用于治療囊性纖維化的雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I的吡啶-噁二唑/噻二唑衍生物，其中A是N或CR4a，所述衍生物用于恢復(fù)或增強(qiáng)突變型和/或野生型CFTR的功能以治療囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥癥和干燥性角膜結(jié)膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的)。還包括包含這類衍生物的藥物組合物。X是
【專利說(shuō)明】用于治療囊性纖維化的雜環(huán)化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及吡啶-噁二唑/噻二唑衍生物、它們的制備方法和作為藥物的用途?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]囊性纖維化(CF)是由編碼囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子(CFTR)的基因中的突變導(dǎo)致的致命性遺傳疾病，所述的囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子是參與多個(gè)器官(包括肺)中的鹽和流體運(yùn)輸?shù)牡鞍准っ窤 (PKA)-活化的上皮陰離子通道。大部分CF突變減少細(xì)胞表面上的CFTR通道數(shù)量(例如合成或加工突變)或損害通道功能(例如門控或電導(dǎo)突變)或這兩者。目前尚無(wú)被批準(zhǔn)的直接靶向于CFTR的療法。本發(fā)明公開(kāi)了化合物，其恢復(fù)或增強(qiáng)突變的和/或野生型的CFTR的功能以治療囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥癥和干燥性角膜結(jié)膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的)。
[0003]發(fā)明描述
[0004]一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是'?

3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1是選自H ;任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C8烷基；C3-C1(I環(huán)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C8烷氧基；鹵素；C6-C14芳基；_ (Ctl-C4烷基)_3至14元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子；和NR11R12,其中所述芳基和雜環(huán)基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)Z取代基取代。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R1是選自H、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基；C3-C1(I環(huán)烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷氧基,和鹵素。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是選自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷氧基,和鹵素。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R1是芳基，其中芳基是任選地被一個(gè)或多個(gè)Z取代基取代的苯基。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R2 是 CF3。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R3是選自H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基； R4是選自H ;任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷氧基；-(CH2)m-NR17R18和OH ； R5是選自H ;任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷氧基；0H ;CN ;鹵素；_ (Ctl-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(Ctl-C4烷基)_3至14元雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述芳基和雜環(huán)基基團(tuán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)Z取代基取代；或 R3和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基；或 R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成5-6元環(huán)烷基或5-6元包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系任選地被一個(gè)或多個(gè)Z取代基取代； R17和R18各自獨(dú)立地是H ;任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C8烷基。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 A 是 CR4a ；
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 A 是 CR4a ；
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，選自: 2-(5-(3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇(外消旋的)； (R)-2-(5-(3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； (S)-2-(5-(3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； 3-(5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺； (5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)(苯基)甲酮； 2-(5-(3-氨基-5，6-二 (三氟甲基)吡嗪-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； 2-(5-(3-氨基-5，6-二 (三氟甲基)吡嗪-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇(外消旋的)； (R)-2-(5-(3-氨基-5，6- 二(二氟甲基)批嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； (S) -2-(5-(3-氨基-5，6- 二(二氟甲基)批嗪-2-基)-1,3,4-1l惡二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； 2- (5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶_3_胺； 2-(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基-胺； 2- [5- (4-氟-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-三氟甲基-吡啶-3-基-胺； 6-溴-2-[5-(4-氟-芐基)_[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-三氟甲基-吡啶_3_基胺；6-溴-2- [5- (2，2，2-三氟-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-三氟甲基-吡啶_3_基胺； 2-(5-(3-氨基-6-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； 2-(5-(3-氨基-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； 2-(5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； 2-(5-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； (2-(5-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇(外消旋的)； (R)-2-(5-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_ 噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； (S)-2-(5-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_ 噁二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； 2-(5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙_2_醇；(R)-2-(5-(氨基(苯基)甲基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡唆-3-胺；和 2-(5-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4_噻二唑-2-基)-1，I, 1-三氟丙-2-醇； (R) -2- [5- (3-氨基-4-氯-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，I, 1-三氟-丙-2-醇； (S) -2- (5- (3-氨基-4-氯-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1, I, 1-三氟丙-2-醇； (S)-2-[5-(3-氨基-4-乙基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，I, 1-三氟-丙-2-醇； (S) -2-[5- (3-氨基-4-異丙烯基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)- [1，3，4]噁二唑-2-基]-1, I, 1-三氟-丙-2-醇； (S) -2- [5- (3-氨基-4-異丙基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1, I, 1-三氟-丙-2-醇；和 (S)-2-[5-(3-氨基-6-甲氧基-4-苯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，I, 1-三氟-丙-2-醇。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病或粘膜水化。
14.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療炎性或阻塞性氣道疾病或粘膜水化的藥物中的用途。
15.藥物組合物，其包含: 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，和 一種或多種可藥用賦形劑。
16.藥物組合產(chǎn)品，其包含: 第一種活性成分，包括如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物；第二種活性成分，其選自滲透活性劑、ENaC阻滯劑、抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素和脫氧核糖核酸酶藥物，其中第一種和第二種活性成分可以在相同或不同的藥物組合物中。
17.預(yù)防或治療CFTR所介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，包括: 向需要此種治療的個(gè)體施用有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK103946221SQ201280056105
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月16日
【發(fā)明者】K·J·巴拉, R·巴特勒, S·P·科林伍德, E·C·霍爾, L·愛(ài)德華茲, D·M·萊格蘭德, K·施皮格爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司