專利名稱：丹參總酚酸在制備用于三氧化二砷誘導心臟毒性的保護及協(xié)同抗腫瘤作用藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用活性成分在制備藥物中的應用，尤其涉及丹參總酚酸在制備藥物中的應用，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
三氧化二砷(As2O3)是目前治療急性早幼粒細胞白血病(APL)最有效的藥物之一，被美國NCCN確定為APL復發(fā)的首選用藥。近年來三氧化二砷在淋巴瘤、骨髓瘤等惡性腫瘤的治療研究方面也取得了一些成果。雖然常規(guī)治療劑量的砷劑相對安全，但在臨床應用中仍常出現(xiàn)一些不良反應，特別是心臟毒性反應，限制了 As2O3在臨床的廣泛使用。目前三氧化二砷引起心臟毒性的研究，國內(nèi)外雖均有文獻報道，但多為小樣本資料，少有大宗臨床研究。國外報道用砷劑治療白血病心臟毒性發(fā)生率高達92.9%，甚至100%。三氧化二砷引起的心臟毒性主要為心電圖改變，50%以上患者可引起Q-T間期延長，其它表現(xiàn)有竇性心動過速、非特異性ST-T變化和心動過速。最常見的急性合并癥還有液體潴留(心包、胸腔積液)。此外，重者在治療中會出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，完全性房室傳導阻滯或猝死等。目前對于AS2O3化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性尚無特異性療法，常規(guī)靜脈使用大劑量維生素C來緩解。丹參是一直以來被廣泛用于治療心血管疾病如心絞痛，心梗，中風等。丹參總酚酸是丹參中最豐富并且具有生物活性的丹酚酸，已被證明具有重要的心血管保護作用。研究證明丹參總酚酸具有抑制腫瘤增長作用，提示丹參總酚酸與抗癌藥物聯(lián)用很可能在癌癥治療中發(fā)揮增效減毒的作用。通過系統(tǒng)研究丹參總酚酸對三氧化二砷誘導的心肌細胞損傷及心臟毒性的保護作用及分子機制，發(fā)現(xiàn)丹參總酚酸與As2O3 (ATO)聯(lián)合用藥能充分發(fā)揮二者的增效減毒作用，提高三氧化二砷的臨床療效并降低其心臟毒性，

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明的第一方面，提供丹參總酚酸在制備用于保護三氧化二砷誘導的心臟毒性的藥物中的應用。按照本發(fā)明的另一方面，提供含有丹參總酚酸和三氧化二砷的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的丹參總酚酸由中藥丹參中采用本領(lǐng)域公知的提取方法提取得到。本發(fā)明所述的藥物由活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥物組合物。本發(fā)明所述的藥物還可以含有一種或多種其它具有類似功效的活性成分。本發(fā)明所述藥物組合物的最小劑量單元所含丹參總酹酸的量為2_200mg。本發(fā)明所述藥物組合物為臨床上任何可接受的劑型形式。包括口服及腸胃外給藥形式的各種劑型。用于口服時，可以是片劑、膠囊、軟膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊；用于腸胃外給藥途徑時，可以是水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選片劑和水針劑型。所述藥學上可接受的載體或賦形劑可選自適用于口服制劑的藥用賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、吸附載體等。所述藥學上可接受的載體或賦形劑可選自適用于注射劑的藥用賦形劑，包括溶齊IJ、抗氧劑、助溶劑、吸附劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑。藥物組合物的最小劑量單元是指一片，一顆膠囊，一袋顆?；蛞恢ё⑸鋭┑?。
本發(fā)明的劑型可使用藥物制劑工藝學中慣常使用的任何方法生產(chǎn)，沒有特別限制。例如，本發(fā)明片劑可使用本領(lǐng)域公知的合適的方法?；?、干燥和篩分主要活性成分和賦形劑、粘合劑等，向所得混合物中加入潤滑劑等，然后混合并形成片劑。造?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的任何合適的方法進行，例如濕法造粒、干法造?；蚣訜嵩炝?。合適的非限制性實例包括使用高速攪拌造粒機、流動造粒干燥機、擠壓造粒機或滾筒壓緊器進行造粒。此夕卜，例如干燥和篩分的方法可以根據(jù)造粒的需要進行。主要活性成分、賦形劑、粘合劑、潤滑劑等的混合物還可直接形成片劑。如果需要薄膜包衣，可以使用本領(lǐng)域已知的任何薄膜包衣裝置，并且作為薄膜包衣基質(zhì)，合適的實例包括糖衣基、親水膜包衣基、腸溶薄膜包衣基和緩釋薄膜包衣基。


