專利名稱：一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，隨著空氣污染程度的加重，人類生存環(huán)境和生活習慣等多種因素的影響，使得慢性支氣管炎病人逐年增多。在20世紀70年代初期，山東省醫(yī)學科學院從慢性支氣管炎患者的痰液中分離出了主要的三種菌:白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌，發(fā)酵培養(yǎng)后制成滅活的菌體制劑，在臨床上進行了有效性和安全性驗證，證實這三種菌的滅活菌體制劑對慢性氣管炎和哮喘的咳嗽、痰多有很好的療效，并對預(yù)防感冒和慢性支氣管炎的發(fā)作有一定療效，基本無毒副作用。關(guān)于滅活的氣管炎細菌菌體治療慢性支氣管炎和哮喘的作用機理，一般是從免疫學角度進行研究，而大多數(shù)研究者認為其療效是由于非特異性免疫和脫敏所致。奈瑟氏卡他球菌的細胞壁上含有的脂多糖成分能誘生干擾素，可以直接激活補體C3途徑，調(diào)動機體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)機能活躍，白細胞吞噬機能增強，提高機體非特異性免疫和呼吸道粘膜的特異性免疫功能，增強機體抵抗力。白色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的細胞壁上含有豐富的胞壁酸，它能直接作用于延腦的咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，具有明顯的鎮(zhèn)咳作用；并能調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，抑制呼吸道黏膜腺體的分泌，能使痰量明顯減少。雖然這三種細菌的菌粉制劑已在臨床上應(yīng)用，但由于這三種細菌發(fā)酵出來的菌粉氣味較臭，口感很差，吸濕性強；且臨床應(yīng)用規(guī)格也小，給制劑的制備帶來困難。在最初制備的片劑中，為了掩蓋不良氣味，降低吸濕性，采用了包糖衣的方法，但該方法操作繁瑣，使片劑增重較多，且仍易吸濕，不利于貯存。后來，人們?yōu)榱私档桶且缕瑒┑奈鼭裥裕瑢ζ渲苿┨幏胶凸に囘M行了改進，將糖衣改為水不溶性聚合物薄膜包衣，結(jié)果藥物在水中的溶出和崩解不太理想。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種性能更優(yōu)、輔料成本低、操作簡單、易于貯存的白葡奈氏菌膜包衣片劑。術(shù)語說明:包衣層:本發(fā)明的膜包衣片劑至少具有兩個包衣層，直接覆蓋在片芯(未包衣片)上的包衣層稱作第一層，從第一層向外，各層順序的稱為第二層、第三層(如果存在)等。含白葡奈氏菌的膜包衣片劑:是指含有白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟氏卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)和枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)滅活菌粉的膜包衣片劑。其中白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌和枯草芽孢桿菌滅活菌粉為現(xiàn)有技術(shù)。聚乙二醇:聚乙二醇是由H (OCH2CH2)nOH (η不小于4)表示的化合物，通常具有約200至20000的分子量。聚乙二醇后表明的數(shù)字指的是平均分子量。例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案:—種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌(Staphylococcusalbus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，直接覆蓋在片芯上的包衣層
為第一層；第一層膜包衣材料中的水溶性聚合物I為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)中的一種或多種；第二層膜包衣材料中的水溶性聚合物II為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選，第一層采用的水溶性聚合物I的用量為菌粉重量的2 5倍，第二層采用的水溶性聚合物II的用量為菌粉重量的3 6倍。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選，所用菌粉占片芯質(zhì)量比為0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質(zhì)量比20:20:1的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選，所述片芯的原料質(zhì)量比組成如下:菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質(zhì)量比20:20:1的組合；賦形劑75.0%-90.0%，粘合劑1.0%_12.0%，崩解劑
