透明質(zhì)酸及其在治療靜脈功能不全和靜脈曲張中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療靜脈曲張的可注射粘性水溶液。還涉及一種導管系統(tǒng)，所述導管系統(tǒng)包括具有雙切或三切的尖端的脈管穿刺用套管，所述系統(tǒng)包括：(i)外套管(非切割元件)，其為略具柔性的管狀構造，(a)尖端區(qū)域為錐形以利于導入，(b)邊緣可選地為圓形以提供無損傷推進，(c)可選地具有魯爾鎖連接器，(ii)柔軟可彎曲的中空針，(c)可選地具有透明回流腔，其中(d)所述針的直徑小于導管的直徑，其中，(iii)所述針和外套管通過臨時鎖連接，從而確保在皮膚穿刺和向目標區(qū)導入的過程中針尖固定在上述外套管外部的適當位置。
【專利說明】透明質(zhì)酸及其在治療靜脈功能不全和靜脈曲張中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，更具體而言屬于人和動物的諸如靜脈功能不全、靜脈曲張、擴張或動脈瘤(aneurysm)等靜脈疾病領域。本發(fā)明還屬于用于治療這些疾病的藥物和醫(yī)療器械領域。
【背景技術】
[0002]人和動物體內(nèi)的血管根據(jù)其中的血液是從心臟流出(動脈)還是流向心臟(靜脈)而分為動脈和靜脈。
[0003]由于缺乏活動，越來越多的人表現(xiàn)出靜脈淤塞。如果習慣沒有改變，淤塞將會在幾年內(nèi)發(fā)展為功能不全。功能不全是指靜脈瓣變得缺乏能力，導致血液逆流。在惡性循環(huán)中，功能不全進一步增加靜脈血淤塞，并且疾病隨時間而加重。曲張的靜脈是被超負荷的血液壓迫多年的淺靜脈，因此表現(xiàn)出大直徑和曲折路徑。在35歲以上人群中，發(fā)現(xiàn)21 %~25 %具有缺乏能力的靜脈，甚至50 %有蜘蛛樣靜脈(Uldis Maurins, BarbaraH.Hoffmann, Christian Losch, Karl-Heinz Jockel, Eberhard Rabe, FelicitasPannier !Distribution and prevalence of reflux in the superficial and deep venoussystem in the general population—results from the Bonn Vein Study, Germany.Journalof Vascular Surgery, Vol48, Issue3, 2008 年 9 月，680-687)。
[0004]除了美觀問題以外， 靜脈功能不全和靜脈曲張還會引起較大并發(fā)癥，這歸因于淤塞和通過受累肢的循環(huán)較差。并發(fā)癥包括疼痛、沉重、不能長時間行走或站立、皮膚炎癥、傾向于皮膚缺損或皮膚潰瘍(特別是在踝附近)(通常稱為靜脈潰瘍)的皮膚損傷、小外傷的嚴重出血、受累靜脈內(nèi)的血液凝塞(血栓性靜脈炎、血栓形成、栓塞事件)。據(jù)報道，有超過100例甚至在長期靜脈潰瘍中發(fā)展出了癌或肉瘤。惡性轉(zhuǎn)化率據(jù)報道為0.4%~I % (Goldman M.Sclerotherapy, Treatment of Varicose and Telangiectatic Leg Veins.Hardcover Text,第 2 版，1995)。
[0005]對于擴大的靜脈，外科手術去除目標結(jié)構(例如曲張的靜脈)是廣泛采用的療法。不過，像所有外科手術治療那樣，該療法可伴有數(shù)種部分嚴重的不良作用，即，相鄰動脈、神經(jīng)或淋巴管的損傷，產(chǎn)生創(chuàng)傷和瘢痕，創(chuàng)傷感染，或患者對麻醉藥的不耐受。
[0006]作為對外科手術去除的替代，已經(jīng)開發(fā)出不同方式的硬化療法。
[0007]硬化療法的目的是永久性封閉所治療的靜脈或靜脈段。這一效果可通過血管內(nèi)熱處理(例如利用激光、射頻、蒸汽)或通過注射化學劑(流體、泡沫)來獲得。由于使用了導管和探針，熱處理限于相對直線形的脈管，而化學劑還可達到彎曲部分。
[0008]所有這些方法的效果是使最內(nèi)組織層(內(nèi)皮細胞層)的功能性蛋白變性。效果甚至可到達靜脈的肌肉層。所述變性過程觸發(fā)了組織的收縮，從而導致目標結(jié)構的閉塞。據(jù)預期，只有硬化劑所充分到達的脈管壁部分能夠永久性關閉，這是因為未受損的內(nèi)皮會恢復活力并導致復發(fā)的病態(tài)血流。
[0009]由于對肌肉層的影響，所有硬化療法程序都會或多或少地與局部靜脈痙攣關聯(lián)。在模態(tài)(modality)活性以上，痙攣通常持續(xù)不超過數(shù)分鐘，不過理想的是保持痙攣從而使脈管直徑正?；Ｖ挥挟斝Ч钊氲竭_肌肉層時才能獲得真正的初始收縮。另一方面，隨著對肌肉層效果的增加，穿孔的危險也增大，并且治療中和治療后的疼痛也增加。
