一種藥物組合物作為制備治療皮炎濕疹中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苦參素（氧化苦參堿、苦參堿）和甘草酸或其二者的藥學(xué)上可接受形式或其二者的衍生物以及含有這些組合物的藥盒，還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽，用于制備防治皮炎濕疹的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種藥物組合物作為制備治療皮炎濕疹中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物用于制備預(yù)防和治療皮炎濕疹中的應(yīng)用。所述藥物組合物含有苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)和甘草酸或其二者的藥學(xué)上可接受形式或其二者的衍生物以及含有這些組合物的藥盒，此外還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。

【背景技術(shù)】
[0002]眾所周知，皮炎濕疹類皮膚病是皮膚科的常見(jiàn)疾病，皮炎濕疹的病因及發(fā)病機(jī)制尚未清楚，病因相當(dāng)復(fù)雜，多數(shù)為過(guò)敏引起，它是由各種內(nèi)外因素相互作用而引起的變態(tài)反應(yīng)。但有些皮炎濕疹則與變態(tài)反應(yīng)無(wú)關(guān)?；颊叻磻?yīng)性的改變，常涉及多方面的因素，有些還不清楚，尚有待今后研究。(一)遺傳因素:某些類型的濕疹與遺傳有密切的關(guān)系，濕疹患者往往具有一定的過(guò)敏體質(zhì)，家族中有過(guò)敏性疾病病史。易發(fā)生接觸性皮炎、藥物反應(yīng)等過(guò)敏性疾病；(二)環(huán)境因素；環(huán)境因素的影響主要是指日益增多和復(fù)雜的環(huán)境性變應(yīng)原；(三)感染因素:某些濕疹與微生物的感染有關(guān)。這些微生物包括金黃色葡萄球菌、馬拉色菌、氣源性真菌如交鏈孢霉、分枝孢霉、點(diǎn)青霉、煙曲霉、鐮刀霉、產(chǎn)黃青霉、黑曲霉及黑根霉等；(四)飲食因素:人類的食物品種極多，一般可分為植物類、動(dòng)物類、礦物類，在近代的食物中還經(jīng)常應(yīng)用一些化學(xué)合成的食物如糖精、醋酸、枸櫞酸、香精、合成染料等。這些食物可引起食物的變態(tài)反應(yīng)，從而導(dǎo)致濕疹的產(chǎn)生；(五)藥物因素:一些藥物可致濕疹發(fā)生；(六)其他因素:濕疹的產(chǎn)生尚可由苦悶、疲勞、憂慮、緊張、情緒激動(dòng)、失眠等神經(jīng)精神因素及日光、紫外線、寒冷、潮濕、干燥、摩擦等氣候、物理因素誘發(fā)濕疹或使?jié)裾罴又?。此外慢性腸胃疾病、胃腸道功能障礙、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性酒精中毒、腸寄生蟲(chóng)以及新陳代謝障礙、內(nèi)分泌失調(diào)等因素皆是濕疹發(fā)生的原因。濕疹的外在因素可能是各種理化刺激，如日曬易誘發(fā)濕疹；寒冷可使皮膚干燥皸裂；炎熱時(shí)，皮膚多汗易被浸潰，以及瘙癢而搔抓。生活中過(guò)多地使用肥皂、清潔劑等，可使皮膚的屏障作用受到破壞，失去其保護(hù)功能，使某些刺激物或致敏物進(jìn)入體內(nèi)而導(dǎo)致濕疹的發(fā)生。濕疹屬于一種遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，在發(fā)病過(guò)程中，肥大細(xì)胞起著關(guān)鍵的作用。肥大細(xì)胞脫顆粒一方面引起經(jīng)典的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，另一方面又通過(guò)其釋放的嗜酸性粒細(xì)胞、趨化因子、白細(xì)胞三烯及其花生四烯酸衍行生物等，于4-8小時(shí)后在原來(lái)脫顆粒細(xì)胞的部位又引起多形核細(xì)胞的浸潤(rùn)；24-48小時(shí)后，多形核細(xì)胞又通過(guò)其釋放的抑制因子使其浸潤(rùn)逐步為單核細(xì)胞浸潤(rùn)所代替，并與巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)共同形成遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，造成組織損傷使黏膜的應(yīng)激性提高，容易對(duì)特異性和非特異性刺激發(fā)生反應(yīng)，造成濕疹的反復(fù)發(fā)作。
[0003]目前，對(duì)皮炎濕疹尚無(wú)良好的方法，常見(jiàn)的治療方法有以下幾種:1、基本治療:
(I)避免誘發(fā)和加重因素；(2)恢復(fù)和保持皮膚屏障功能。2、藥物治療配合局部治療:(1)糖皮質(zhì)激素:局部間斷外用糖皮質(zhì)激素，并配合潤(rùn)膚保濕劑等，是目前治療皮炎濕疹的通常療法。長(zhǎng)期使用可引起一定的皮膚不良反應(yīng)(如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膨脹紋、多毛癥、糖皮質(zhì)激素性痤瘡、細(xì)菌感染、紫癜等)，長(zhǎng)期大面積應(yīng)用有時(shí)也可致系統(tǒng)性不良反應(yīng)(醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全、庫(kù)欣綜合征、精神神經(jīng)癥狀、青光眼、白內(nèi)障及月經(jīng)周期紊亂等)。
