2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯類化合物和制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯類化合物、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物及其制備方法，本發(fā)明還涉及這些化合物在制備治療高尿酸血癥及痛風(fēng)病藥物中的用途。IR與R'各自獨立的為H；或R與R'各自獨立的為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、C3-C10烯烷基、C3-C10炔烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C7-C10芳基烷基。
【專利說明】2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1, 3-砸唑-5-甲酸及其酯類化合物和制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及2-(3-氰基-4-取代苯基)-4_甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯類化合物和制備方法，具體涉及2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯類化合物、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物及其制備方法，以及這些化合物在藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]痛風(fēng)是一種全球性的代謝性疾病，其患病率的高低受經(jīng)濟發(fā)展程度、環(huán)境、飲食習(xí)慣、種族、遺傳、醫(yī)療水平、診斷標準和統(tǒng)計方法等多種因素的影響，所以各國報道差異較大。據(jù)現(xiàn)有資料顯示，歐美地區(qū)高尿酸血癥患病率約為2%~18%，痛風(fēng)的患病率為0.2%~
1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血癥則高達64%。日本在二戰(zhàn)以后，隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，攝入動物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者有顯著增多趨勢，推測痛風(fēng)患病率為0.5%。總之，無論是在歐美國家還是在亞洲各國，痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率亦呈直線上升趨勢。近年來有統(tǒng)計表明，在所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為0.84%。
[0003]痛風(fēng)是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉淀。目前臨床治療痛風(fēng)藥主要分為促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。隨著人民生活水平的提高，主要是各種動物性食品在飲食結(jié)構(gòu)中的比重逐漸增加，使得原來少見的痛風(fēng)患病率與日倶增。如何開發(fā)一種有效、安全而且服用方便的藥物成了繼續(xù)解決的一個問題。幾十年來，別嘌吟醇是臨床上唯一的一個用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，但需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，同時造成藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應(yīng)。如何開發(fā)一種有效、安全而且服用方便的藥物成了繼續(xù)解決的一個問題。治療藥物的缺失，給新型藥物的開發(fā)帶來巨大商機。
[0004]非布索坦(febuxostat)最早公開于W09209279A1中，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過高癥(痛風(fēng))，該藥物為日本帝人株式會社(Tei jin)于2004年年初在日本申請上市，其年底在美國申請上市；IPSEN公司在歐州申請上市，歐盟于2008年5月份批準其上市。
[0005]2-(3-氰基-4-取代苯基)-4_甲基-1，3_硒唑_5_甲酸及其酯類化合物作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的研究目前尚未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的在于設(shè)計、合成具有良好黃嘌呤氧化酶抑制活性的2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯類化合物；所制備的化合物在體外表現(xiàn)出良好的黃嘌呤氧化酶抑制作用，可用于制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)病藥物。[0007]本發(fā)明所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種如通式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于:R與R’各自獨立的為H ;或R與R’各自獨立的為直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C3-C8烯烷基、C3-C8炔烷基、C4-C6環(huán)烷基烷基、C7-C9芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于:R與R’各自獨立的為H ;或R與R’各自獨立的為直鏈或支鏈的C1-C5烷基、C3-C5烯烷基、C3-C5炔烷基、C4-C6環(huán)烷基烷基、C7-C9芳基烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于:R與R’各自獨立的為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙甲基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、異戍基、特戍基、稀丙基、塊丙基、芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于:所述的鹽為該化合物與堿所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為O~16中的任意實數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其特征在于:其中所述的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或有機堿鹽，所述的堿金屬鹽為L1、Na或K鹽,所述的堿土金屬鹽為Ca或Mg鹽，所述的有機堿鹽為賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿或氨丁三醇的鹽，銨或取代的銨鹽和鋁鹽。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，選自: 2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-環(huán)丙甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-異戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-炔丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-芐氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-環(huán)丙甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-異戊氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-炔丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-芐氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸芐酯。
8.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7任何一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于: 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸類化合物的制備如下: 以對羥基苯甲腈為原料經(jīng)加成、環(huán)合、甲酰化、氰基化、烷基化和水解反應(yīng)得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得純品； 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸酯類化合物的制備如下: 以對羥基苯甲腈為原料經(jīng)加成、環(huán)合、甲酰化、氰基化和烷基化反應(yīng)得粗品，經(jīng)柱層析純化得純品；或以2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸類化合物為原料，經(jīng)Steglich酯化反應(yīng)得到粗品，經(jīng)柱層析純化得純品。
10.權(quán)利要求1-7任何一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物或權(quán)利要求8所述的組合物在制備抗痛風(fēng)、抗高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P19/06GK103936693SQ201310022624
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月22日
【發(fā)明者】張為革, 關(guān)奇, 程增進, 沈杞容, 孫俊, 姚飛 申請人:沈陽藥科大學(xué)