專利名稱：一種琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊及其制備方法。它屬于一種抗高血壓藥的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險因素。近年來，隨著中國人民生活水平不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病走進我們的生活。目前全球尚無有效的手段可以根治高血壓，此病一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病。據(jù)國際高血壓學會最近發(fā)表的新聞公報，全球高血壓或血壓偏高人群已有9.72億人，約占世界成年人口的26.4%。隨著鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、非肽類的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)等新一代抗高血壓藥物的相繼問世和廣泛應用，各類心血管疾病的死亡率有了較大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700萬人死于因高血壓導致的心腦血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或腦血管栓塞癥，因此，人們對抗高血壓藥物市場倍加關(guān)注。琥拍酸美托洛爾(Metroprolol Succinate)是一種選擇性的β I受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。琥珀酸美托洛爾的選擇性是劑量依賴的，由于緩釋制劑血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通制劑，使該劑型有相對更高的β I受體選擇性。對于男性中/重度高血壓患者，琥珀酸美托洛爾可降低心血管病死亡的危險。琥珀酸美托洛爾不會引起電解質(zhì)紊亂，對慢性心力衰竭的作用，其能增加存活率，減少入院治療次數(shù)。另外，琥珀酸美托洛爾能增加射血分數(shù)，減少左心室收縮末期和舒張末期的容量，對快速型心律失常的患者，可阻斷交感神經(jīng)活性增加的作用，使心率減慢。在心肌梗死后患者中，琥珀酸美托洛爾可減少再次心肌梗死的危險，減少心源性死亡特別是心肌梗死后猝死的危險。琥珀酸美托洛爾在水中易溶，為高溶解高滲透性(ClassI類)藥物，口服后吸收完全，藥物吸收發(fā)生在整個胃腸道，包括結(jié)腸，其生物利用度為30% 40 %，在肝臟代謝，約5 %的琥珀酸美托洛爾以原形由腎排泄，其余的均被代謝。臨床上常用治療劑量為47.5mg 190mg/日。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)為利尿藥和抗高血壓藥,主要抑制遠端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多；還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl—的主動重吸收。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。臨床上可單獨使用或與其他抗高血壓藥物合并使用用于原發(fā)性高血壓的治療。氫氯噻嗪在水中的溶解度約0.01mg/ml，為低溶解低滲透性(ClassIV類)藥物，口服吸收迅速但不完全，部分與血漿蛋白結(jié)合，另部分進入紅細胞內(nèi)?？诜?小時起作用，達峰時間為4小時，作用持續(xù)時間為6 12小時，T1/2為15小時，吸收后消除相開始階段血藥濃度下降較快，以后血藥濃度下降明顯減慢，主要以原形由尿排泄。臨床上常用治療劑量為25mg IOOmg/ 日。由ASTRAZENECA LP公司生產(chǎn)的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋片(商品名:DUT0PR0L )已于2006年8月在美國批準上市，DUT0PR0L 采用了雙層壓片的技術(shù)制備，緩釋層含有琥珀酸美托洛爾，速釋層含有氫氯噻嗪，一日一次口服用于治療高血壓。緩釋片需要采用雙層壓片設(shè)備生產(chǎn)而且在生產(chǎn)時局部的破損和缺陷會導致整個制劑的突釋發(fā)生，因此其生產(chǎn)技術(shù)難以推廣且安全性較差。目前國內(nèi)已上市的只有ASTRAZENECA LP公司進口的琥珀酸美托洛爾緩釋片和國產(chǎn)的氫氯噻嗪普通制劑，暫時沒有琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸制劑生產(chǎn)上市和注冊申報，開發(fā)一天一次、24小時釋放的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊具有很好的臨床應用優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、安全性更高、穩(wěn)定性更好的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸制劑?；诖?，本發(fā)明還提供一種琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸制劑的制備方法。微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為Imm的微小球形實體，根據(jù)不同治療劑量和要求，微丸是將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小球形隔室內(nèi)，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為造成較大影響，大大減少了藥物突釋的發(fā)生。微丸口服后與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小，同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動性好、不易壓碎等優(yōu)點，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能會引起藥物空釋、脈沖的風險。由不同藥物的微丸組成的復方緩釋制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性、提高療效、降低藥物毒副作用等優(yōu)點。本發(fā)明具體的技術(shù)解決方案是:琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊由琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸組成。

