作為gpbar1激動劑的1-噠嗪基-羥基亞氨基-3-苯基-丙烷類的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的1-噠嗪基-羥基亞氨基-3-苯基-丙烷類，以及其藥用鹽，其中R1至R7如說明書中和權利要求書中所定義。這些化合物是GPBAR1激動劑并且可以因此用作用于治療疾病如II型糖尿病的藥物。
【專利說明】作為GPBAR1激動劑的1 -噠嗪基-羥基亞氨基-3-苯基-丙
烷類
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及新的具有藥物活性的1-噠嗪基-羥基亞氨基-3-苯基-丙烷類，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的潛在用途。
[0002]本發(fā)明的化合物是GPBARl受體的調節(jié)劑或配體。更具體地，所述化合物是有效的GPBARl激動劑并且可以用于治療和預防代謝和炎性疾病，尤其是II型糖尿病。
[0003]糖尿病是對人類健康日益增加的威脅。例如，在美國，當前估計保持約1600萬人患有糖尿病。II型糖尿病也已知為非胰島素依賴型糖尿病，占糖尿病病例的約90-95%，每年導致約230，000美國居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社會，II型糖尿病目前影響6%的成人群體，世界范圍內的頻率預計以每年6%增加。盡管存在某些會遺傳的特性可能使得特定個體易于發(fā)展II型糖尿病，但是該疾病當前發(fā)病率的增加背后的驅動因素是在發(fā)達國家現(xiàn)在普遍的增加的久坐生活方式，飲食，和肥胖癥。患有II型糖尿病的約80%糖尿病患者明顯超重。此外，日益增加數(shù)量的年輕人正在發(fā)展該疾病。II型糖尿病現(xiàn)在被國際認可為21世紀對人類健康的主要威脅之一。
[0004]II型糖尿病表現(xiàn)為不能充分地調節(jié)血糖水平并且可能特征在于胰島素分泌缺陷或胰島素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰島素或不能有效地利用胰島素。胰島素抗性是指身體組織不能適當?shù)仨憫獌仍葱砸葝u素。胰島素抗性的發(fā)展是因為多種因素，包括遺傳，肥胖癥，年齡增加和在長時期內具有高血糖。II型糖尿病，有時稱為成熟型糖尿病，可以在任何年齡發(fā)展，但是最常見的是在成年期間顯現(xiàn)。然而，II型糖尿病在兒童中的發(fā)病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累積，導致多尿，口渴，饑餓和與脂肪和蛋白質代謝有關的問題。如果置之不處理，糖尿病可以導致威脅生命的并發(fā)癥，包括失明，腎衰竭和心臟病。
[0005]II型糖尿病目前在數(shù)個水平上治療。第一水平的治療是通過飲食和/或鍛煉，其為單獨的或與治療劑組合。該治療劑可以包括胰島素或降低血糖水平的藥物。約49%的患有II型糖尿病的個體需要口服藥物，約40%需要胰島素注射或者胰島素注射和口服藥物的組合，并且10%僅使用飲食和鍛煉。
[0006]當前的治療包括:胰島素促分泌素，如磺脲類，其增加從胰腺細胞的胰島素生成；降糖效應物，如二甲雙胍，其減少來自肝臟的葡萄糖生成；過氧化物酶體增殖體激活受體Y (PPARy)的活化劑，如噻唑烷二酮類，其增強胰島素作用；和α-葡糖苷酶抑制劑，其干擾腸葡萄糖生成。然而，存在與當前可用治療相關的缺陷。例如，磺脲類和胰島素注射可能與低血糖事件和體重增加相關。此外，隨時間過去患者經(jīng)常喪失對磺脲類的響應。二甲雙胍和α-葡糖苷酶抑制劑經(jīng)常導致胃腸道問題，PPAR Y激動劑趨于導致體重增加和浮腫。
[0007]膽汁酸(BA)是兩性分子，其在肝臟中從膽固醇合成，并且貯存在膽囊中直至分泌至十二指腸和腸中以在飲食脂肪和脂溶性維生素的增溶和吸收中發(fā)揮重要作用。約99%的BA在回腸末端通過被動擴散和主動運輸再次吸收，并且通過門靜脈轉運回至肝臟(腸肝循環(huán))。在肝臟中，BA如下降低它們自身從膽固醇的生物合成:通過激活法尼醇X受體a (FXRa)和小異源二聚體伴侶(SHP)，導致膽固醇7 α -羥化酶的轉錄抑制，其是從膽固醇生物合成BA的限速步驟。
[0008]GPBAR1，在文獻中也稱為TGR5，M-BAR或BG37，最近鑒定為響應于BA的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR) (Kawamata 等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)2003，278，9435-9440 ；Maruyama 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化學生物物理研究通訊)2002,298,714-719)。GPBARl是G( a ) s-偶聯(lián)的GPCR，通過配體結合的刺激導致腺苷酸環(huán)化酶活化，其導致胞內cAMP的升高和下游信號轉導途徑的隨后活化。人受體與牛，兔，大鼠和小鼠受體分別共有86，90，82，和83%的氨基酸同一性。GPBARl在腸道，單核細胞和巨噬細胞，肺，脾，胎盤中大量表達(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)2003，278，9435-9440)。在表達GPBARl的HEK293和CHO細胞中，BA誘導受體內化，胞內cAMP生成和胞外信號調節(jié)激酶的激活。