[0010]已知的液態(tài)硬化藥物有例如具有去垢劑性質(zhì)的醇，例如聚多卡醇(POI idocanoI)或十四烷基硫酸鈉。液態(tài)硬化藥物注射到血管中。由于其高流動性，液態(tài)硬化藥物隨著血流流動并迅速與血液混合，不久就成為無效稀釋液。蛋白結(jié)合也限制了這些流動劑的效果。
[0011]為了避開液體硬化藥物的一些缺陷，已制定的方法是通過將液體硬化藥物與氣體混合來制備硬化藥物泡沫。將所得的硬化藥物泡沫注入目標結(jié)構，例如曲張的靜脈。為了形成泡沫，在注射器中或使用機械泵將硬化藥物(例如，十四烷基硫酸鈉或聚多卡醇)與無菌空氣或生理氣體(二氧化碳)混合。
[0012]泡沫化增加了藥物的表面積。由于其更高的勁度和粘度，硬化藥物泡沫在引起硬化方面比液體硬化藥物功 效更高(使脈管壁變厚和封閉血流；Yamaki T, Nozaki M, IwasakaS (2004)."Comparative study of duplex-guided foam sclerotherapy and duplex-guidedliquid sclerotherapy for the treatment of superficial venous insufficiency' DermatolSurg30(5):718-22),因為其不與脈管中的血液混合，而是實際上置換了血液。然而，現(xiàn)有技術的硬化藥物泡沫仍然在脈管中快速崩解。硬化藥物因此從目標結(jié)構處被沖走。因此，現(xiàn)有技術的硬化藥物泡沫不能很好適用于對較大目標結(jié)構的治療，這是由于它們只引起疼痛的炎癥反應，而不能取得長時間的目標結(jié)構閉塞。另外，現(xiàn)有技術的硬化藥物泡沫的密度比血液低得多。這使得硬化藥物泡沫在脈管中漂浮在血液上。因此，硬化藥物通常到達不了目標結(jié)構中的脈管的所有部分。
[0013]一旦以上述方式治療血管疾病，血管擴張或動脈瘤可作為占用空間的結(jié)構而保留。雖然患病血管已被閉塞，但對附近神經(jīng)、脈管或器官的壓力可能依然存在。患病靜脈的直徑越大，復發(fā)的風險越高。
[0014]對于擴大的脈管的消除治療，特別是硬化藥物泡沫治療，有利的是獲得可以通過在擴大的脈管或動脈瘤血管周圍注射的方式來使用的物質(zhì)，從而限制其直徑。已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)物質(zhì)(例如鹽水溶液)太過短暫。還有利的是獲得用來壓迫擴大的靜脈(或靜脈瓣區(qū)域)數(shù)天至數(shù)周直至松弛使靜脈功能恢復的物質(zhì)。
[0015]因此，本發(fā)明通過提供包含0，1%~3%的透明質(zhì)酸的水溶液和用于脈管周圍應用的注射套件而解決了上述問題。
[0016]W02011/037912涉及增強組織修復。其利用糖胺聚糖來激活血小板，即，組織修復。
[0017]定義
[0018]為下文使用的特定術語提供了以下定義。
[0019]本文中所使用的透明質(zhì)酸與玻尿酸及透明質(zhì)酸鹽具有相同含義。其在本文中指陰離子非硫酸鹽化的糖胺聚糖。
[0020]玻尿酸可見于身體的多種組織中，例如皮膚、軟骨和玻璃體液。首個玻尿酸生物醫(yī)藥產(chǎn)品Healon在1970年代和1980年代由Pharmacia開發(fā)，并被批準用于眼科手術(即，角膜移植、白內(nèi)障外科手術、青光眼外科手術和修復視網(wǎng)膜脫落的外科手術)。
[0021]天然玻尿酸具有較短半衰期，因此實際上已使用各種制造技術來延長鏈的長度和使分子穩(wěn)定，以使其用于醫(yī)藥應用。[0022]已經(jīng)采用的技術有引入基于蛋白的交聯(lián)、引入自由基清除性10分子(例如山梨醇)和通過化學劑使HA鏈最小限度穩(wěn)定(例如NASHA穩(wěn)定化)。
[0023]FDA在1980年很快批準了 Healon作為外科手術器械，Healon成功推出。
[0024]玻尿酸也用于治療膝蓋骨關節(jié)炎。被稱為粘度補充療法的此類治療作為向膝關節(jié)注射的過程而施用，據(jù)信這能夠補充關節(jié)液的粘度，從而潤滑關節(jié)、為關節(jié)提供緩沖并產(chǎn)生止痛效果。還已提出，玻尿酸對軟骨細胞有積極的生化效果。
[0025]玻尿酸還可以在手術后用來誘導組織愈合，這在白內(nèi)障手術后尤其顯著?，F(xiàn)有的創(chuàng)傷愈合模型提出，透明質(zhì)酸的較大聚合物在愈合早期階段出現(xiàn)，從而在物理上為介導炎癥反應的白血球留出空間。
[0026]在2007年，EMA將其對Hylan GF-20的批準延伸至對踝和肩骨關節(jié)炎疼痛的治療。
