專利名稱：一種穩(wěn)定的諾卡沙星粉針凍干劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的諾卡沙星粉針凍干劑。
背景技術(shù)：
諾卡沙星是一類從土壤中分離得到的，具有新穎的結(jié)構(gòu)和顯著的抗菌活性的新型抗耐藥菌藥物，它是硫肽類抗生素中最具有臨床應(yīng)用前景的一員(參見J. Antibiot. 2003,26 :232 242)。作為硫肽類抗生素的共同特征，諾卡沙星與其他同類抗生素一樣具有特殊的強(qiáng)疏水性多環(huán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其極差的水溶性。為了改善諾卡沙星的水溶性，進(jìn)行了大量針對(duì)其脫氫丙氨酸側(cè)鏈、吲哚和吡啶環(huán)上羥基的一系列化學(xué)與生物修飾改造研究，但都因制備復(fù)雜和導(dǎo)致安全性問題等因素而沒有成功(參見J Org Chem,2002,67(24) :8699 8702 J Nat Prod, 2005,68(4) :550 553 ；Bioorg Med Chem Lett,2004，14(14) 3743 3746)。然而，文獻(xiàn)報(bào)道，諾卡沙星在低于yg/ml的水平便對(duì)絕大多數(shù)革蘭氏陽性菌特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)以及具有耐藥性的結(jié)核桿菌有著超強(qiáng)的殺菌活性(參見J. Antibiot. 2003，56 :226 231)。這表明，諾卡沙星在臨床上只需要極小的劑量，就可能達(dá)到治療效果。對(duì)于這種臨床劑量極小的藥物，由于開發(fā)的制劑規(guī)格小，溶解度低的問題往往容易通過藥劑學(xué)方法解決，不會(huì)成為限制其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵性因素。而諾卡沙星作為一種多肽類藥物，穩(wěn)定性反而是其制劑開發(fā)中最需要解決的一大難題。申請(qǐng)?zhí)枮?01010548129. 8，名稱為“含乳化劑的諾卡沙星抗生素藥物組合物”的中國專利公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括諾卡沙星和藥物載體，還包括水溶性乳化劑和脂溶性乳化劑， 所述藥物載體由水相和油相組成。申請(qǐng)?zhí)枮?01010548142. 3，名稱為“含脂質(zhì)材料的諾卡沙星抗生素的藥物組合物”的中國專利公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括主藥諾卡沙星和脂質(zhì)材料，所述脂質(zhì)材料選自磷脂或膽固醇。和申請(qǐng)?zhí)枮?01010548134. 9，名稱為“含諾卡沙星抗生素的藥物組合物”的中國專利具體公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括諾卡沙星、藥物載體和親水性物質(zhì)，所述親水性物質(zhì)選自潛溶劑或增溶劑；所述藥物載體為PH4 9的生理溶解介質(zhì)。上述專利分別用不同的制劑手段，提高了諾卡沙星的溶解度。然而，上述專利均為諾卡沙星的液體制劑，僅僅解決了諾卡沙星溶解性差的問題，并未對(duì)諾卡沙星的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。諾卡沙星為硫肽類化合物，對(duì)濕、熱、光等環(huán)境因素敏感，容易發(fā)生降解，因此，在提高諾卡沙星溶解度的同時(shí)，獲得穩(wěn)定的諾卡沙星制劑，是目前一個(gè)很有必要的研究方向。影響蛋白質(zhì)或多肽類藥物活性的因素很多，主要有兩方面，一是結(jié)構(gòu)因素，包括分子量大小，氨基酸組成，氨基酸序列，有無二硫鍵，二硫鍵位置，空間結(jié)構(gòu)；二是蛋白質(zhì)分子周圍的環(huán)境因素，蛋白質(zhì)或多肽受復(fù)雜的物理、化學(xué)因素影響而產(chǎn)生凝聚、沉淀、水解、脫酰氨基等變化。冷凍干燥是指將藥品在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，去除冰晶，待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。冷凍干燥技術(shù)由于條件溫和，成品含水量很小，能長期保持蛋白質(zhì)、多肽的活性。因此蛋白質(zhì)或多肽類藥物多采用凍干制劑。冷凍干燥相較于其他制劑方法具有如下優(yōu)點(diǎn)
I )藥液在凍干前分裝，分裝方便、準(zhǔn)確、可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化；2)處理?xiàng)l件溫和，在低溫低壓下干燥，有利于熱敏物質(zhì)保持活性，可避免高溫高壓下的分解變性，以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)不會(huì)變性；3)含水量低，凍干產(chǎn)品含水量一般在1°/Γ3%，同時(shí)在真空，甚至可在通Ν2保護(hù)情況下干燥和保存，產(chǎn)品不易被氧化，有利于長途運(yùn)輸和長期保存；4)產(chǎn)品外觀優(yōu)良，為多孔疏松結(jié)構(gòu)且顏色基本不變，復(fù)水性好，凍干藥品能迅速吸水還原成凍干前狀態(tài)；5)凍干設(shè)備封閉操作，安裝環(huán)境潔凈度高，減少雜菌和微粒的污染，干燥中和封裝后的缺氧可起到滅菌和抑制某些細(xì)菌活力的作用。然而多肽和蛋白質(zhì)藥物采用凍干制劑時(shí)，對(duì)輔料的選擇要求很嚴(yán)格，如果輔料選擇不合適會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不穩(wěn)定而失去活性。此外，凍干前配制藥液的溶劑不能隨意選擇，只限于水或一些冰點(diǎn)較高的有機(jī)溶劑。有時(shí)凍干品在復(fù)水溶解時(shí)會(huì)出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，這些均為開發(fā)凍干制劑所必須考慮和實(shí)驗(yàn)研究的。目前尚無文獻(xiàn)對(duì)諾卡沙星凍干制劑及穩(wěn)定性的研究