(2)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑:此類藥物包括他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏，對(duì)皮炎濕疹有良好療效，具有較強(qiáng)的選擇性抗炎作用，可相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間地用于所有的發(fā)病部位。不良反應(yīng)主要是用藥后局部短時(shí)間的燒灼和刺激感，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的系統(tǒng)不良反應(yīng)，也無(wú)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。(3)外用抗生素制劑:由于細(xì)菌或真菌可通過(guò)產(chǎn)生超抗原或作為變應(yīng)原而誘發(fā)或加重病情，在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，尤其是治療有滲出性皮損時(shí)，早期加用抗細(xì)菌或抗真菌藥物可有利于控制病情，但應(yīng)避免長(zhǎng)期使用。(4)止癢劑:5 %多塞平乳膏或非留體抗炎藥物可在短期內(nèi)有效地減輕疹癢癥狀，可與糖皮質(zhì)激素制劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑交替使用。(5)其他:根據(jù)病清和皮損的不同，可選擇濕敷、氧化鋅油(糊)劑、焦油、黑豆餾油等。3、藥物治療配合系統(tǒng)治療:(1)抗組胺藥和細(xì)胞膜穩(wěn)定劑:根據(jù)不同的病情和用藥對(duì)象可選擇第一代或第二代抗組胺藥。(2)抗感染藥物:對(duì)于病清嚴(yán)重(特別是有滲出者)或已證實(shí)有繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染的患者，可短期給予抗感染藥物。(3)糖皮質(zhì)激素:對(duì)病情嚴(yán)重的患者可予中小劑量短期用藥。病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)及時(shí)逐漸減量、停藥，以免長(zhǎng)期使用帶來(lái)的不良反應(yīng)或停藥過(guò)快而致病情反跳。(4)變應(yīng)原特異性脫敏療法:是將不能避免的并經(jīng)皮膚試驗(yàn)或其他方法證實(shí)或懷疑的主要抗原性物質(zhì)，制成一定濃度的浸出液，以逐漸遞增劑量及濃度的方法進(jìn)行注射，通過(guò)反復(fù)給病人注射特異性抗原，促使體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。(5)免疫抑制劑:對(duì)于病情嚴(yán)重而常規(guī)療法不易控制的患者.可酌情選用環(huán)胞素、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等。(6)抗白三烯治療:可分為白三烯拮抗劑(LTAA)和白三烯抑制劑。通過(guò)對(duì)細(xì)胞表面白三烯受體的拮抗，抑制肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞釋放出的半胱胺酰白三烯的致敏和致炎作用。(7)其他:曲尼司特、甘草酸和復(fù)合維生素等可選擇用于皮炎濕疹的治療，有輔助治療作用干擾素-Y，用于皮炎濕疹療可能有效，但往往需較長(zhǎng)期維持用藥。4、中醫(yī)治療:根據(jù)臨床癥狀和體征，進(jìn)行中醫(yī)辨證施治。5、物理治療:紫外線，光療。上述治療方法很多，但都有其局限性及不良反應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期外用可引起一定的皮膚不良反應(yīng)(如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膨脹紋、多毛癥、糖皮質(zhì)激素性痤瘡、細(xì)菌感染、紫癜等)，長(zhǎng)期大面積外用或口服引起系統(tǒng)性不良反應(yīng)(醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全、庫(kù)欣綜合征、精神神經(jīng)癥狀、青光眼、白內(nèi)障及月經(jīng)周期紊亂等)。
[0004]由于皮炎濕疹病因復(fù)雜，雖然治療方法很多，但都有其局限性及不良反應(yīng)，治療效果也不是很理想。
[0005]苦參堿是有激素樣作用而無(wú)激素副作用的強(qiáng)力抗炎藥，研究證明主要與其抑制白細(xì)胞游走、穩(wěn)定溶酶體膜、促進(jìn)自由基清除、抑制組胺和淋巴因子等炎性介質(zhì)的合成或釋放及抑制炎性活性有關(guān)；氧化苦參堿具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)對(duì)宿主的抗體水平、免疫細(xì)胞的變化、細(xì)胞因子及其它炎性調(diào)節(jié)因子的影響發(fā)揮其抗炎作用；但苦參的有效提取物或苦參堿在臨床存在利尿排鈉等副作用，致使尿量過(guò)多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒、保肝等作用，但甘草酸的類固醇樣作用，長(zhǎng)期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物會(huì)使病人存在水鈉潴留、高血壓和低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0006]本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)，提供了對(duì)于皮炎濕疹具有加和協(xié)同作用且毒副作用更低的全新藥物組合，及其制備用于治療皮炎濕疹中的應(yīng)用。
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本項(xiàng)發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，苦參素(氧化苦參堿、苦參堿)或其衍生物和甘草酸或其衍生物的藥物組合物可提供特別有益的治療皮炎濕疹作用，而沒(méi)有觀察到明顯的副作用。而這種藥物組合物特別適合用于治療皮炎濕疹，包括神經(jīng)性皮炎、濕疹(急性、亞急性及慢性濕疹)、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚瘙癢癥、接觸性皮炎、蕁麻疹、慢性苔蘚樣皮炎、自體敏感性皮炎、傳染性濕疹樣皮炎、淤積性皮炎、癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、光感性皮炎。這種藥物組合物特還可聯(lián)合現(xiàn)有的治療皮炎濕疹的技術(shù)如:紫外線照射、紅藍(lán)光照射、抗組胺藥物及外用藥膏應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的目的是提供一種治療皮炎濕疹的藥物組合物，所屬藥物組合物包括順序給予或同時(shí)給予藥學(xué)上可接受量的，或者藥物有效劑量苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，尤其是藥物可接受形式或其藥用鹽。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