[0027]在獸醫(yī)學中，玻尿酸甚至作為IOmg(犬)至40mg(馬)的靜脈注射劑使用來治療關節(jié)炎。在人醫(yī)學中，雖然沒公布過不良作用，但沒有制造靜脈注射劑。玻尿酸用于多種口服產(chǎn)品中，但治療關節(jié)病或關節(jié)炎的效果還未證實。
[0028]玻尿酸還用于在盆腔和腹腔手術中廣泛用來預防術后粘連的抗粘連產(chǎn)品中，例如Hyalobarrier0
[0029]玻尿酸是護膚品中的常用成分。
[0030]2003年，F(xiàn)DA批準了玻尿酸注射劑用于填充軟組織缺陷，例如面部皺紋。Restylane是該產(chǎn)品的通用商品名。玻尿酸注射劑通過增加皮膚下體積來暫時使皺紋平滑，其效果通常持續(xù)6個月。
[0031]Juvederm是細菌透明質(zhì)酸可注射填充物,其與Restylane相似但效果和持久性稍有差異。其用于豐唇、減少褶皺和皺紋、以及去除疤痕。Juvederm治療的效果也是暫時的，費用與Restylane相似。
[0032]例如，Restylane注射在面部的皺紋和老化線(例如鼻唇溝(鼻至嘴的線)、嘴角溝紋(憂傷嘴角)、魚尾紋和前額皺紋(皺眉紋))下面。其還可用于填充與老化相關的面部凹陷和“眼窩槽”(在眼部下方和周圍)，以及用于面頰體積和下頦、前額和鼻的外形修整。Restylane還可以用于通過在例如面部、手部和低胸裝裸露部(d6colletage)增加皮膚彈性結(jié)構(其目的不是增加體積)來使皮膚恢復活力。
[0033]持續(xù)時間取決于諸如個體皮膚類型、生活方式和年齡等因素。初次治療后，根據(jù)個體和治療情況，通常建議約每6至12個月進行后續(xù)療程。對唇的治療持續(xù)約6個月。某些Juvederm類型持續(xù)12個月。
【具體實施方式】
[0034]本發(fā)明涉及可注射粘性水溶液，其形式為例如流體、凝膠或水凝膠。該粘性溶液在人結(jié)締組織中的半衰期優(yōu)選超過I周。本領域技術人員能夠理解，所述半衰期取決于所述溶液是用于獨立療法還是作為隨附療法。因此，在一些情況中，半衰期優(yōu)選大于I個月，更優(yōu)選大于3個月，最優(yōu)選大于6個月或甚至12個月。在其他情況中，半衰期為I周至3年，優(yōu)選I周至12周，更優(yōu)選4周至6周。
[0035]本文中的術語“粘性”表示溶液能夠方便地通過本文所述的導管注入到組織中，但仍具有一定韌性從而使組合物可長期保留在組織中。優(yōu)選的粘度H范圍為10mPa*s至5000mPa*s,優(yōu)選 20mPa*s 至 5000mPa*s,更優(yōu)選 30mPa*s 至 2000mPa*s。在另一方面，粘度為 20mPa*s 至 1000mPa*s, 50mPa*s 至 2000mPa*s,或 50mPa*s 至 1000mPa*s。由于粘度具有溫度依賴性，應當在工作溫度(例如20°C至40°C )的下賦予可注射性。
[0036]所述溶液的密度優(yōu)選與所要治療的組織的密度相似。在大多數(shù)情況下，組織是體月旨。因此，優(yōu)選的是密度為0.7kg/l至1.2kg/l，更優(yōu)選為0.0kg/Ι至1.lkg/Ι，最優(yōu)選為
0.9kg/1 至 1.0kg/1 或約 0.94kg/l。
[0037]凝膠是固體膠狀材料，其性質(zhì)可以從軟弱至堅硬。凝膠的定義為基本稀釋的交聯(lián)體系，其在穩(wěn)定態(tài)下表現(xiàn)為不流動。按重量而言，凝膠基本是液體，然而它們由于液體中的三維交聯(lián)網(wǎng)絡而表現(xiàn)出像固體一樣的行為。賦予凝膠結(jié)構(硬度)并有助于實現(xiàn)粘稠性(粘著性)的正是液體中的這種交聯(lián)。
[0038]水凝膠是親水性聚合物鏈的網(wǎng)絡，有時作為以水為分散介質(zhì)的膠體凝膠存在。水凝膠是具有高吸收性(其可含有超過99.9%的水)的天然或合成聚合物。由于其含水量很高，水凝膠也具有與天然組織非常相似的柔性程度。
[0039]所述溶液優(yōu)選包含一種或多種以下化合物:聚乳酸、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸(特別是本文公開的透明質(zhì)酸)和體脂。例如，聚乳酸已用于對皺紋進行美容治療，并在人皮膚內(nèi)顯示出比交聯(lián)透明質(zhì)酸更長的保留時間。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，將體脂碾碎和過濾等，從而使其能夠通過細套管注射(見下文的導管尺寸)。
[0040]在【具體實施方式】中，本發(fā)明涉及包含0.1%~3%的透明質(zhì)酸、優(yōu)選0.25%~2%的透明質(zhì)酸、進一步優(yōu)選0.5%~1%的透明質(zhì)酸的水溶液，所述透明質(zhì)酸優(yōu)選與1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)交聯(lián)。此處的百分比是質(zhì)量濃度，即，例如g/L。
