專利名稱：Atp-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)器("CFTR ")的ATP-結(jié)合盒("ABC")轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的調(diào)節(jié)劑、其組合物和應(yīng)用方法。本發(fā)明還涉及使用這樣的調(diào)節(jié)劑治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
_5]
背景技術(shù)：
ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物、潛在的毒性藥物和異生素以及陰離子的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的蛋白家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是結(jié)合和利用細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)作為其特殊活性的同源膜蛋白。一些這樣的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被發(fā)現(xiàn)作為多藥抗性蛋白(如MDRl-P糖蛋白質(zhì)或多藥抗性蛋白，MRP1)，使惡性癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗。迄今為止，已經(jīng)鑒定出48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并基于它們的序列特征和功效將它們分成7個(gè)家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)體內(nèi)多種重要的生理作用并且提供對于有害環(huán)境的化合物的防御。因此，它們表現(xiàn)為重要的潛在藥物標(biāo)靶，以治療與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷相關(guān)的疾病，阻止藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出靶細(xì)胞和干預(yù)其中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性可為有益的其它疾病。通常與疾病相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一個(gè)成員是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮細(xì)胞的多種細(xì)胞類型中表達(dá)，在那里它調(diào)節(jié)陰離子跨膜流動(dòng)，以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于維持電解質(zhì)周身轉(zhuǎn)運(yùn)，包括在呼吸和消化組織的轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的。CFTR由約1480個(gè)氨基酸組成，其編碼細(xì)胞膜上形成跨膜區(qū)域的串聯(lián)重復(fù)(tandem repeat)的蛋白質(zhì),每一個(gè)含六個(gè)跨膜螺旋區(qū)和一個(gè)核苷酸結(jié)合域。兩個(gè)跨膜域由具有調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸?shù)亩嘀亓姿峄稽c(diǎn)的大的、極性的、調(diào)節(jié)性的(R)-域連接。已對編碼CFTR的基因進(jìn)行鑒定和測序(見Gregory, R.J.等(1990)Nature347:382-386 ；Rich, D.P.等(1990)Nature347:358-362)、(Riordan，J.R.等(1989)Science245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變生產(chǎn)囊性纖維化("CF")，此為人最常致命的遺傳性疾病。在美國，約每2，500個(gè)嬰兒中有一個(gè)受到囊性纖維化的侵襲。在全美人口中，多至1000萬人攜帶有缺陷的基因的單拷貝(single copy)而沒有明顯的疾病表現(xiàn)。與此形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的雙拷貝的人罹患CF的衰弱和致命表現(xiàn)，包括慢性肺病。 在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致減少頂端陰離子分泌，引起離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。作為結(jié)果的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，引起粘液在肺中聚集的增加和隨后伴隨的微生物感染，最終引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者還典型地罹患胃腸疾病和胰腺機(jī)能不全，一旦放任不予治療，將導(dǎo)致死亡。另外，多數(shù)罹患囊性纖維化的男性無生育能力，并且罹患囊性纖維化的女性的生育能力降低。與CF相關(guān)基因的雙拷貝的嚴(yán)重影響形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的單拷貝的人表現(xiàn)出對于霍亂和由腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗增強(qiáng)——或許解釋為CF基因在人群中具有相當(dāng)高的頻率。CF染色體的CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示，多種疾病發(fā)生突變(Cutting，G.R.等(1990)Nature346:366-369 ;Dean，M.等(1990)Cell61:863:870 ;以及 Kerem，B-S.等(1989)Science245:1073-1080 ;Kerem，B_S 等(1990) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA87:8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定了引起CF基因的突變的> 1000種疾病(http://WWW.genet, sickkids.0n.ca/cftr/)。最普遍的突變是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被稱為AF508-CFTR。此突變發(fā)生在約70%的囊性纖維化病例中并且與嚴(yán)重疾病有關(guān)。AF508-CFTR中第508位殘基的缺失阻止新生的蛋白質(zhì)正確地折疊。此導(dǎo)致抑制突變體蛋白出ER和通過質(zhì)膜。作為結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)量比在表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中的觀察到的大大減少。