[0010]組合物中苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為10:Γ?:10，優(yōu)選的是5:廣1:5，更優(yōu)選5:fl:2。其中苦參素或其衍生物含量為5(T2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為10(Tl500mg，更優(yōu)選為30(Tl000mg ;甘草酸或其衍生物含量為3(T2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為30?1500mg，更優(yōu)選為 10(Tl000mg。
[0011]同時(shí)給藥包括給予苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者將每種活性劑的單獨(dú)制劑基本上同時(shí)給藥。順序給予是指按時(shí)間先后根據(jù)臨床治療方案給予苦參素或其衍生物、甘草酸或其衍生物。本發(fā)明給出的苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物藥物標(biāo)量，是關(guān)于化合物本身給出的，例如10mg鹽酸鹽形式的苦參素是指含有50mg苦參素的鹽酸鹽量。
[0012]本發(fā)明中，活性藥物的優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥，這種組合物可包括多種藥物或僅一種藥物。所述藥物組合物可以通過(guò)將上述含量范圍的苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物于適量藥學(xué)上可接受形式與可接受的載體混合后，按照常規(guī)的藥物制劑的制備方法加以制備。
[0013]苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分別以其藥學(xué)上可接受的形式(包括藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物)作為藥物活性劑給藥的。本發(fā)明的苦參素或其衍生物包括苦參素、氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿或其可藥用鹽(包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽以及各種氨基酸鹽)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、異甘草酸、異甘草酸鹽、甘草酸鹽等，甘草酸鹽包括甘草甜素可用藥鹽、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸苷、甘草酸鈉鹽、甘草酸鉀鹽及甘草酸鈣鹽等。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
[0014]可以將所述藥物組合物按所述質(zhì)量配比并加入相應(yīng)輔料，制成適合口服給藥、注射給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜吸收給藥或其他劑型的制劑形式。所述藥物組合物可以制備成大或小容量的注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式，也可以是片劑、膠囊、粉劑、滴丸、微丸、顆粒、錠劑、栓劑、口服液或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液制劑形式或其他劑型如乳劑、膏劑等?？诜后w制劑可以是乳劑、糖漿等形式，也可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適載體重新構(gòu)成。輔料包括(并不限于)生理上可接受的藥用賦形劑及藥用輔料。其中藥用輔料包括氯化鈉、甘露醇、聚維酮K30、葡萄糖、乳糖中的一種或幾種及其組合。
[0015]為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
[0016]用于口服給藥的，可含有藥學(xué)上常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇等；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸等；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、聚乙二醇等；崩解齊U，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，如十二烷基硫酸鈉等；懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬酯酸鋁凝膠或氫化食用酯等；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、阿拉伯膠等；無(wú)水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油、或油性酯；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矯味劑和甜味劑，如甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；還可加著色劑等。制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法。
[0017]對(duì)于胃腸外給藥，特別是注射劑，可利用兩種活性組分分別于無(wú)菌載體制備單位液體劑型，并根據(jù)所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備液體時(shí)，可以將活性成分溶解于注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，為了適合靜脈注射可以加入注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定齊U、抗氧劑等。
[0018]另外還可按照常規(guī)方法將藥物組合物中的單味活性制劑或藥物組合物制成緩控釋制劑，如緩釋微丸或控釋微丸。