[0041]為了實現(xiàn)如上定義的使用壽命或調(diào)節(jié)該使用壽命，已知有不同的方法。例如，可以將所述溶液與2-( 二乙基氨基)乙基葡聚糖(也稱為S^hadex DEAE A25)、羥丙甲纖維素(羥基丙基甲基纖維素，HPMC)組合。作為另一種選擇，可以使所述溶液中的化合物交聯(lián)。如此獲得的溶液優(yōu)選具有生物相容性，并且不會引起長期刺激或炎癥。本領域技術人員應理解，這種溶液的半衰期大于未進行上述改變的溶液的半衰期，這是因為由此會使降解性酶(例如透明質(zhì)酸酶)保持離開分子內(nèi)的切割位點。所謂的超扭曲的穩(wěn)定透明質(zhì)酸具有相當?shù)姆€(wěn)定性。
[0042]在Iv實施方式中，所述溶液還包含抑制劑。抑制劑在此是指能夠抑制粘性溶液中一種或多種化合物降解的試劑。例如，具有多糖樣結(jié)構的試劑抑制透明質(zhì)酸的降解，例如肝素、草本果膠和海藻酸，所有這些在溶液中均顯示出凝膠樣性質(zhì)。草本果膠可以是蘋果果膠。在一些情況下，穿透組織的能力太弱。在這種情況下，更有效的是皂苷和七葉皂甙(來自七葉樹種子提取物)，皂苷例如是甘草酸和甘草次酸(苷元)，二者均包含在甘草提取物中。這對于黃酮類化合物也適 用。
[0043]此外，作為抑制劑的補充或替代，所述溶液還可含有一種或多種內(nèi)源物質(zhì)。在一個實施方式中，所述物質(zhì)能夠與溶液中的化合物形成交聯(lián)連接。例如，透明質(zhì)酸和內(nèi)源物質(zhì)的混合物形成交聯(lián)連接。這種內(nèi)源物質(zhì)優(yōu)選為導致纖維蛋白凝塊的物質(zhì)?？墒褂脕碜宰泽w血液的人工血腫作為此類物質(zhì)。然而，優(yōu)選使用自體血液或自體血液的組分(血小板和/或凝血因子等)。在一些情況中，方便的是使用不含紅細胞的血液來避免變色。特別而言，對于長期靜脈制劑(治療瓣膜功能不全)的目的而言，這是具有成本效益的溶液。[0044]當前，靜脈功能不全、靜脈曲張以及其他與靜脈擴張有關的疾病優(yōu)選用非外科手術的基于導管的阻塞方法來治療，例如射頻、激光、蒸汽、硬化泡沫或膠水(glue)。除膠水之外，這些方法均不能在開始就以必要的直徑減少來閉塞目標脈管。膠水通過壁和壁的接觸來封閉脈管，而在所有其他方法中，需要數(shù)周至數(shù)月才能達到所要求的收縮。即使有繃帶、長襪或局部施用的加壓物體帶來的外部壓迫，血液仍會再次進入目標靜脈。血管中所含血液越多，則再吸收過程就越長，并且再吸收伴隨炎癥和疼痛的風險就越高。
[0045]對于熱閉塞方法，通常實施腫脹麻醉。腫脹是指使局部組織化合物溶解。該方法已用于吸脂，并優(yōu)選通過將大量的鹽水以手動注射或用泵注射的方式分布在脂肪組織中來進行，所述鹽水中添加有局麻劑和可選的補充劑，例如碳酸氫鹽、腎上腺素或皮質(zhì)激素。其目的是使脂肪細胞與其復合物和與結(jié)締組織分離，從而支持后續(xù)的抽吸過程(Klein，J.(2000).Tumescent Technique: Tumescent Anesthesia&Microcanullar Liposuction.St.Louis, Missour1:Mosby, Inc, 2000)。
[0046]對靜脈內(nèi)方法施加腫脹麻醉是指在鄰近目標靜脈的結(jié)締組織中注射更大量的溶液(USA:對于40cm靜脈段為400ml~600ml)。這有助于在治療過程中減小靜脈腔，促進更均勻的能量配置，但其會在數(shù)小時內(nèi)消失。HAES或其他更大分子的溶液尚不足夠，其在幾天內(nèi)會消失。如果目標是以流體或凝膠壓迫靜脈，應將其嚴格限制在目標血管周圍，而不能擴散到大空間中滲入所有種類的周圍組織。實際上，由于有大量流體，腫脹麻醉自身經(jīng)常使患者疼痛。
[0047]目前所需的壓迫通過可注射試劑(溶液)例如流體來實現(xiàn)，但它不會散播到結(jié)締組織中。這意味著，在易注射性(低用力)和散播到結(jié)締組織中的傾向(從而縮短溶液的使用壽命)之間存在折衷。優(yōu)選的是，所述溶液可以用小于50N的力注射。在一個【具體實施方式】中，所述力是7.5N至15N(正常用力)，在另一個實施方式中，所述力是15N至50N(高用力)。其結(jié)果是在超聲成像中具有鮮明的信號而清晰可見。本發(fā)明的濃度的透明質(zhì)酸的半衰期對于每次治療為2周~8周。8周后沒有可觸知或可見的剩余物。
[0048]本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，特殊的玻尿酸水溶液可非常高效地用于治療靜脈疾病。因此，在下文中，本發(fā)明針對透明質(zhì)酸進行詳述。然而，該公開內(nèi)容普遍適用于本文公開的任何溶液。