2.0%-15.0%，潤滑劑0.5%-2.0% ;各成分加量之和為100%。根據(jù)本發(fā)明，片芯中所述賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等輔料按本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)即可。本發(fā)明優(yōu)選如下:根據(jù)本發(fā)明，所述賦形劑選自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中一種或幾種的組合；進一步優(yōu)選的，所述賦形劑選用淀粉、蔗糖、糊精的組合，質(zhì)量比為淀粉:蔗糖:糊精=2 5:2 5:1 ;還可以進一步選擇這三種賦形劑與其他賦形劑的組合。本發(fā)明人基于改善藥物口感，保證藥物溶出，利于產(chǎn)品生產(chǎn)和貯存的目的，優(yōu)選這淀粉、蔗糖、糊精的組合作為賦形劑，并經(jīng)過大量實驗選擇了此用量范圍。如果淀粉的用量過大，會導(dǎo)致顆粒過于松散；蔗糖的用量過大，由于蔗糖的粘合力強，會影響制劑溶出，蔗糖的吸濕性也較強，不利于制劑的貯存；糊精有較強的黏結(jié)性，也不能大量應(yīng)用。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素中的一種或多種。所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，第一、二層膜包衣材料中所述分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。第一、二層膜包衣材料中除上述水溶性聚合物外，包衣層中還可以包含著色劑、潤滑劑、光澤劑等輔料中的一種或幾種。包衣層中的輔料按常規(guī)技術(shù)即可，優(yōu)選如下:著色劑選自二氧化鈦和三氧化二鐵，各層中的用量為0.1 10wt% ;潤滑劑為滑石粉，各層中的用量為0.1 10wt% ;光澤劑選自輕質(zhì)無水硅酸，各層中的用量為0.1 5wt%，以各包衣層總質(zhì)量為基數(shù)計。第一、二層膜包衣層之外，還可以有增加片劑光澤的第三層，按現(xiàn)有技術(shù)即可，如用川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉(zhuǎn)動滾光制得。本發(fā)明上述原料均可市場購買。根據(jù)本發(fā)明所述的含有白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的白葡奈氏菌膜包衣片劑，水分含量控制在3_6wt%。如果水分含量低于3%，片劑易碎裂；水分含量高于6%，則不利于貯存。本說明書中涉及到水分含量時均為質(zhì)量百分比。本發(fā)明優(yōu)選方案之一，一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，以1000片計配方如下:
片芯各成分用量為:菌粉0.3g 0.8g，賦形劑75g 85g，粘合劑3g 8g，崩解劑5g IOg,潤滑劑0.5g 1.5g ;第一層包衣液中主要成分為HPMC或PVA，用量為0.8g 2.0g ;第二層包衣液中主要成分為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或PVP，用量為1.5g
3.0g0根據(jù)本發(fā)明，所述白葡奈氏菌膜包衣片劑的制備方法，包括步驟如下:片芯的制備:包括按現(xiàn)有技術(shù)濕法制粒制得的軟材、進行濕整粒、干燥、干整粒、總混合、所得顆粒壓片成片芯；其中，濕整粒后控制溫度在50-80°C干燥，顆粒水分控制在3 6wt% ；片芯包衣:第一層包衣:將所述水溶性聚合物I溶解或懸浮于醇溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在片芯上。或者，該包衣液中還添加有所述的著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。第二層包衣:將所述水溶性聚合物II溶解或懸浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在已具有第一層的片上?；蛘撸摪乱褐羞€添加有所述著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。任選地，在第二層外面還有增加片劑光澤的第三層。第三層可以按照現(xiàn)有技術(shù)制備，比如加入川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉(zhuǎn)動滾光。上述制備方法中優(yōu)選的，步驟(I)所述的粘合劑的水溶液或水醇混合溶液，是將粘合劑配制成質(zhì)量濃度5 10%的水溶液或水醇混合溶液加入。所述的水醇混合溶液中水與醇以任意比例混合都可以，所述的醇優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇。所述的水醇混合溶液優(yōu)選為水一乙醇4:1體積比的混合。上述制備方法中優(yōu)選的，步驟(3)所述的水溶性聚合物1、11均分別配制成質(zhì)量濃度為5 10%的水溶液或水醇混合溶液，水醇混合溶液中水與醇的體積比為1:2 5。上述制備方法中，片芯的制備和片芯包衣工藝條件未詳加限定的，均按現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的白葡奈氏菌膜包衣片劑，主要技術(shù)特定點如下:I)采用水溶性聚合物包衣，利于藥物快速溶出；2)至少具有兩個包衣層，其中第一層不含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，由于PVP吸濕性較強，因此為降低產(chǎn)品的吸濕性，在與片芯接觸的第一層包衣中不采用PVP作為包衣材料，這樣既可以掩蓋臭味，也降低了吸濕性；同理，第一、二層膜包衣材料中的聚乙二醇不選用低分子量聚乙二醇，低分子量聚乙二醇吸濕性較強，因此，一般選用分子量大于2000的聚乙二醇，比如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