[0009]發(fā)現(xiàn)GPBARl在人和兔的單核細胞/巨噬細胞中大量表達(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)2003，278，9435-9440)，并且在表達GPBARl的兔肺泡巨噬細胞和人THP-1細胞中，BA處理抑制LPS誘導的細胞因子生成。這些數(shù)據(jù)提示膽汁酸可以通過活化GPBARl來抑制巨噬細胞功能。在肝臟中有功能的GPBARl被發(fā)現(xiàn)在以下的質膜中:肝巨噬細胞，介導LPS誘導的細胞因子表達的抑制(Keitel, Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化學生物物理研究通訊)2008，372，78-84);和竇內皮細胞，其中膽汁鹽導致胞內cAMP的增加和內皮氧化氮(NO)合酶的激活和增強表達(Keitel，！fepatology (肝臟病學)2007，45,695-704)。此外，已經(jīng)在大鼠肝臟的膽管上皮細胞(cholangiocytes)中檢測到GPBARl (Keitel, Bioch em.Biophys.Res.Commun.(生物化學生物物理研究通訊)2008, 372,78-84)。疏水性膽汁酸，如?；鞘懰?，增加膽管上皮細胞中的cAMP，提示GPBARl可能調節(jié)膽道分泌和膽汁流量。實際上，與環(huán)腺苷酸局部化GPBARl染色調節(jié)氯離子通道囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)劑(CFTR)和頂端鈉依賴性膽汁鹽攝取轉運蛋白(ASBT)。使用GPBARl激動劑已經(jīng)顯示GPBARl與氯化物分泌物和膽汁流的功能性結合(Keitel等,Hepatology2009, 50,861-870 ；Pellicciari 等，J.Med.Chem.2009，52 (24)，7958-7961)?？傊?，GPBARl 激動劑可能在膽汁郁積的肝臟中引發(fā)保護性的以及治療性的機制。
[0010]GPBARl在人源(NC1-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的腸內分泌細胞系中表達(Maruyama 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化學生物物理研究通訊)2002,298,714-719)。BA對GPBARl的刺激促進了在NC1-H716細胞中的cAMP生成。cAMP的胞內增加提示BA可能誘導胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的分泌。的確，BA對GPBARl的激活促進了在 STC-1 細胞中 GLP-1 的分泌(Katsuma 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化學生物物理研究通訊)2005，329，386-390)。通過RNA干擾實驗已經(jīng)證明受體特異性，這揭示了GPBARl的減少表達導致GLP-1的分泌減少。存在非常有說服力的證據(jù)表明=GPBARl-介導的GLP-1和PYY從腸L-細胞的釋放延伸至體內。在分離的血管灌注的大鼠結腸中，已經(jīng)顯示BA 引發(fā) GLP-1 分泌(Plaisancie 等，J.Endocrin.(內分泌雜志)1995，145，521-526)。使用藥理學和遺傳的功能獲得和功能失去的體內研究的結合，顯示GPBARl信號傳導誘導GLP-1釋放，從而在肥胖小鼠中導致改善的肝臟和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，CellMetabolism, 2009,10，167-177)。在人中，結腸內施用去氧膽酸鹽顯示GLP-1和共分泌的PYY的血漿水平的顯著提高(Adrian等，Gut (腸)1993，34，1219-1224)。[0011]GLP-1是從腸內分泌L細胞中分泌的肽，已經(jīng)顯示在人中以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素釋放(Kreymann等，Lancet (柳葉刀)1987,2,1300-1304),在實驗動物中的研究證明該腸降血糖素激素對于正常的葡萄糖體內穩(wěn)態(tài)是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖癥中發(fā)揮數(shù)種有益效果，包括I)增加葡萄糖處理，2)抑制葡萄糖生成，3)減少胃排空，4)減少食物攝取和5)體重減輕。更近地，許多研究已經(jīng)集中在使用GLP-1治療諸如以下的疾病和病癥:糖尿病，應激，肥胖癥，食欲控制和過飽，阿爾茨海默病，炎癥，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(參見，例如，Bojanowska等，Med.Sc1.Monit.(醫(yī)藥科學監(jiān)視)2005，8，RA271-8 ；Perry 等，Current Alzheimer Res.(當前阿爾茨海默病研究)2005, 3, 377-385 ;和 Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代謝研究綜述)2005, 2,91-117)。然而，將肽用于臨床治療是受限的，因為難以施用以及體內穩(wěn)定性。因此，直接模擬GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治療上述各種疾病或病癥，即糖尿病。