[0049]發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，與腫脹麻醉不同，玻尿酸溶液不會擴散滲入結(jié)締組織。玻尿酸溶液在患者體內(nèi)可精確置于目標靜脈周圍，并且可以以約Iml/厘米~2ml/厘米的極小量(對于40cm的靜脈段為40ml~80ml)實現(xiàn)充分的靜脈壓迫。對于本文公開的粘性溶液，也是如此。
[0050]在對功能不全的隱靜脈(直徑6.2mm~10.8mm ；8例)的激光治療(波長:8IOnm,能量:100J/cm)中，從治療前到25%的目標直徑的消退時間可以從腫脹麻醉時的33~98天縮短到到使用本發(fā)明的溶液時的立刻消退。
[0051]在另一個正在進行的先導研究中，使用3毫升本發(fā)明的溶液或組合物將18mm和25mm的2個動脈瘤正?；林睆綖?mm和7.5mm,并在后續(xù)的90天仍然保持該減小的直徑。
[0052]優(yōu)選的是，對于閉塞靜脈治療，玻尿酸溶液在注射點處的半衰期為2~8周。因此，表征水溶液中的透明質(zhì)酸的另一方式是其半衰期(見上文)。
[0053]本發(fā)明還可用于通過減小直徑來使擴大的缺乏能力的瓣膜段成形。該效果可以在彩色編碼的多普勒超聲成像中立即監(jiān)測到。如果就停止倒流血流并且建立正流血流而言患病靜脈瓣得到恢復，則原先受累的靜脈可以由于血液負擔降低而松弛和收縮。因此，正常靜脈功能可通過使患病瓣膜區(qū)域成形而重建。該原理已在通過植入靜脈周套囊來進行的被稱為腔外瓣膜成形術的外科手術方法中得到證明(B.Geier, 1.Voigt, L.Barbera, B.Marpe, M.Stiicker, S.El Gammal, A.Mumme: Extraluminal Valvuloplasty in Insufficiencyof V.saphena magna ；Phlebologie2004, Vol.33:5 ； 145-185)。
[0054]用于上述治療的所述溶液或組合物的優(yōu)點有多種:所述溶液不具有免疫原性、有生物相容性、非動物來源、與水結(jié)合良好并且身體再吸收極好。
[0055]玻尿酸(也稱為透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽)是陰離子性非硫酸化的糖胺聚糖，廣泛分布在結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中。在糖胺聚糖中，玻尿酸獨特性在于:其為非硫酸化的，在質(zhì)膜中而不是在高爾基體中形成，并且可以非常大，其分子量經(jīng)常達到數(shù)百萬。
[0056]玻尿酸是二糖的聚合物 ，所述二糖本身由D-葡糖醛酸和DN-乙酰葡糖胺組成，經(jīng)由交替的β_1，4和β_1，3糖苷鍵連接；見圖1。玻尿酸的長度可以為25，000個二糖重復。玻尿酸聚合物的大小在體內(nèi)可以為5，000Da(道爾頓)至20，000, OOODa0在人滑液中的平均分子量為3百萬Da~4百萬Da，而從人臍帶中純化出的玻尿酸為3，140，OOODa0
[0057]優(yōu)選的是，透明質(zhì)酸為I百萬Da至8百萬Da，更優(yōu)選為2百萬Da至6百萬Da，更優(yōu)選3百萬Da至5百萬Da。最優(yōu)選約4百萬Da (+/-20% )。
[0058]玻尿酸可通過細菌發(fā)酵、無菌過濾和可選的熱處理來獲得。此外，可能會提取出潛在的內(nèi)毒素。熱滅菌過程可縮短分子鏈的長度。
[0059]玻尿酸在能量方面是穩(wěn)定的，部分是因為其組分二糖的立體化學。每個糖分子上的大體積基團處在立體上有利的位置，而較小的氫則采取了不太有利的軸向位置。
[0060]一種優(yōu)選的溶液通過使透明質(zhì)酸(HA)與1，4- 丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)交聯(lián)而獲得。這種溶液通過了所有的生物相容性測試。BDDE是致敏劑，并已發(fā)現(xiàn)在果蠅中是誘變劑(Foureman 等,Environ Mol Mutagenl994 ；23 (I):51-63)。為了討論存在于器械中的殘余BDDE(2ppm)的致癌潛力，可以舉出由Ciba-Geigy針對BDDE進行的動物研究。該動物研究的研究者認為，該研究沒有定論說BDDE是一種系統(tǒng)性的致癌物質(zhì)。因此，BDDE被認為是當今毒性最低的交聯(lián)劑。
[0061 ] 在某些實施方式中，所述溶液還可包含局部麻醉劑。這些局部麻醉劑可以是甲哌卡因、卡波卡因、可卡因、普魯卡因、苯唑卡因(氨基苯甲酸乙酯)、利多卡因、麥皮凡卡因(mepivacain)、布比卡因、羅哌卡因、依替卡因、丙胺卡因和丁卡因，但還可以是其他局部麻醉劑。腎上腺皮質(zhì)激素可用于防止血管周圍炎癥。可以添加其它物質(zhì)來延遲或加速HA或組合物中化合物的再吸收。