圖1:丹參總酚酸與三氧化二砷聯(lián)用對心肌損傷的影響圖2:丹參總酚酸增強三氧化二砷對A549腫瘤細胞的抗腫瘤作用圖3:丹參總酚酸增強三氧化二砷對S180腫瘤小鼠的抗腫瘤作用
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明。實施例一:丹參總酚酸和三氧化二砷聯(lián)用對體內(nèi)心肌的保護作用體內(nèi)As2O3所誘導的小鼠心肌病模型建立6-8周鼠齡的ICR小鼠(北京維通利華，北京，中國)。動物適應I周并且期間自由獲取食物和水。60只小鼠隨機分為4組:空白對照組；AT0組(1.5mg/kgAs203);AT0+丹參總酹酸5mg/kg組；AT0+丹參總酹酸10mg/kg組；ATO+丹參總酹酸20mg/kg組；所有處理均采用尾靜脈注射，每天注射一次，給藥兩周?？瞻讓φ战M小鼠被注射10ml/kg生理鹽水；ATO組注射1.5mg/kgAs203；AT0+丹參總酚酸組先分別注射5、10、20mg/kg丹參總酚酸，I小時后注射 1.5mg/kgAs203。形態(tài)學檢查給藥結(jié)束兩周后，心動超聲，然后用大劑量戊巴比妥鈉將小鼠全部致死，取心臟組織用4%的甲醛固定。5_的組織切片用蘇木精和曙紅染色。在光學顯微鏡下進行形態(tài)學檢查，結(jié)果見圖1。如圖1所示，空白對照組:組織結(jié)構(gòu)基本正常。ATO組:大面積心肌纖維溶解斷裂,多量出血。ATO+丹參總酚酸5mg/kg組:小面積心肌纖維溶解斷裂，少量出血。ATO+丹參總酹酸lOmg/kg組:少量心肌纖維溶解斷裂。ATO+丹參總酹酸20mg/kg組:組織結(jié)構(gòu)基本正常，僅見少量出血點。血漿收集和生化檢測在水合氯醛麻醉下使用毛細管收集小鼠內(nèi)眥的血樣。血樣在采集后一小時內(nèi)在3000rpm離心lOmin，隨后血漿中LDH，GSH-PX, AST, SOD, CK的活性根據(jù)廠商說明書，通過從Jiancheng Bio-engineering Institute (南京，中國)購買的商業(yè)檢測試劑盒來測定，結(jié)果見表I。表I丹參總酚酸與三氧化二砷聯(lián)用對血漿中心肌酶活性的影響
權(quán)利要求
1.丹參總酚酸在制備用于保護三氧化二砷誘導的心臟毒性的藥物中的應用。
2.含有丹參總酚酸和三氧化二砷的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其中丹參總酚酸保護三氧化二砷誘導的心臟毒性。
3.一種用于保護三氧化二砷誘導的心臟毒性的藥物組合物，由活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑組成，活性成分為丹參總酚酸或含有丹參總酚酸和三氧化二砷的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中活性成分中還含有一種或多種其它抗腫瘤藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于最小劑量單元所含丹參總酚酸的量為 2_200mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的藥物組合物，其被制備成臨床上任何可接受的劑 型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述劑型包括口服及腸胃外給藥形式的各種劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學上可接受的載體或賦形劑用于口服時選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、吸附載體；用于腸胃外給藥途徑時選自溶劑、抗氧劑、助溶劑、吸附劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述劑型用于口服時選自片劑、膠囊、軟膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊；用于腸胃外給藥途徑時選自水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述劑型為片劑或水針劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了丹參總酚酸在制備用于保護三氧化二砷誘導的心臟毒性的藥物以及抗腫瘤的藥物中的應用。本發(fā)明的藥物組合物含有丹參總酚酸和三氧化二砷以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
文檔編號A61P9/00GK103202877SQ201310090779
公開日2013年7月17日 申請日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者孫曉波, 孫桂波, 王敏 申請人:中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所