除了減少通行，該突變還導(dǎo)致通道門控缺失。膜中通道數(shù)量的減少和門控的缺失一起導(dǎo)致陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)通過上皮減少，引起離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。(Quinton, P.Μ.(1990)，F(xiàn)ASEB J.4:2709-2727)。然而，研究顯示，盡管少于野生型 CFTR，膜中 Δ F508-CFTR 數(shù)量的減少是功能性的。(Dalemans 等(1991), Nature Lond.354:526-528 ;Denning 等，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了 AF508-CFTR，其它引起導(dǎo)致通行、合成和/或通道門控缺失的CFTR突變的疾病，可通過向上或向下調(diào)節(jié)以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重程度。雖然CFTR轉(zhuǎn)運(yùn)除了陰離子之外的多種分子，清楚的是此作用(陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn))表示轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水通過上皮細(xì)胞的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+輔助-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，負(fù)責(zé)將氯攝取入細(xì)胞內(nèi)。這些要素共同作用通過它們的在細(xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位，實(shí)現(xiàn)通過上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運(yùn)。通過存 在于頂端膜的ENaC和CFTR的協(xié)調(diào)的活性以及在細(xì)胞基底面表達(dá)的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，發(fā)生氯吸收。從管腔側(cè)繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)氯導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯聚集，此然后可經(jīng)由Cl—通道被動(dòng)離開細(xì)胞，產(chǎn)生矢量轉(zhuǎn)運(yùn)。Na+/2C17K+輔助-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔側(cè)的排列協(xié)調(diào)經(jīng)由在管腔側(cè)的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其流過上皮依賴于由鈉和氯的大量流動(dòng)產(chǎn)生的微小的透過上皮的滲透梯度。除了囊性纖維化，CFTR活性的調(diào)節(jié)可對不是直接由CFTR突變引起的其它疾病有益，所述疾病為諸如分泌性疾病和其它由CFTR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。COPD以進(jìn)行性且不完全可逆的氣流受限為特征。氣流受限是由于粘液過度分泌、肺氣腫和細(xì)支氣管炎。突變體或野生型CFTR的激活劑對在coro中常見的粘液過度分泌和減弱的粘液纖毛清除功能提供可能的治療。具體是，增加陰離子通過CFTR的分泌可促進(jìn)液體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入氣道表面液體以使粘液水合并且使纖毛流體粘性最優(yōu)化。此將導(dǎo)致纖毛清除功能增強(qiáng)并且減輕與coro相關(guān)的癥狀。干眼病以淚液產(chǎn)生減少以及淚膜脂質(zhì)、蛋白和粘蛋白特性不正常為特征。干眼有許多原因，其中的一些包括年齡、準(zhǔn)分子激光(Lasik)眼科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物治療、化學(xué)/熱燒傷、過敏和疾病，諸如囊性纖維化和SjSgrensS綜合征。經(jīng)由CFTR增加陰離子分泌將促進(jìn)液體從角膜內(nèi)皮細(xì)胞和眼周圍的分泌腺轉(zhuǎn)運(yùn)以增加角膜水合。此將有助于減輕干眼病相關(guān)癥狀。SjGgrer^s綜合征是自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)侵襲全身產(chǎn)生水份的腺體(moisture-producing glands),包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括干眼、口干和陰道干燥以及肺病。該疾病還與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)。相信蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷引起該疾病，對于該病的可選治療方法有限。CFTR活性調(diào)節(jié)劑可與受該病累及的器官水合并且有助于解除相關(guān)癥狀。如上所討論的，相信Λ F508-CFTR的第508位殘基的缺失阻止新生蛋白正確的折疊，導(dǎo)致該突變體蛋白質(zhì)不能出ER并轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜。結(jié)果，不足量的成熟蛋白存在于質(zhì)膜和氯在上皮組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，由ER機(jī)制所致的該ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的有缺陷的ER代謝過程的細(xì)胞現(xiàn)象，已經(jīng)顯示為不僅是CF病的基礎(chǔ)，而且是大量其它單獨(dú)的和遺傳病的基礎(chǔ)。ER機(jī)制可能失靈的兩個(gè)途徑是，或者通過降低與ER輸出蛋白的偶連導(dǎo)致降解，或者通過ER聚集這些缺陷/錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)[AridorM,等，Nature Med.,5 (7), pp745_751 (1999) ；Shastry, B.S.,等，Neurochem.1nternational, 43, ppl-7 (2003)；Rutishauser，J.，等，Swiss Med ffklv, 132, pp211_222 (2002) ；Morello, JP 等，TIPS, 21,pp.466_469 (2000) ；Bross P.