[0012]PYY是隨著用餐與GLP-1從腸L-細胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶_IV (DPP4)的裂解產(chǎn)物為 PYY [3-36] (Eberlein 等，P印tides (多肽)1989，10，797-803) Grandt 等 RegulP印t (多肽調控)1994，51，151-159)。該片段占人和犬的腸提取物中總PYY類免疫反應性的約40%以及在空腹狀態(tài)下占總血漿PYY免疫反應性的約36%，隨著用餐略超過50%。PYY[3-36]據(jù)報道是Y2和Y5受體的選擇性配體。據(jù)報道，PYY的外周給藥減少胃酸分泌，胃能動性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am.J.Physiol.(美國生理學雜志)1992,263，G695-701)，膽囊收縮和腸能動性(Savage等，Gut (腸)1987，28，166-170)。已經(jīng)證明PYY3-36的內弓狀核(intra-arcuate) (IC)或腹膜內(IP)注射減少大鼠的進食，并且作為長期治療，減少體重增加。靜脈內(IV)輸注(0.8pmol/kg/min)90分鐘的PYY3-36在24小時內減少了肥胖和正常人類受試者的食物攝入33%。這些發(fā)現(xiàn)表明PYY系統(tǒng)可以作為治療肥胖的治療靶點(Bloom 等，Nature (自然)2002，418，650-654)。
[0013]此外，GPBARl的激活可能有益于治療肥胖癥和代謝綜合征。喂養(yǎng)了含有0.5%膽酸的高脂肪飲食(HFD)的小鼠體重的增加要少于單獨HFD的對照小鼠，而與食物攝取無關(Watanabe等，Nature (自然)2006，439，484-489)。這些效果獨立于FXR-α，并且可能是由BA與GPBARl的結合所導致。提出的GPBARl-介導的機制導致隨后的2型cAMP-依賴性甲狀腺激素活化酶(D2)的誘導，所述2型cAMP-依賴性甲狀腺激素活化酶將無活性的T3轉變?yōu)榛钚缘腡4，導致甲狀腺激素受體的刺激并且促進能量消耗。缺乏D2基因的小鼠對于膽酸誘導的體重減輕具有抗性。在嚙齒動物和人兩者中，該機制特異性靶向產(chǎn)熱最重要的組織(棕色脂肪組織和骨骼肌)，因為它們共表達D2和GPBARl。BA-GPBARl-cAMP_D2信號轉導途徑因此是對于微調能量體內穩(wěn)態(tài)而言關鍵性的機制，其可以被靶向以改善代謝控制。
[0014]因此，本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的直接作用的GPBARl激動劑。該激動劑用作治療活性物質，特別是在治療和/或預防與GPBARl的激活有關的疾病中用作治療活性物質。
[0015]本發(fā)明的新化合物超過了本領域中已知的化合物，因為它們是小分子并且它們非常有效地結合和選擇性地激活GPBAR1。預計它們與本領域已經(jīng)已知的化合物相比具有增強的治療潛力，并且可以用于治療糖尿病，肥胖癥，代謝綜合征，高膽固醇血癥，異常脂血癥和廣泛多樣的急性和慢性炎性疾病。
【發(fā)明內容】

[0016]本發(fā)明涉及下式的1-噠嗪基-羥基亞氨基-3-苯基-丙烷
[0017]
【權利要求】
1.下式的化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的式I的化合物，其中R1是噠嗪-4-基，所述噠嗪-4-基是未被取代的或被獨立地選自由以下各項組成的組的一個、兩個或三個基團取代的4_7-烷基，鹵素，鹵素-Cu-烷基，羥基，羥基-。卜7_烷基，C^7-烷氧基和(V7-烷氧基-。卜7-烷基。
3.根據(jù)權利要求1所述的式I的化合物，其中R1是6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基，所述6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基是未被取代的或被獨立地選自由以下各項組成的組的一個、兩個或二個基團取代的:Ci_7-烷基，鹵素，鹵素-(V7-烷基,羥基,羥基-Cu-烷基,Cu-燒氧基和Ci_7-烷氧基-Cu-烷基。