[0019]所述藥物組合物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑量。可以每天給藥1飛次，但最優(yōu)選每天給藥I次(注射給藥)或3次(口服給藥及外用給藥)。
[0020]根據(jù)給藥方式及制劑要求的不同，該組合物中苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物含量之和可以是總量的0.1°/Γ99%，優(yōu)選為1%飛0%。
[0021]本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明，苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的藥物組合物治療皮炎濕疹具有特別顯著的效果，毒副作用更低。
[0022]

【具體實(shí)施方式】
[0023]以下我們結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非用于限定本發(fā)明。
[0024]實(shí)施例1
氧化苦參堿、甘草酸及其組合物對(duì)小鼠急性毒性作用的比較
昆明小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組及受試藥物組，每組十支，雌雄各半。除正常對(duì)照組外，受試藥物組分別腹腔注射(ip)大劑量氧化苦參堿、甘草甜素及兩種組分的組合物一次，連續(xù)觀察7天，記錄動(dòng)物的死亡時(shí)間及死亡數(shù)。
[0025]結(jié)果顯示,氧化苦參堿的劑量為950mg/kg時(shí),具有較大毒性，10只小鼠中9支死亡，甘草甜素劑量為950mg/kg時(shí)，10只小鼠中2支死亡,而氧化苦參減:甘草甜素為1:1且合用劑量為950mg/kg及苦參素:甘草甜素為2:1且合用劑量為950mg/kg時(shí),無(wú)動(dòng)物死亡，氧化苦參減:甘草甜素為3:1且合用劑量為950mg/kg時(shí)，2支動(dòng)物死亡，說(shuō)明氧化苦參堿和甘草甜素進(jìn)行配比組合，其毒性明顯降低，且氧化苦參堿、甘草甜素按1:1及2:1配比其毒性小于3:1配比。
[0026]表I氧化苦參堿、甘草酸及其組合物(ip —次)對(duì)小鼠急性毒性作用的比較

【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合，所述的藥物組合物包括順序給予或同時(shí)給予藥學(xué)上可接受形式的苦參素和甘草酸或其二者的衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利I所述的藥物組合物，組合物種苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為10:Γ?:10ο
3.根據(jù)權(quán)利廣2所述的藥物組合物，組合物種苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為5:廣1:5。
4.根據(jù)權(quán)利廣3所述的藥物組合物，組合物種苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為5:廣1:2。
5.根據(jù)權(quán)利廣4所述的藥物組合物，其中苦參素或其衍生物的含量為5(T2000mg，甘草酸或其衍生物的含量為3(T2000mg。
6.根據(jù)權(quán)利廣5所述的藥物組合物，其中苦參素或其衍生物的含量為10(Tl500mg，甘草酸或其衍生物的每天用量為3(Tl500mg。
7.根據(jù)權(quán)利廣6所述的藥物組合物，其中苦參素或其衍生物的含量為30(Tl000mg，甘草酸或其衍生物的含量為10(Tl000mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求f7任一所述的藥物組合物，其中所述的苦參素或其衍生物為氧化苦參堿、苦參堿或其二者衍生物、異苦參堿，衍生物尤其是可藥用鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽以及各種氨基酸鹽等。
9.根據(jù)權(quán)利要求f7任一所述的藥物組合物，其中所述的甘草酸或其衍生物為甘草甜素或其可藥用鹽、酯及溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、異甘草酸、異甘草酸鹽、甘草酸鹽，甘草酸鹽包括甘草甜素可用藥鹽、甘草酸苷、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸鈉鹽、甘草酸鉀鹽及甘草酸鈣鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1?10任一所述的藥物組合物,還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求f11任一所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物質(zhì)及形式為注射劑、粉針劑、片劑、緩釋劑、滴丸、沖劑、膠囊劑、緩釋微丸、口服液、外用膏劑及乳劑或其以上制劑的納米技術(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求f12任一所述的藥物組合物在制備防治皮炎濕疹中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，所述的皮炎濕疹包括神經(jīng)性皮炎、濕疹(急性、亞急性及慢性濕疹)、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚瘙癢癥、接觸性皮炎、蕁麻疹、慢性苔蘚樣皮炎、自體敏感性皮炎、傳染性濕疹樣皮炎、淤積性皮炎、癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、光感性皮炎。
15.根據(jù)權(quán)利要求f14所述的應(yīng)用，可聯(lián)合現(xiàn)有的治療皮炎濕疹的技術(shù)如:紫外線照射、紅藍(lán)光照射、抗組胺藥物及外用藥膏應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P37/08GK104161763SQ201310186782
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】施惠娟 申請(qǐng)人:施惠娟