基氨基)甲基)-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((3，3- 二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((3, 6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；4-((9-(4-(羥基氨基甲?；?芐基)-4-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯； 4-((6-氟-3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((6-氟-9- (4-(羥基氨基甲酰基)芐基)-4-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯； 4-((3-((3，3_ 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-((4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-氟-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((6-氟-3- ((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1, 2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((3, 6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4-((4-氧代-3，4-二氫嘧啶并[4，5-b]吲哚_9_基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((6-氟-3- ((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((6-氟-3-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4- ((6-氟-2，2- 二甲基-3- ((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)_4_ 氧代-1, 2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； N-羥基-6- (3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)己酰胺； N-羥基-6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)己酰胺； N-羥基-4- ((3- (3-甲基丁 -2-烯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酰胺； 6- (3- ((3，3- 二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1, 2，3，4-四氫咔唑~9~基)-N-羥基己酰胺； N-羥基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)己酰胺； 6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4-((6-氟-2，2-二甲基-3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 6-(3- ((4- 丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4-((6-氟-2，2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((2, 3- 二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((1-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；N-羥基-4-((3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吡咯并[3，2_c]吡啶_1_基)甲基)苯甲酰胺； 6-(2, 3- 二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)-N-羥基己酰胺； N-羥基-4-((2，3，6，6-四甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚_1_基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((6，6- 二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； N-羥基-4-((2-(2-嗎啉代乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3_b]吲哚_5_基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4-((3-甲基-5-(2-嗎啉代乙基)-4-氧代-4，5,6, 7-四氫吡咯并[3，2_c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺； N-羥基-4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((8-氟-2- (2-嗎啉代乙基)-1-氧代-1, 2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； (S)-N-羥基-4-((2-(2-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚 -5-基)甲基)苯甲酰胺； 4- ((2，3- 二甲基-5-(嗎啉代甲基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚_1_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((6-氟-3- (((R) -3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； (S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((8-氟-2-(2-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((8-氟-2- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1, 2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； (R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； (S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；
4- ((8-氟-2- (2- (4-甲基-1, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1, 2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((8-氟-2- (2- ((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙基)_1-氧代-1，2, 3, 4-四氫吡唳并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((8-氟-1-氧代-1，2- 二氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；4-((8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 6-(6-氟-3-(嗎啉代甲基)-4-氧代_1，2，3,4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺；6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)-N-羥基己酰胺； 6-(3- ((2，6- 二甲基嗎啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1, 2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 4-((6-氟-9-(6-(羥基氨基)-6-氧代己基)-4-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯； 7-(3-氟-5-氧代-5，6，7，8-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； 6-(3- ((4- 丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基己酰胺； 7-(2,3- 二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚_1_基)-N-羥基庚酰胺； 7-(6-氟-3-(嗎啉代甲基)-4-氧代_1，2，3,4-四氫咔唑_9_基)-N-羥基庚酰胺； N-羥基-6-(2, 6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)己酰胺； N-羥基-7-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚_1_基)庚酰胺； N-羥基-7-(2, 6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)庚酰胺；以及N-羥基-6-(2，3，6，6-四甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)己酰胺。
5.權(quán)利要求4的異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物，其中所述式I的異羥肟酸酯衍生物選自: N-羥基-4-((3-(嗎啉代甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺； 4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-9-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺； 4- ((6，6- 二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺；和 N-羥基-4-((2-(2-嗎啉代乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚_5_基)甲基)苯甲酰胺。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3中任一項的式I的異羥肟酸酯衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其水合物或溶劑合物；以及藥學(xué)可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述組合物用于預(yù)防或治療與HDAC活性相關(guān)的疾病。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述與HDAC活性相關(guān)的疾病為炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或神經(jīng)變性疾病。
【文檔編號】A61K31/403GK103906732SQ201280053111
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】金潤泰, 李昌植, 梁賢模, 崔好辰, 閔在基, 金昭映, 金達(dá)顯, N·河, 金廷敃, 林孝珍, 高恩熙 申請人:株式會社 鐘根堂