[0062]通過添加少量的氣體(二氧化碳、氧氣、空氣或它們的混合物)，例如I體積％~10體積％，并制備可注射混合物，該物質(zhì)的信號強度可從等于水至比人體組織更強烈。與水狀流體相反，由于其凝膠樣粘度，在玻尿酸中氣體氣泡可穩(wěn)定數(shù)分鐘至數(shù)小時。
[0063]通常，所需的超聲信號等于水，因為這樣可以對靜脈和腔內(nèi)工具獲得最佳視圖，但在某些適應證(例如動脈瘤)中，可以優(yōu)選使用與水差別很大的超聲圖案，從而更容易地分辯動脈瘤和壓迫物質(zhì)。
[0064]所述溶液的優(yōu)選pH是7.2+/-0.1。[0065]所述溶液還可以含有CO2、O2、空氣或其混合物，含量為1%~10%。
[0066]本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明的溶液。
[0067]優(yōu)選所述溶液用于治療擴大的或擴張的靜脈疾病。因此，本發(fā)明還涉及治療靜脈疾病患者的方法。所述靜脈疾病優(yōu)選以擴大的靜脈為特征。
[0068]優(yōu)選的是，所述靜脈疾病選自由靜脈功能不全、靜脈擴大、靜脈曲張、擴張或動脈瘤組成的組。
[0069]溶液(例如玻尿酸溶液)的量對于一個患者而言可以是3ml (例如，小動脈瘤)至200ml (例如，長的擴張靜脈)的體積。
[0070]本發(fā)明還涉及一種套件，所述套件包含具有上述特征的溶液和以下物體之一:空心針、導管和/或管。優(yōu)選地，所述導管是如下所述的導管系統(tǒng)。
[0071]導管系統(tǒng)在本文中是能夠插入體內(nèi)以治療疾病、特別是靜脈疾病的醫(yī)療器械。本發(fā)明的導管系統(tǒng)包括:用于血管穿刺的針，其具有雙切或三切的尖端，適合于容易進行皮膚穿刺的目的；和外套管。該外套管最恰當?shù)拿Q可能是導管，但導管通常是由橡膠制成。為了提供本導管系統(tǒng)，已知的導管的材料在大多數(shù)情況下太弱。因此，本文所公開的導管系統(tǒng)和導管(外套管)由于具有本文所述的特征而不同于已知的導管系統(tǒng)和導管。導管或接近于所需種類的管類已知有活檢用管，在活檢中其作為外部部件(非切割元件)。在吸脂中用于腫脹麻醉的針是尖銳套管或有多個側(cè)孔的用于快速組織滲透的管狀工具。
[0072]本發(fā)明的導管系統(tǒng)與所有現(xiàn)有的同軸導管或針系統(tǒng)有很大不同，因為到目前為止還沒有用于本發(fā)明的目的的構造，即，安全地將粘性溶液配置在脈管結(jié)構周圍。
[0073]用于血管內(nèi)用途的直同軸系統(tǒng)已普遍推廣，并用于注輸、輸液或采集血樣。它們由中空針和塑料材料的第二外部管組成，所述中空針具有穿透組織層的尖銳尖端，所述外部管在移除內(nèi)部針后仍保留在脈管內(nèi)。這種塑料管過于柔軟并且容易扭折，從而不能用它們作為可操縱的鈍頭套管來將凝膠或流體配置到脈管外。
[0074]用于活檢的同軸管系統(tǒng)通常含有固體內(nèi)部元件，該元件取代組織材料并將其留下以便外管吸取樣品。其目的是切割和收集組織樣品。由兩個尖銳的空心結(jié)構組成的同軸活檢針系統(tǒng)非常少。而包括一個鈍的無壁孔管和一個尖銳的無壁孔管的活檢系統(tǒng)則不存在。
[0075]存在用于腰椎麻醉的同軸系統(tǒng)，但其不是直的，以便配合所涉及的解剖學。另外，其是硬的，以便于穿過有抵抗力的腰椎周圍結(jié)締組織。
[0076]吸脂用套管由具有最小限度柔性的金屬制成，但其僅僅是單管器件，通常具有封閉末端、圓形尖端和位于尖端附近的用來收集脂肪細胞的側(cè)窗。
[0077]最后，還有一些稱為“安全套管”的構造，其由具有穿刺用尖銳尖端的套管和在抽回套管時覆蓋該尖銳尖端以免受傷的設備組成。其它構造允許將空心針導入導管、內(nèi)窺鏡或其他工具并可回拉。然而，這并不是高度柔軟的同軸注射管。
[0078]與以上構造相比，本文所公開的導管包含2根在兩側(cè)均開口的同軸直管(套管)，第一管具有尖銳的尖端(即，針)，而第二管具有鈍的尖端(即，外側(cè)部分)，第二管在此也稱為外套管(非切割元件 )。這兩根管均具有柔性和/或彈性。將這些管以使得可以容易地重新定位的距離設置，并且在通過移動手柄操控尖端時優(yōu)選沒有人工可感知的活動。該雙管系統(tǒng)被設計成用于將其推進至病變脈管外側(cè)的位置，從而將粘性組合物配置在脈管結(jié)構周圍，以便使其成形或減少其直徑并維持數(shù)周至數(shù)月的時間(見上文)。[0079]所述針位于具有鈍頭的套管內(nèi)。因此，該針的外徑小于外套管的內(nèi)徑。針可以補充有透明的抽吸室，以監(jiān)測偶然的血管內(nèi)位置或血管損傷后的血腫。
[0080]優(yōu)選的是，連接器元件使得可以將針撤回至注射位置以安全地在脈管外配置粘性組合物，和/或可以使針移動到穿刺位置，以便穿透皮膚和結(jié)締組織層直至達到目標位置。優(yōu)選地，套管可以固定在一個或兩個所述位置中相對于彼此預定的位置上。