4.根據(jù)權利要求1所述的式I的化合物，其中R1是3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基，所述3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基是未被取代的或被獨立地選自由以下各項組成的組的一個、兩個或二個基團取代的:Ch_烷基，1?素，素-(V7-烷基，羥基，羥基-Cu-烷基，C^7-烷氧基和(V7-烷氧基 -Cu-烷基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的式I的化合物，其中R2是未取代的苯基或被獨立地選自由以下各項組成的組的一，二或三個基團取代的苯基:(V7-烷基，鹵素，鹵素-C1--烷基，鹵素-。卜7-烷氧基和CV7-烷基橫酸基。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的式I的化合物，其中R2是2-甲基苯基。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的式I的化合物，其中R3和R7是氫。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的式I的化合物，其中R5選自由以下各項組成的組: 鹵素，1-- -Cp7-烷基， 氰基，氰基_c卜7-烷基， C1^-烷基，C3_7_烯基,C1^-炔基， C1^7-烷氧基，C^7-烷氧基-(V7-烷基， 羥基，羥基-(V7-烷基，羥基-C3_7_烯基，羥基_C3_7-炔基， 羥基-。卜7-烷氧基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， 羧基-Cp7-烷氧基， 四唑基， C1^7-烷氧基羰基， C1^7-烷基磺酰基，CV7-烷基磺?；趸? C1^7-烷基磺?；被?，c3_7-環(huán)烷基磺酰基氨基， 氨基磺?；?，(C^7-烷基)-氨基磺?；?_ (CV7-烷基)-氨基磺?；?，雜環(huán)基磺酰基， C1^7-烷基_氨基，二 _ (C^7-烷基)-氨基，C^7-烷氧基_c卜7_烷基-氨基， C1^7-烷氧基-。卜7-烷基-(V7-烷基-氨基，C^7-烷氧基-鹵素-。卜7-烷基-氨基，羥基-CV7-烷基-Ci_7-烷基-氨基，通過氨基酸的氨基連接的氨基酸，c3-7-環(huán)烷基_氨基，其中c3_7-環(huán)烷基是未被取代的或被羥基，羥基-(V7-烷基或羧基取代的， 羧基-Cp7-烷基-氨基擬基，羧基-CV7-烷基-(Ci_7_烷基)-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-氨基擬基，C1^7-烷基_氨基擬基，二 _ (Ci_7-烷基)-氨基擬基， C1^7-烷基磺?；?Ch-烷基-氨基羰基， 鹵素-Cp7-烷基-氨基擬基，羥基-CV7-烷基-氨基擬基， 羥基-CV7-烷基-Cu-烷基-氨基擬基，鹵素-羥基-Cu-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基-。卜7-烷基-氨基擬基， c3_7-環(huán)烷基氨基羰基，其中c3_7-環(huán)烷基是未被取代的或被以下各項取代的:羥基，羥基-Ch-烷基或羧基， 雜環(huán)基-氨基羰基，其中雜環(huán)基是未被取代的或被Ch7-烷基或氧代基取代的， 雜環(huán)基-CV7-烷基-氨基羰基，其中雜環(huán)基是未被取代的或被Ci_7-烷基或氧代基取代的， 羥基-CV7-烷基-氨基擬基-CV7-烷基， C1^7-烷氧基擬基-Ch-烷基， 二 - ((V7-烷氧基擬基)-(V7-烷基， C1^7-烷基羰基氨基-Ch-烷基氨基羰基， C1^7-烷基羰基氨基，羧基-Ch-烷基羰基氨基， C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷基羰基氨基， c3_7-環(huán)烷基，其中c3_7-環(huán)烷基是未被取代的或被以下各項取代的:羥基，羥基-CV7-烷基或竣基， c3_7-環(huán)烷基-CV7-烷基，其中c3_7-環(huán)烷基是未被取代的或被以下各項取代的:羥基，羥基-Cu-烷基或羧基， 雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是未被取代的或被以下各項取代的=C11-烷基，鹵素，羥基，羥基-CV7-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基，氨基羰基，(V7-烷基磺?；被酋；?，(V7-烷基羰基，羧基-(V7-烷基-氨基羰基或羥基磺酰基_。卜7_烷基_氨基擬基， 雜環(huán)基羰基，所述雜環(huán)基是未被取代的或被以下各項取代的:cv7-烷基，鹵素，羥基，羥基-Ch-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基或CV7-烷基磺?；?， 雜芳基，所述雜芳基是未被取代的或被以下各項取代的:(:"-烷基，C3_7-環(huán)烷基，四氫吡喃基，羧基，羧基-Ci_7-烷基，CV7-烷氧基-CV7-烷基或Cu-烷氧基羰基， 苯基氧基，其中苯基是未被取代的或被選自鹵素或羧基的一至三個基團取代的，以及苯基，所述苯基是未被取代的或被選自由以下各項組成的組的一至三個基團取代的:鹵素，C^7-烷基，羥基，羥基-CV7-烷基，氰基，氰基-CV7-烷基，氨基，C^7-烷氧基,羧基,羧基-Cu-烷基， C1^7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-Ch-烷基-羰基氨基， C1^7-烷氧基-擬基-。卜7-烷基-擬基氨基，C^7-烷基橫酸基， C1^7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺?；珻V7-烷基-氨基磺?；?， 二 - ((V7-烷基)-氨基橫酸基，雜環(huán)基橫酸基，C^7-烷氧基擬基-(V7-烷氧基，C^7-燒氧基擬基烷基-氨基擬基，羧基-Ch-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基橫酸基， 苯基-CV7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-(V7-烷基-氨基羰基和羧基-(V7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氫。