所述的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋包衣層兩部分組成，氫氯噻嗪速釋微丸由含藥丸芯和薄膜包衣層兩部分組成。所述的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的組成和重量百分比如下:含藥丸芯包括:琥珀酸美托洛爾10 50%，賦型劑或空白丸芯35 82%、纖維素化合物3 5%、粘合劑5 10%。以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括:緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑3 30%和遮光劑0.5 5%。以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑、致孔劑和遮光劑的重量百分比以緩釋材料的總重量計算。所述的氫氯噻嗪速釋微丸的組成和重量百分比如下:含藥丸芯包括:氫氯噻嗪8 25%，賦型劑或空白丸芯55 83 %、粘合劑3 10%、崩解劑3 10%、增溶劑3 10%。以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重
量計算。薄膜包衣層包括:包衣材料3 15%、增塑劑5 25%和遮光劑0.5 5%。以上各組分中，包衣材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，增塑劑和遮光劑的重量百分比以包衣材料的總重量計算。優(yōu)選地，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯或糖丸。優(yōu)選地，所述纖維素化合物為乙基纖維素。優(yōu)選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預膠化淀粉中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為乙基纖維素或甲基丙烯酸樹脂聚合物。優(yōu)選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL中的一種或兩種以上的混合物。所述包衣材料為纖維素醚類或聚乙烯類。優(yōu)選地，纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，聚乙烯類為聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述遮光劑為二氧化鈦、色淀、氧化鐵中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述的含藥丸芯采用擠出滾圓法或上藥法制備。將上述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸按規(guī)定劑量比例混合后，采用藥學上慣用的方法直接灌裝入硬膠囊中。上述優(yōu)選配方中兩種藥物微丸制劑的體外釋放度和溶出度為:琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的釋放度:1小時< 25%，4小時20 50%，8小時35 65%,20 小時> 80%。氫氯噻嗪速釋微丸的溶出度:30分鐘〉60%。琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪復方緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟:(1)將琥珀酸美托洛爾和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的純化水(或乙醇)溶液制成軟材，或?qū)㈢晁崦劳新鍫柡驼澈蟿┤芙庥诩兓?或乙醇)中制成含藥溶液，然后采用擠出滾圓法或空白丸芯上藥法制成20 40目的含藥丸芯，備用。配制緩釋層包衣液并噴到含藥丸芯上，制得琥珀酸美托洛爾緩釋微丸；(2)將氫氯噻嗪、賦型劑和崩解劑混合均勻，加入粘合劑和增溶劑的純化水(或乙醇)溶液制成軟材，或?qū)渎揉玎?、粘合劑和增溶劑溶解于純化?或乙醇)中制成含藥溶液，然后采用擠出滾圓法或空白丸芯上藥法制成20 40目的含藥丸芯，備用。配制薄膜層包衣液并噴到含藥丸芯上，制得氫氯噻嗪速釋微丸；
(3)將上述(I)步驟和(2)步驟制得的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸，按規(guī)定劑量比例混合均勻，灌裝到硬膠囊中，即制得琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊。本發(fā)明制得的緩釋微丸膠囊由琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸按規(guī)定劑量比例混合制成。琥珀酸美托洛爾緩釋微丸能夠24小時持續(xù)釋藥，每天服用一次，保持持久降壓作用，而氫氯噻嗪速釋微丸能夠快速吸收達到利尿及降壓作用，兩者聯(lián)合應用使降壓效果具有相加作用，可降低藥物的毒副作用，減少服藥次數(shù)，在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果，提高了患者的依從性，同時該緩釋微丸制劑由千百粒粒徑均勻的微丸組成，個別微丸的破損不會導致整個制劑的突釋，比緩釋片更安全、對胃腸道的刺激性更小、血藥濃度更加平穩(wěn)，有效提高了臨床治療的有效性和安全性。


圖1 圖2:為本發(fā)明實施例一 實施例二制得的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊與DUT0PR0L 緩釋片在體外的釋放曲線對比圖和溶出曲線對比圖。
具體實施例方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。實施例一:1、琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備:處方:
權(quán)利要求
