一類二氫嘧啶酮類化合物及其用途
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘活惾缦峦ㄊ絀所示的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本申請(qǐng)還提供了一種具有線粒體解偶聯(lián)活性的二氫嘧啶酮類藥物組合物，該組合物包含治療有效量的一種或多種選自通式I所示的二氫嘧啶酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，和藥學(xué)上可接受的輔料；以及通式I所示的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為線粒體解偶聯(lián)劑的藥物的用途，特別是在制備作為線粒體解偶聯(lián)劑的藥物中的用途。
【專利說明】一類二氫嘧啶酮類化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類二氫嘧啶酮類化合物及其制備方法，以及包含該類化合物的藥物組合物，該類化合物具有線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)活性，可應(yīng)用于制備治療肥胖及糖尿病等的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，肥胖癥與2型糖尿病已成為在全球范圍內(nèi)流行的代謝性疾病。在尋找治療肥胖癥手段以及肥胖誘發(fā)糖尿病發(fā)展機(jī)制研究領(lǐng)域方面，線粒體已日益成為關(guān)注熱點(diǎn)。線粒體作為細(xì)胞水平上利用燃料、為體內(nèi)生命活動(dòng)提供所必須能量的關(guān)鍵亞細(xì)胞器，其功能水平影響著整體代謝平衡。線粒體功能與肥胖癥、2型糖尿病的密切相關(guān)性提示了體內(nèi)能量物質(zhì)代謝和能量平衡的調(diào)控直接影響了上述代謝綜合癥的發(fā)生發(fā)展。從生物能量學(xué)角度來說，目前研究認(rèn)為肥胖癥與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體內(nèi)能量供應(yīng)超過能量需求有關(guān)。那么降低線粒體氧化磷酸化的偶聯(lián)效率可以從細(xì)胞層面提高能量需求以緩解能量供應(yīng)過剩導(dǎo)致的代謝壓力，因此線粒體解偶聯(lián)機(jī)制在肥胖及糖尿病的發(fā)病機(jī)制以及治療方面具有重要意義，靶向線粒體質(zhì)子滲漏的作用機(jī)制是最直接的降低線粒體偶聯(lián)效率的策略。
[0003]目前研究中的解偶聯(lián)劑主要分為兩種類型:化學(xué)解偶聯(lián)劑和解偶聯(lián)蛋白。歷史上最為著名的化學(xué)解偶聯(lián)劑2，4- 二硝基苯酚(DNP)已經(jīng)被證明在人體和動(dòng)物體內(nèi)都可提高能量消耗。但 其具有明顯的副作用，高劑量可引起排汗增加、皮疹、白內(nèi)障以及死亡。使其撤出市場(chǎng)的主要原因?yàn)槠渲委煷翱谶^窄(最低致死劑量?jī)H為顯著提高基礎(chǔ)代謝速率劑量的兩倍)。除了 DNP以外，還有許多化合物也可引起解偶聯(lián):DNP的衍生物4，6- 二硝基-鄰-甲酚(維多利亞黃)和2，4- 二硝基-1-萘酚(瑪?shù)贋跛裹S)以及非結(jié)構(gòu)類似化合物如2，6- 二叔丁基_4-(2’，2’ - 二氰基乙烯基)苯酚(SF6847)、苯腙類化合物CCCP和FCCP (Miyoshi等,Biochimica Biophysica Acta891, 293-299 (1987))。另一類化學(xué)解偶聯(lián)劑是水楊酰苯胺衍生物，其中S-13是迄今為止發(fā)現(xiàn)最有效的化學(xué)解偶聯(lián)劑(Terada H等,Biochimica etBiophysica Acta936, 504-512 (1988))。專利 US2007/0010559A1 報(bào)道了吲哚衍生物也具有解偶聯(lián)活性。
[0004]二氫嘧啶-酮類此前被報(bào)道具有抗病毒、抗高血壓(Kappe，C.0.等，Eur J MedChem, 2000.35(12):p.1043-52.)活性，但此前未報(bào)道過具有該結(jié)構(gòu)的化合物具有線粒體解偶聯(lián)性質(zhì)，并用于治療相應(yīng)代謝性疾病的可能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了一類二氫嘧啶酮類化合物，發(fā)現(xiàn)該類具有顯著的線粒體解偶活性。通式I所示化合物具有激活細(xì)胞內(nèi)重要的能量感應(yīng)器AMPK的作用，可劑量依賴性地顯著促進(jìn)L6肌細(xì)胞脂肪酸氧化。雄性野生型C57BL/6J小鼠體內(nèi)試驗(yàn)，通式I所示化合物對(duì)高脂食物誘導(dǎo)肥胖小鼠具有顯著的抗肥胖以及改善2型糖尿病的作用。
[0006]因此，本發(fā)明的目的在于提供一類新型具有線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)活性的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供該類具有線粒體解偶聯(lián)活性的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法；
[0008]本發(fā)明的還一目的在于提供具有線粒體解偶聯(lián)活性的二氫嘧啶酮類藥物組合物，該組合物包含治療有效量的本發(fā)明所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分及藥學(xué)上可接受的輔料。
[0009]本發(fā)明的再一目的在于提供該類二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥物組合物作為線粒體解偶聯(lián)劑的藥物的用途，特別是在制備用于治療肥胖或糖尿病的藥物中的用途。
[0010]本發(fā)明所述二氫嘧啶酮類化合物為如下通式I所示的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一類如下通式I所示的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R1為H或者C1- C4的烷基，R2為H或者C1-C4的烷基； R3為H或甲基； Ar1S苯基或被鹵素、羥基、氨基、二甲氨基、乙酰氧基(AcO)、羧基或CfC2烷氧基取代的苯基； Ar2為苯環(huán)或被鹵素、C1-C4烷氧基、氰基或三氟甲基取代的苯環(huán)； X為O; Y為S。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述二氫嘧啶酮類化合物為
4.一種具有線粒體解偶聯(lián)活性的二氫嘧啶酮類藥物組合物，該組合物包含治療有效量的一種或多種選自權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的二氫嘧啶酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，和藥學(xué)上可接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為線粒體解偶聯(lián)劑的藥物的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療肥胖或糖尿病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P3/04GK104017002SQ201310066260
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月1日
【發(fā)明者】南發(fā)俊, 李佳, 李靜雅, 張梅, 傅燕云 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所