9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的式I的化合物，其中R5選自由以下各項組成的組: 鹵素，1-- -Cp7-烷基， 氰基，氰基_c1-7-烷基， C1^-烷基，C3_7_烯基,C1^-炔基， C1^7-烷氧基，C1-7-烷氧基-(V7-烷基， 羥基，羥基-Car-77-烷基，羥基-C3_7_烯基，羥基_C3_7-炔基， 羥基-C1-7-烷氧基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， C1^7-烷基磺?；?， 雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是未被取代的或被以下各項取代的=C11-烷基，鹵素，羥基，羥基-CV7-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基，氨基羰基，(V7-烷基磺?；?，氨基磺?；珻V7-烷基羰基，羧基-CV7-烷基-氨基羰基或羥基磺酰基-Cw-烷基-氨基羰基，和 苯基，所述苯基是未被取代的或被選自由以下各項組成的組的一至三個基團取代的:鹵素，C^7-烷基，羥基，羥基-CV7-烷基，氰基，氰基-CV7-烷基，氨基，C^7-烷氧基,羧基,羧基-Cu-烷基， C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-Ch-烷基-羰基氨基， C1-7-烷氧基-擬基-。卜7-烷基-擬基氨基，C^7-烷基橫酸基， C1-7-烷基-磺?；被被酋；?，C^7-烷基-氨基磺?；?， 二 C1-7-烷基)-氨基橫酸基，雜環(huán)基橫酸基，C^7-烷氧基擬基-(V7-烷氧基，C^7-燒氧基擬基烷基-氨基擬基，羧基-Ch-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。C1-7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基橫酸基， 苯基-CV7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基， 四唑基-CV7-烷基-氨基羰基和羧基-CV7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氫。
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的式I的化合物，其中R5選自由以下各項組成的組: 鹵素，1-- -Cp7-烷基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， C1^7-烷基磺?；? 雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是未被取代的或被羧基或Cu-烷基磺?；〈模? 苯基，所述苯基是未被取代的或被羧基取代的； 并且R4和R6是氫。
11.根據(jù)權利要求1所述的式I的化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組 (R，E) -3- (4-溴苯基)-1-(噠嗪-4-基)-3-鄰甲苯基丙-1-酮肟， (E)-4f - (3-(羥基亞氨基)-3-(噠嗪-4-基)-1-鄰甲苯基丙基)聯(lián)苯-4-甲酸，(E) -3-(4-(1-(甲磺?；?哌啶-4-基)苯基)-1-(噠嗪-4-基)-3-鄰甲苯基丙-1-酮肟， (S，E) -3- (4-溴苯基)-1-(3-甲氧基噠嗪-4-基)-3-鄰甲苯基丙-1-酮肟， (S，E) -4- (3- (4-溴苯基)-1-(羥基亞氨基)-3-鄰甲苯基丙基)噠嗪-3 (2H)-酮， (S，E)-4-(3-(4-溴苯基)-1-(羥基亞氨基)-3-鄰甲苯基丙基)-2-甲基噠嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-6-(3-(4-溴苯基)-1-(羥基亞氨基)-3-鄰甲苯基丙基)-2-甲基噠嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-6-(1-(羥基亞氨基)-3-(4-(1-(甲磺?；?哌啶-4-基)苯基)-3-鄰甲苯基丙基)-2-甲基噠嗪-3 (2H)-酮， (R，E) -4' - (3-(羥基亞氨基)-3- (1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪_3_基)-1-鄰甲苯基丙基)聯(lián)苯-4-甲酸， (R，E)-6-(1-(羥基亞氨基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-3-鄰甲苯基丙基)-2-甲基噠嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-1-(3-甲氧基 噠嗪-4-基)-3-(4-(1-(甲磺?；?哌啶_4_基)苯基)-3_鄰甲苯基丙-1-酮肟， (R，E)-4-(1-(羥基亞氨基)-3-(4-(1-(甲磺?；?哌啶-4-基)苯基)-3-鄰甲苯基丙基)噠嗪-3(2H)_酮， (R，E)-4-(1-(羥基亞氨基)-3-(4-(1-(甲磺?；?哌啶-4-基)苯基)-3-鄰甲苯基丙基)-2-甲基噠嗪-3 (2H)-酮， (S，E)-6-(3-(4-溴苯基)-1-(羥基亞氨基)-3-鄰甲苯基丙基)噠嗪-3(2H)_酮，及其藥用鹽。