1.一種琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊，其特征在于，它由琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸組成，其中: 琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的組成和重量百分比如下: 琥珀酸美托洛爾10 50%，賦型劑或空白丸芯35 82%、纖維素化合物3 5%、粘合劑5 10%。以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算。
緩釋包衣層包括:緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑3 30%和遮光劑0.5 5%。以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑、致孔劑和遮光劑的重量百分比以緩釋材料的總重量計算。
所述的氫氯噻嗪速釋微丸的組成和重量百分比如下: 含藥丸芯包括:氫氯噻嗪8 25 %，賦型劑或空白丸芯55 83 %、粘合劑3 10 %、崩解劑3 10%、增溶劑3 10%。以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算。
薄膜包衣層包括:包衣材料3 15%、增塑劑5 25%和遮光劑0.5 5%。以上各組分中，包衣材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，增塑劑和遮光劑的重量百分比以包衣材料的總重量計算。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊，其特征在于， 所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。
所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯或糖丸。
所述纖維素化合物為乙基纖維素。
所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預膠化淀粉中的一種或兩種以上的混合物。
所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種以上的混合物。
所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
所述緩釋材料為乙基纖維素或甲基丙烯酸樹脂聚合物。
所述包衣材料為纖維素醚類或聚乙烯類。
所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。
所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。
所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
所述遮光劑為二氧化鈦、色淀、氧化鐵中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊，其特征在于，由琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸按規(guī)定劑量比例混合后，采用藥學上慣用的方法直接灌裝入硬膠囊中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊，其特征在于，優(yōu)選配方中兩種藥物微丸制劑的體外釋放度和溶出度為: 琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的釋放度:1小時< 25%，4小時20 50%，8小時35 65%,20 小時> 80%。氫氯噻嗪速釋微丸的溶出度:30分鐘> 60%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊的制備方法，包括如下步驟: (1)將琥珀酸美托洛爾和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的純化水(或乙醇)溶液制成軟材，或?qū)㈢晁崦劳新鍫柡驼澈蟿┤芙庥诩兓?或乙醇)中制成含藥溶液，然后采用擠出滾圓法或空白丸芯上藥法制成20 40目的含藥丸芯，備用。配制緩釋層包衣液并噴到含藥丸芯上，制得琥珀酸美托洛爾緩釋微丸； (2)將氫氯噻嗪、賦型劑和崩解劑混合均勻，加入粘合劑和增溶劑的純化水(或乙醇)溶液制成軟材，或?qū)渎揉玎?、粘合劑和增溶劑溶解于純化?或乙醇)中制成含藥溶液，然后采用擠出滾圓法或空白丸芯上藥法制成20 40目的含藥丸芯，備用。配制薄膜層包衣液并噴到含藥丸芯上，制得氫氯噻嗪速釋微丸； (3)將上 述(I)步驟和(2)步驟制得的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸，按規(guī)定劑量比例混合均勻，灌裝到硬膠囊中，即制得琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋微丸膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含有琥珀酸美托洛爾和氫氯噻嗪的緩釋微丸制劑及其制備方法，由琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和氫氯噻嗪速釋微丸按規(guī)定劑量比例經(jīng)混合后灌裝于硬膠囊而制成。琥珀酸美托洛爾緩釋微丸24小時持續(xù)釋藥，每天服用1次，保持持久降壓作用，氫氯噻嗪速釋微丸快速吸收達到利尿及降壓作用，兩者聯(lián)合應用使降壓效果具有相加作用，可降低藥物的毒副作用，減少服藥次數(shù)，在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果，提高了患者的依從性，同時該緩釋微丸制劑由千百粒粒徑均勻的微丸組成，個別微丸的破損不會導致整個制劑的突釋，比緩釋片更安全、對胃腸道的刺激性更小、血藥濃度更加平穩(wěn)，有效提高了臨床有效性和安全性。
文檔編號A61P7/10GK103142618SQ20131005705
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月22日
發(fā)明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫(yī)藥技術(shù)有限公司