[0081]穿刺位置的特征可以在于所述針的尖端在外套管前方2mm至8mm處。注射位置的特征可以在于所述針的尖端位于外套管內(nèi)。例如，可以將針回撤數(shù)毫米，從而使得針位于并固定在外套管開口之前4mm至6mm處。
[0082]此處，尖銳是指使套管能夠穿透皮膚和結(jié)締組織，例如所施加的力小于5N，優(yōu)選小于3N或甚至小于1.5N。鈍是指插管不能穿透皮膚或結(jié)締組織，例如，當所施加的力小于3N、優(yōu)選小于4N或甚至小于5N時。本領域技術人員將理解，上述值取決于套管的外徑，因此上述值涉及外徑為約0.8mm至1.2mm的套管。更具體地，對于外徑為0.8mm和1.2mm的套管，對尖銳套管而言，所述值可分別小于約1.5N和小于約2.0N。對于鈍頭套管而言，所述值可以分別小于約3N和小于約4N。
[0083]所述針和/或外套管具有柔性和彈性，從而使得該導管可以既以相對于皮膚表面成10度至90度、優(yōu)選20度至45度的角度穿透皮膚，又可以平行于脈管操縱，在大多數(shù)情況下脈管平行于皮膚表面。在某些實施方式中，這可能意味著當施加小于IN的彎曲力時同軸管彎曲5度至90度、優(yōu)選5度至50度、更優(yōu)選5度至30度或大于10度。在其它實施方式中，當以0.2N的力壓迫尖端時，套管可彎曲IOmm至40mm,優(yōu)選IOmm至30mm,或15mm至25_ (在尖端測量)。該定義可適用于該針和/或外套管和/或?qū)Ч芟到y(tǒng)(即，當將兩個套管裝配在一起時)。 [0084]“彈性”是指當以0.2N(20g)的力壓迫IOOmm長的套管的尖端時，管會回復至原始的直的形狀。一些小的注射針很少能達到這些性質(zhì)，而任何現(xiàn)有的同軸針系統(tǒng)均不能達到。
[0085]為了容易且無痛的導入和定位，導管系統(tǒng)優(yōu)選盡可能小，并且不超過3.0mm、優(yōu)選
2.0mm、更優(yōu)選1.5mm的最大外徑(OD)。然而，為了易于配置粘性流體或凝膠，優(yōu)選的是內(nèi)徑(ID)為至少 0.3mm,優(yōu)選 0.5mm。
[0086]在【具體實施方式】中，導管系統(tǒng)具有以下尺寸。導管全長為60mm至250mm,優(yōu)選80mm至 180mm,更優(yōu)選 IOOmm 至 140mm。針的外徑(OD)為 0.6mm 至 0.9mm,優(yōu)選 0.7mm 至 0.8mm。針的內(nèi)徑(ID)為0.45mm至0.8mm,優(yōu)選0.6mm至0.7mm。針的壁直徑(WD)為0.05mm至
0.15mm,優(yōu)選0.75mm至0.125mm,更優(yōu)選0.8mm至1.0mm。外套管的外徑(OD)為0.7mm至
1.2mm,優(yōu)選0.9mm。外套管的內(nèi)徑(ID)為0.6mm至0.9mm,優(yōu)選0.8mm。外套管的壁直徑(WD)為 0.05mm 至 0.15mm,優(yōu)選 0.075mm 至 0.125mm,進一步優(yōu)選 0.08mm 至 0.1_。
[0087]在另一【具體實施方式】中，本發(fā)明的導管包含管狀構造，該構造優(yōu)選具有0.9mm至
1.2mm的外徑,和0.8mm至1.1mm的內(nèi)徑。它具有(略微的)柔性。
[0088]本領域的技術人員將認識到，至少一些上述尺寸取決于套管的材料。這對于壁直徑尤其如此。在任何情況下，外套管的內(nèi)徑小于針的外徑，以使這些套管能夠相互插入(見上文)。壁直徑是指管壁的厚度。
[0089]進一步優(yōu)選的是，這些套管之間的徑向距離小于第二管的ID的20%，優(yōu)選小于15%，更優(yōu)選小于10%，以便在無可感知活動的情況下進行后端至尖端的任何運動。[0090]導管系統(tǒng)的套管可以由金屬、塑料、碳纖維和其它醫(yī)學上可接受的材料制成，只要這些材料具有如本文所述的特征即可。優(yōu)選的材料是金屬，例如不銹鋼。
[0091]在一個實施方式中，該管由金屬制成。在另一個實施方式中，它由塑料材料制成。尖端區(qū)可以是錐形，以利于導入。邊緣可被圓形化從而提供無創(chuàng)傷的推進。在一個實施方式中，它包含魯爾鎖(Luer-1ock)連接器。
[0092]空心針可以具有柔性和可彎曲性。它可以包括透明的回流腔，用于較早地指示來自最終血管穿刺的血液。針的直徑小于外套管的直徑，其距離使得容易移除針(0.05mm至
0.10mm)。內(nèi)徑?jīng)Q定了注射所需的力，因此它不應小于0.25mm。利用內(nèi)徑為0.4mm至0.8mm的套管可進行容易的注射。針可以包括魯爾鎖定連接器，或用于玻尿酸注射器的其他連接器。針和外套管可通過臨時的鎖連接以確保在皮膚穿刺和向目標區(qū)域?qū)氲倪^程中針尖固定在導管外的適當位置。該連接可以通過線、鉤、凸起、插頭、磁體和粘合材料或以其他方式實現(xiàn)。