2)為了掩蓋臭味和改善口感，采用了蔗糖、淀粉、糊精三種主要輔料共同作為賦形劑；4)水分含量控制在3-6%，利于終產(chǎn)品成型和包裝。本發(fā)明的白葡奈氏菌膜包衣片劑通過采用以上技術(shù)方案，取得了如下技術(shù)效果:1、采用了至少兩層水溶性聚合物包衣，既很好的掩蓋了菌粉臭味，降低了吸濕性，也不影響藥物溶出，保證了藥物的快速起效。2、采用主要輔料蔗糖、糊精、淀粉很好的改善了口感，成本也低。3、制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式需要理解的是，對于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的實施中，很明顯并且可以很容易作出而不背離上述本發(fā)明的范圍和宗旨的其它實施方案和修改，均包含在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。因此，不應(yīng)理解為權(quán)利要求書的范圍被限制在以下實施例。實施例中所用菌粉均按照白色葡萄球菌:奈瑟氏卡他球菌:枯草芽孢桿菌質(zhì)量比20:20:1的比例配制。實施例中所用包衣機均為意大利伊馬Perfima500包衣機。實施例1:白葡奈氏菌未包衣片芯的制備，以1000片計，各成分用量如下:
權(quán)利要求
1.一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，直接覆蓋在片芯上的包衣層為第一層； 第一層膜包衣材料中的水溶性聚合物I為:輕丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、中的一種或多種； 第二層膜包衣材料中的水溶性聚合物II為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:第一層采用的水溶性聚合物I的用量為菌粉重量的2 5倍，第二層采用的水溶性聚合物II的用量為菌粉重量的3 6倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所用菌粉占片芯質(zhì)量比為的為0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質(zhì)量比20:20:1的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述片芯的原料質(zhì)量比組成如下: 菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質(zhì)量比20:2:1的組合；賦形劑75.0%-90.0%，粘合劑1.0%_12.0%，崩解劑2.0%_15.0%，潤滑劑0.5%-2.0% ;各成分加量之和為100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述賦形劑選自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述賦形劑是質(zhì)量比為淀粉:鹿糖:糊精=2 5:2 5:1的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素中的一種或多種；所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:第一、二層膜包衣層之外，還有增加片劑光澤的第三層，用川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉(zhuǎn)動滾光制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述膜包衣片劑水分含量控制在3-6%。
10.權(quán)利要求1-8任一項所述白葡奈氏菌膜包衣片劑的制備方法，包括步驟如下: 片芯的制備:包括按現(xiàn)有技術(shù)濕法制粒制得的軟材、進行濕整粒、干燥、干整粒、總混合、所得顆粒壓片成片芯；其中，濕整粒后控制溫度在50-80°C干燥，顆粒水分控制在3 6wt% ； 片芯包衣: 第一層包衣:將所述水溶性聚合物I溶解或懸浮于醇溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在片芯上；或者，該包衣液中還添加有著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合； 第二層包衣:將所述水溶性聚合物II溶解或懸浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在已具有第一層的片上；或者，該包衣液中還添加有著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢桿菌的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，包膜材料為水溶性聚合物。所述膜包衣片劑水分含量控制在3-6%。本發(fā)明的白葡奈氏菌的膜包衣片劑很好的改善口感及降低其吸濕性，在保證制劑中活性成分快速溶出的前提下，采用水溶性聚合物作為主要包衣材料，提高了患者用藥的依從性。
文檔編號A61P11/06GK103142659SQ20131008592
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者孫立明, 李霞 申請人:齊魯制藥有限公司