12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物，其用作治療活性物質。
13.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物，其用作用于治療與GPBARl活性調節(jié)相關的疾病的治療活性物質。
14.一種用于治療與GPBARl活性調節(jié)相關的疾病的方法，特別是用于治療糖尿病，特別是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受損，糖耐量減低，胰島素抗性，高血糖癥，肥胖癥，代謝綜合征，缺血，心肌梗死，視網(wǎng)膜病變，血管再狹窄，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，異常脂血癥或聞脂血癥，脂質病癥如低HDL膽固醇癥或聞LDL膽固醇癥，聞血壓，心絞痛，冠狀動脈病，動脈粥樣硬化，心臟肥大，類風濕性關節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，銀屑病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，與胃腸外營養(yǎng)相關的紊亂，尤其是在小腸綜合征期間與胃腸外營養(yǎng)相關的紊亂，腸易激綜合征(IBS)，變態(tài)反應疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，肝硬化，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)，肝膽汁郁積，腎纖維化，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性病癥如阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，精神分裂癥和認知受損的方法，所述方法包括向人或動物給藥治療活性量的根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物。
15.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物和藥用載體和/或輔劑。
16.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療與GPBARl活性調節(jié)相關的疾病，特別是用于治療糖尿病，特別是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受損，糖耐量減低，胰島素抗性，高血糖癥，肥胖癥，代謝綜合征，缺血，心肌梗死，視網(wǎng)膜病變，血管再狹窄，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，異常脂血癥或高脂血癥，脂質病癥如低HDL膽固醇癥或高LDL膽固醇癥，高血壓，心絞痛，冠狀動脈病，動脈粥樣硬化，心臟肥大，類風濕性關節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，銀屑病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，與胃腸外營養(yǎng)相關的紊亂，尤其是在小腸綜合征期間與胃腸外營養(yǎng)相關的紊舌L腸易激綜合征(IBS)，變態(tài)反應疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，肝硬化，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)，肝膽汁郁積，腎纖維化，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性病癥如阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，精神分裂癥和認知受損。
17.一種方法用于制備如權利要求1中所定義的式I的化合物的方法，所述方法包括: 使式II的酮
18.如上定義的發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/50GK103930406SQ201280055518
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年11月12日 優(yōu)先權日:2011年11月14日
【發(fā)明者】亨麗埃塔·德姆洛, 賴納·E·馬丁, 帕特里齊奧·馬太, 烏爾麗克·奧布斯特·森德, 漢斯·里斯特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司