[0093]所述導管系統(tǒng)套件包含具有雙切或三切的尖端的用于脈管穿刺的套管，所述導管包含:
[0094](i)外部部件(非切割元件)，其為金屬或塑料材料的略具柔性的管形構造，外徑優(yōu)選為0.9mm至1.2mm,內(nèi)徑優(yōu)選為0.8mm至1.1mm,
[0095](a)尖端區(qū)可選地為錐形以利于導入，
[0096](b)邊緣可選地被圓形化以提供無損傷的推進
[0097](c)可選地具有魯爾鎖連接器。
[0098](ii)柔軟的可彎曲的中空針，
[0099](a)可選地具有透明回流腔，其中
[0100](b)所述針的直徑小于所述導管的直徑，其中，
[0101](iii)所述針和所述導管通過臨時鎖連接，以確保在皮膚穿刺和向目標區(qū)導入的過程中針尖固定在導管外的適當位置。
[0102]該系統(tǒng)首先以連接模式使用，其中套管尖端在前以穿透阻力結(jié)構(皮膚，筋膜)，直至到達血管周圍的目標位置。通過吸取來顯示血管外位置和無血管損傷的證據(jù):在回流腔中應顯示無血，否則需要改變位置。定位后，移除套管。將玻尿酸或其它溶液(見上文)注入，移動所述導管以適當?shù)胤峙洳Ｄ蛩?。因為是鈍端，所以可以進行導管移動，且沒有偶然刺穿目標靜脈或其它相關脈管或損害神經(jīng)的風險。
[0103]本發(fā)明還涉及預加載的注射器，其中已載有本發(fā)明的溶液。所述套件還可以包括這樣的注射器。
[0104]實施例
[0105]實施例1
[0106]將15ml含有0.5%透明質(zhì)酸的水溶液與2ml2%甲哌卡因溶液混合,并如附圖所示注射。2周后，玻尿酸的壓縮仍然有效(圖14-15)，利用生理鹽水相似處理的對側(cè)則完全無壓縮。
[0107]實施例2:硬化療法后的靜脈直徑消退
[0108]進行了靜脈的硬化療法。隨后，向所治療的靜脈周圍的組織施用本發(fā)明的含有I %透明質(zhì)酸(未交聯(lián))的水溶液(含IntraShapel % )。在3個時間點之后測定所治療的靜脈的直徑，并計算其減少百分比。將其結(jié)果與未施用本發(fā)明的溶液或組合物(不含IntraShape)而獲得的結(jié)果進行比較。
[0109]20位患者，目標靜脈直徑為6mm至22mm,所治療區(qū)段長度為23cm至45cm。
[0110]
【權利要求】
1.一種可注射的粘性水溶液，所述溶液在人結(jié)締組織中的半衰期大于I周，并用于治療以擴大的靜脈為特征的靜脈疾病。
2.如權利要求1所述的溶液，所述溶液包含一種或多種以下化合物:聚乳酸、海藻酸鹽和透明質(zhì)酸。
3.如前述權利要求所述的溶液，所述溶液包含0.1%~3%的透明質(zhì)酸，所述透明質(zhì)酸優(yōu)選與1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)交聯(lián)。
4.如權利要求2和3所述的溶液，其中，透明質(zhì)酸的濃度為0.25%~2 %，優(yōu)選為0.5%~1%。
5.如權利要求2~4所述的溶液，其中，所述透明質(zhì)酸為I百萬Da至8百萬Da。
6.如前述權利要求所述的溶液，所述溶液還包含局部麻醉劑。
7.如權利要求6所述的溶液，其中，所述局部麻醉劑選自由甲哌卡因、卡波卡因、可卡因、普魯卡因、苯唑卡因(氨基苯甲酸乙酯)、利多卡因、麥皮凡卡因、布比卡因、羅哌卡因、依替卡因、丙胺卡因和丁卡因組成的組。
8.如前述權利要求所述的溶液，其中，所述靜脈疾病選自由動脈瘤、靜脈曲張、靜脈功能不全、靜脈擴大和擴張組成的組。
9.一種導管系統(tǒng)，所述導管系統(tǒng)包括具有雙切或三切的尖端的脈管穿刺用套管，所述系統(tǒng)包括: (i)外套管(非切割元件)，其為略具柔性的管狀構造， (a)尖端區(qū)域為錐形以利于導入， (b)邊緣可選地被圓形化以提供無損傷的推進， (C)可選地具有魯爾鎖連接器， (?)柔軟的可彎曲的中空針， (a)可選地具有透明回流腔，其中 (b)所述針的直徑小于外部部件的直徑，其中， (iii)所述針和外套管通過臨時鎖連接，從而確保在皮膚穿刺和向目標區(qū)導入的過程中針尖固定在所述外套管外部的適當位置。
10.如權利要求9所述的導管系統(tǒng)，其中，所述臨時鎖還能夠?qū)⑺鲠樄潭ㄔ谒鐾馓坠艿膬?nèi)部。
11.一種套件，所述套件包含權利要求10所述的導管和權利要求1~8所述的溶液。
12.權利要求11所述的套件或者權利要求9或10所述的導管在脈管周圍應用中的用途。
【文檔編號】A61K31/728GK104010578SQ201280062938
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權日:2011年12月20日
【發(fā)明者】J·C·拉格 申請人:血管診療公司