，等，Human Mut.,14, pp.186-198 (1999) ] 與第一類 ER 功能障礙相關(guān)的疾病是囊性纖維化( 如以上所討論的，由于錯(cuò)誤折疊的AFSOS-CFTR)、遺傳性肺氣腫(由于al-抗胰蛋白酶；非Piz變量)、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質(zhì)C缺乏、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)代謝過程缺陷(Lipidprocessing deficiencies),諸如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥(Abetalipoproteinemia)、溶酶體忙積病，諸如1-細(xì)胞疾病/假胡爾勒氏(pseudo-Hurler)病、粘多醣病(由于溶酶體代謝酶)、Sandhof/Tay-Sachs (源于β-氨基己糖苷酶)、II型克-納綜合征(Crigler-Najjar)(源于UDP-葡糖醒酸基_唾液酸基(glucuronyl-sialyc)-轉(zhuǎn)移酶)、多發(fā)性內(nèi)分泌病/高胰島素血癥、糖尿病(源于胰島素受體)、拉龍侏儒(源于生長激素受體)、髓過氧化物酶缺乏、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退(源于前甲狀旁腺激素)、黑色素瘤(源于酪氨酸酶)。與后一類ER功能障礙相關(guān)的疾病是⑶Gl型糖基化病(Glycanosis)、遺傳性肺氣腫(源于α 1-抗胰蛋白酶(PiZ變量)、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全(源于1、I1、IV型原骨膠原)、遺傳性低纖維蛋白原血癥(源于纖維蛋白原)、ACT缺乏(源于α 1-抗糜蛋白酶)、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生理性尿崩癥(Neurophyseal DI)(源于血管加壓素(vasopvessin)激素/V2_受體)、腎原性尿崩癥(源于水通道蛋白(Aquaporin) II)、進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮(Charcot-Marie Tooth)綜合征(源于外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經(jīng)退行性疾病，諸如阿爾茨海默病(源于β APP和早老蛋白(presenilins))、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克(Pick’ s)病、幾種多聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，諸如亨廷頓(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(Dentatorubal pallidoluysian)和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病(Spongiform encephalopathies),諸如遺傳性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(源于朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布里病(源于溶酶體α-半乳糖苷酶A)和施特勞斯納(Straussler-Scheinker)綜合征(源于Prp代謝過程缺陷)。除了向上調(diào)節(jié)CFTR活性，通過CFTR調(diào)節(jié)劑減少陰離子分泌可有益于治療分泌性腹瀉，其中作為促分泌素激活氯轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)果，上皮細(xì)胞水轉(zhuǎn)運(yùn)引人注目地增加。此機(jī)制包括提升cAMP并刺激CFTR。雖然腹瀉有多種原因，腹瀉病的主要因果關(guān)系，最常見的由過多氯轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生，包括脫水、酸毒癥、生長減慢和凋亡。在世界許多地區(qū)，急性和慢性腹瀉呈現(xiàn)為主要的疾病。腹瀉是不足5歲的兒童營養(yǎng)不良和致死(5，000, 000人死亡/年)的重要因素。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸病(IBD)患者的危險(xiǎn)病癥。每年從工業(yè)化國家到發(fā)展中國家去的1600萬旅游者發(fā)生腹瀉，腹瀉嚴(yán)重程度和病例數(shù)，依旅游目的國和地區(qū)的不同而異。家畜和寵物，諸如牛、豬和馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉，也已知為家畜腹瀉病，是這些動(dòng)物致死的主因。腹瀉可由任何主要的變化，諸如斷奶或身體運(yùn)動(dòng)引起，以及應(yīng)答于多種細(xì)菌或病毒感染，并且一般發(fā)生在這些動(dòng)物生命的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。產(chǎn)生腹灣的最常見的細(xì)菌是具有K99菌毛抗原的腸毒性(enterotoxogenic)E-coli (ETEC)。腹瀉的常見的致病病毒包括輪狀病毒和冠狀病毒。其它感染性因素，包括隱孢子蟲(Cryptosporidiu m)、藍(lán)伯氏賈第蟲和沙門氏菌屬等。輪狀病毒感染的癥狀包括排泄水樣糞便、脫水和虛弱。與輪狀病毒感染相比,冠狀病毒在新生動(dòng)物中引起更嚴(yán)重的疾病并且具有更高的死亡率。然而，通常，年幼動(dòng)物可被多于一種病毒感染，或者同時(shí)被病毒和細(xì)菌微生物感染。此極大地加大了該病的嚴(yán)重程度。因此，需要可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性調(diào)節(jié)劑及其組合物。需要使用這樣的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性調(diào)節(jié)劑治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。需要在體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法。需要可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的CFTR活性的CFTR活性調(diào)節(jié)劑。需要使用這樣的CFTR活性調(diào)節(jié)劑治療CFTR-介導(dǎo)的疾病的方法。需要在體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)CFTR活性的方法。發(fā)明簡沭現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，作為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，尤其是CTFR活性的調(diào)節(jié)劑是有用的。這些化合物具有通式1:
權(quán)利要求
1.式Ic化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是-ZaR4，Za為鍵，和R4為氫。