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，在提高諾卡沙星溶解度的同時(shí)，提供一種穩(wěn)定的諾卡沙星凍干劑。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下
一種穩(wěn)定的諾卡沙星凍干劑，將包括諾卡沙星、穩(wěn)定劑、賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑和注射用水的藥液經(jīng)冷凍干燥制備而成，所述穩(wěn)定劑選自聚乙二醇、聚山梨酯或二者的混合物，所述藥液pH值為1.0 6. O。上述諾卡沙星占藥液的重量體積百分比為O. 005% 2%。上述穩(wěn)定劑占藥液的重量體積百分比為6% 30%，優(yōu)選為8% 18%。上述賦形劑的種類和用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的種類和常規(guī)使用的量，優(yōu)選氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羥乙基淀粉、甘氨酸中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選賦形劑占藥液的重量體積百分比為5% 50%，更優(yōu)選5-30%。上述pH調(diào)節(jié)劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的種類，優(yōu)選鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一種或幾種的混合物，其用量為調(diào)節(jié)溶液PH1-6。本發(fā)明所述的諾卡沙星粉針凍干劑，還包括緩沖劑，所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種的混合物，緩沖劑的用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)使用的量，優(yōu)選O. 04-1. 0%。本發(fā)明所述的諾卡沙星自諾卡沙星1、諾卡沙星II或諾卡沙星III。本發(fā)明所述的諾卡沙星粉針凍干劑規(guī)格為O.1mg lOOmg。本發(fā)明所述聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一種或幾種的混合物。上述的諾卡沙星粉針凍干劑，優(yōu)選藥液pH為2. 0-5. O,更優(yōu)選pH為2. 0-3. 5。在生理pH條件下，諾卡沙星的溶解度僅為約10 μ g/ml。本發(fā)明利用諾卡沙星的溶解度呈PH依賴性的特點(diǎn)，通過pH調(diào)節(jié)劑，適當(dāng)降低pH值，提高諾卡沙星在水中的溶解度。本發(fā)明在處方研究過程中發(fā)現(xiàn)含量為6-30%的聚乙二醇或聚山梨酯或二者的混合物能提高凍干粉針的復(fù)溶性和諾卡沙星的穩(wěn)定性。申請(qǐng)?zhí)枮?01010548134. 9，名稱為“含諾卡沙星抗生素的藥物組合物”的中國專利中包含了使用聚乙二醇作為潛溶劑和使用聚山梨酯作為增溶劑的技術(shù)方案，但是該專利中聚乙二醇只有在較高濃度下才能有較好的助溶效果，由于低分子量的PEG的熔點(diǎn)較低，聚乙二醇的含量過高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不易凍干，賦形較差。此外，在注射產(chǎn)品中，當(dāng)PEG體積分?jǐn)?shù)大于40%時(shí)，可觀察到溶血現(xiàn)象。該專利中的聚山梨酯用量很低，僅僅發(fā)揮增溶的作用，而無法起到穩(wěn)定劑型和保持藥物活性的作用。本發(fā)明所述諾卡沙星粉針凍干劑可采用常規(guī)凍干方法制備，優(yōu)選如下方法制備得到
(1)諾卡沙星藥液的配制
(Ia)以處方量最終藥液體積計(jì)，按重量體積比，將O. 005°/Γ2%諾卡沙星溶解于6% 30%聚乙二醇或聚山梨酯或二者的混合物中，或者相應(yīng)的飽和水溶液中；
(IbMf PH調(diào)節(jié)劑和賦形劑或者pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑和其它輔料溶解于80%最終藥液體積量的注射用水中；
(Ic)將以上兩種溶液混合均勻，調(diào)節(jié)溶液PH1-6 ；
(Id)補(bǔ)充注射用水至處方量，混合均勻，除菌過濾、灌裝；
(2)將諾卡沙星藥液進(jìn)行冷凍干燥
(2a)預(yù)凍將待諾卡沙星藥液溫度降至_40±2°C，然后保溫2 4小時(shí)，得到預(yù)凍制
品;
(2b)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內(nèi)真空度< 20Pa，將擱板溫度升至-20±2°C，保持61小時(shí)；然后將擱板溫度升至0±2°C，保溫2 4小時(shí)；
(2c)二次干燥保持?jǐn)R板溫度為0±2°C，將凍干箱內(nèi)真空度降至< 5Pa，維持2 4小時(shí)后，將升華干燥制品溫度升至25±2°C，同時(shí)將凍干箱內(nèi)真空度降至<3Pa，保溫8 12小時(shí)，制得諾卡沙星凍干粉針劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)點(diǎn)1、通過PH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的使用，不需要制備乳劑、脂質(zhì)體、膠束、微球等復(fù)雜制劑，就能在提高諾卡沙星溶解度的同時(shí)，獲得穩(wěn)定的諾卡沙星凍干劑。2.本發(fā)明使用的聚乙二醇含量較文獻(xiàn)低，不僅使產(chǎn)品賦形好，而且降低了聚乙二醇引起溶血的風(fēng)險(xiǎn)。且本發(fā)明使用的穩(wěn)定劑同時(shí)具有增溶的效果，減少了輔料的數(shù)目和數(shù)量，更有利于產(chǎn)品的安全性。