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中R2為任選取代的支鏈或直鏈Cu脂族基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為支鏈或直鏈Cu脂族鏈，其被1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基或其組合。
5.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選取代的支鏈或直鏈Cu烷氧基。
6.權(quán)利要求1-2或5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2SCV5烷氧基，其由1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代羥基、芳基、雜芳基、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)，或其組合。
7.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為羥基、鹵代或氰基。
8.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中民是_2%53獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈Cy脂族鏈，其中Zb的至多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)替代-C (O) -、-O-、-S-、-S (O) 2-或-NH- ；R5 為 RB、鹵代、-OH、_NH2、-NO2, _CN、-CF3 或-OCF3,和Rb為氫或芳基。
9.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)或任選取代的雜芳基，其中的任一個(gè)與式I的苯基稠合，其中碳環(huán)或雜環(huán)具有式Ib
10.權(quán)利要求1-2或9中任一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成5-6元碳環(huán)，其被1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代:鹵代、羥基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、燒基，或其組合。
11.權(quán)利要求1-2或9中任一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選取代的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)。
12.權(quán)利要求1-2或9中任一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成選自以下的雜環(huán):
13.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中各個(gè)R2基團(tuán)獨(dú)立選自氫、鹵代、_0CH3、-oh、-CH2OH, -CH3和-OCF3,或兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成:
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基，其中的每一個(gè)由1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、Ci_5脂族基團(tuán)，或其組合。
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A為任選取代的3-7元單環(huán)雜脂環(huán)族基團(tuán)。
16.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團(tuán)之一
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)B是
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)B是
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R’3或R3之一為任選取代的酰基。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R3或Ri3之一為被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代的(烷氧基)羰基齒代、羥基或其組合。
21.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R3或Ri3之一為被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代的(脂族)羰基齒代、羥基或其組合。
22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R3或R'3之一為(脂環(huán)族)羰基或(雜脂環(huán)族)羰基，各自被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代脂族基團(tuán)，齒代、羥基、硝基，氰基或其組合。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中&或1 '3之一為(哌啶-I-基)羰基、(吡咯烷-I-基)羰基、(嗎啉-4-基)羰基、(哌嗪-I-基)羰基、(環(huán)丙基)羰基、(環(huán)丁基)羰基、(環(huán)戊基)羰基、(環(huán)己基)羰基或(環(huán)庚基)羰基，其各自被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、脂族基團(tuán)，或其組合。
24.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的(脂族)酰氨基，其連接于式Ia吲哚環(huán)的2或3位。
25.權(quán)利要求1-17或24中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基，其中的每一個(gè)由1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基，或它們的組合。 R3I
26.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中實(shí)中R31SH或CV2脂 OH ,族基團(tuán)，其被1-3個(gè)以下的基團(tuán)任選取代鹵代、-0H，或其組合，R32是-L-R33，其中L為鍵、-CH2-,-CH2O-,-CH2NHS (O) 2_、-CH2C (O) -、-CH2NHC (O)-或-CH2NH-,和 R33 為氫或(^_2 脂族基團(tuán)，脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)，或雜芳基，其各自任選被I個(gè)-OH、-NH2或-CN取代。
27.權(quán)利要求26中任一項(xiàng)的化合物，其中R’3獨(dú)立選自下列基團(tuán)之一 -H、-CH3> -CH2CH3' -C (O) CH3> -CH2CH2OH, -C (O) OCH3>