3、本發(fā)明產(chǎn)品處方工藝簡單易行，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。工藝中不使用有機(jī)溶劑，有利于環(huán)保。4、目前對(duì)諾卡沙星的研究，主要集中在其提高其溶解度方面，本發(fā)明在提高諾卡沙星的溶解度的同時(shí)，解決了其在制劑中化學(xué)穩(wěn)定性， 使諾卡沙星走向臨床應(yīng)用成為可能。通過對(duì)處方的篩選，具體而言，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，包含O. 005% 2%的諾卡沙星、6% 30%的穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑，組合物采用冷凍干燥方法制備得到；組合物經(jīng)250C，相對(duì)濕度60%密封放置6個(gè)月，諾卡沙星的含量不低于放置前的90%。


圖1為諾卡沙星I溶解度與pH的關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明做各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例1諾卡沙星I溶解度與pH的關(guān)系
分別將過量的諾卡沙星I原料加至具塞試管中，加入一定量PH2、pH3、pH4、pH5、pH6和PH7的緩沖液，保證溶液一直處于過飽和狀態(tài)，于室溫下振搖24小時(shí)。然后將藥液經(jīng)O. 22 um微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液進(jìn)高效液相色譜，測定藥物含量。色譜條件如下
色譜柱Waters Symmetry, 1 50mm X 4. 6mm, 5 μ m。流動(dòng)相A :蒸餾水中含0.05% TFA ；B :腈中含O. 05% TFA0梯度梯度洗脫32min，30% 60% B。柱溫40°C流速lml/min 波長362nm進(jìn)樣量10μ I。結(jié)果如圖1所示，結(jié)果表明在pH I 7范圍內(nèi)，諾卡沙星I的溶解度隨著pH的升高而降低。將藥液PH控制在6以下，就能獲得濃度在O. 5mg/mL以上的諾卡沙星I溶液。實(shí)施例2穩(wěn)定劑的篩選
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的諾卡沙星粉針凍干劑，將包括諾卡沙星、穩(wěn)定劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水的藥液經(jīng)冷凍干燥制備而成，所述穩(wěn)定劑選自聚乙二醇和/或聚山梨酯，所述藥液 pH值為1. O 6. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的諾卡沙星凍干劑，其特征在于，所述諾卡沙星占藥液的重量體積百分比為O. 005 % 2 %。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的諾卡沙星凍干劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑占藥液的重量體積百分比為6% 30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的諾卡沙星凍干劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑占藥液的重量體積百分比為8% 18%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的諾卡沙星凍干劑，其特征在于，所述賦形劑占藥液的重量體積百分比為5% 50%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的諾卡沙星粉針凍干劑，其特征在于還包括緩沖劑，所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1-6之一項(xiàng)所述的諾卡沙星粉針凍干劑，其特征在于所述聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一種或幾種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)所述的諾卡沙星粉針凍干劑，其特征在于所述藥液pH為2.0_5· O ο
9.根據(jù)權(quán)利要求書1-6之一項(xiàng)所述的諾卡沙星粉針凍干劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一種或幾種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)所述的諾卡沙星粉針凍干劑，其特征在于所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羥乙基淀粉、甘氨酸中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的諾卡沙星粉針凍干劑，將包括諾卡沙星、穩(wěn)定劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水的藥液冷凍干燥制備而成，其中穩(wěn)定劑選自聚乙二醇、聚山梨酯或二者的混合物，藥液pH值為1.0～6.0。本發(fā)明通過pH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的使用，不需要制備乳劑、脂質(zhì)體、膠束、微球等復(fù)雜制劑，就能在提高諾卡沙星溶解度的同時(shí)，獲得穩(wěn)定的諾卡沙星凍干劑。本發(fā)明產(chǎn)品處方工藝簡單易行，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)，工藝中不使用有機(jī)溶劑，有利于環(huán)保。
文檔編號(hào)A61K9/19GK103040769SQ201310044818
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月5日
發(fā)明者陳依軍 申請(qǐng)人:南京碧迪可醫(yī)藥科技有限公司