28.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
29.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中V3獨(dú)立為-ZeR6，其中各Ze獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈Cu脂族鏈，其中Ze的至多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)替代-CO-、-CS-、-CONRc-、-CONRcNRc-、-CO2-、-OCO-、-NRcCO2-、-O-、-NRcCONRc-OCONRc-、-NRcNRc-, NRcCO-' -S-、-SO-、-SO2-, -NRc-, -SO2NRc-' -NRcSO2-或-NRcSO2NRc-,其中各個(gè) R6 獨(dú)立為Rc>鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3,和各Re獨(dú)立為氫、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的雜脂環(huán)族基團(tuán)或任選取代的雜芳基。
30.化合物，其具有如表I所示化合物號1-306的結(jié)構(gòu)。
31.藥用組合物，其包含如權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
32.—種調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟:
33.一種調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與如權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所示的化合物或權(quán)利要求32的藥用組合物接觸的步驟。
34.權(quán)利要求32-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為CFTR。
35.一種在患者中治療疾病或減輕疾病的嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質(zhì)C缺乏、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，諸如I-細(xì)胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病、II型克-納綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌病/高胰島素血癥、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDGl型糖基化病、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺乏、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生理性尿崩癥、腎原性尿崩癥、進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮、佩-梅病、神經(jīng)退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克病、幾種多聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病(源于朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布里病、施特勞斯納綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病，所述方法包括給予所述患者有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-30或32中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求31的藥用組合物的步驟。
36.一種調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與表I中所示的化合物接觸的步驟。
37.一種用于在體外或體內(nèi)檢測生物樣品的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的活性的試劑盒，所述試劑盒包含 ⑴包含依據(jù)權(quán)利要求1-30或32中任一項(xiàng)的化合物的組合物；以及 ( )使用說明書，用于說明如何 a)使該組合物與生物樣品接觸；以及 b)檢測所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的活性。
38.權(quán)利要求73的試劑盒，其還包含用于以下目的的使用說明書 a)使另外的組合物與所述生物樣品接觸； b)在所述另外的化合物的存在下，檢測所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的活性；以及 c)將在所述另外的化合物的存在下的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，與在式(I)組合物存在下ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的密度進(jìn)行比較。
39.權(quán)利要求37或權(quán)利要求38的試劑盒，其中所述試劑盒用于檢測CFTR的密度。
40.制備下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
41.權(quán)利要求40的方法，其中η是2，并且兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環(huán)。
42.權(quán)利要求 41的方法，其中η是2，并且兩個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與它們連接的原子一起形成
43.權(quán)利要求42的方法，其中環(huán)A是環(huán)丙基。
44.權(quán)利要求43的方法，其中R1是H。
45.權(quán)利要求44的方法，其中P是2，并且是R3是-C(CH3)2CH2OH0
46.權(quán)利要求45的方法，其中R’3是-CH2CH(OH) CH2OH。
全文摘要
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，用作包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(″CFTR″)的ATP-結(jié)合盒(″ABC″)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號A61P7/12GK103254177SQ20131007490
公開日2013年8月21日 申請日期2007年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者S.S.H.魯亞, P.D.J.格魯滕惠斯, F.范古爾, J.周, B.比爾, M.T.米勒, J.麥卡特尼, M.M.J.努馬 申請人:弗特克斯藥品有限公司