左旋甲氟喹在制備預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了左旋甲氟喹在制備治療或預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用，其中，左旋甲氟喹作為有效活性成分。本發(fā)明還提出了一種包含治療有效量的左旋甲氟喹和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明應(yīng)用中，左旋甲氟喹能顯著有效預(yù)防及治療神經(jīng)病理性疼痛癥狀的發(fā)生，無(wú)毒副作用，具有良好應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】左旋甲氟喹在制備預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及左旋甲氟喹在制備治療或預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain, N P P)是由于神經(jīng)機(jī)械受損（例如運(yùn)動(dòng)、車(chē)禍、外科手術(shù)）而引發(fā)的一類(lèi)疾病。它屬于一種慢性疼痛，疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛和感覺(jué)異常等臨床特征（Neuron，2012，73，638-652)。據(jù)2009年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（IOM)報(bào)告，美國(guó)最少有I. 16億成年人遭受慢性疼痛疚病，其中神經(jīng)源性疼痛病人比例高達(dá)17. 9%，約占美國(guó)總?cè)丝诘?. 5% ;歐洲成年人中大約5個(gè)人中有I個(gè)有慢性疼痛，大約25%的糖尿病患者有神經(jīng)病理疼痛。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓及大腦均有參與。最近研究發(fā)現(xiàn)NPP與大腦的記憶機(jī)制具有相似性（Science，2011，331，87-91):該病的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制在于大腦的前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex ；ACC)內(nèi)部的神經(jīng)連接發(fā)生增強(qiáng),及長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(long-term potentiation ;LTP)。已有基礎(chǔ)研究表明（Lancet, 2010,9,807-819):在神經(jīng)受損初期的幾天內(nèi)，一些NMDA受體阻斷劑、cAMP抑制劑等可以阻斷ACC的LTP發(fā)生，可有效預(yù)防神經(jīng)源性疼痛的發(fā)生。
[0003]甲氟喹，化學(xué)名：（+/_) - α -2-哌啶基-2，8-雙三氟甲基-4-喹啉甲醇，商品名Lariam0臨床應(yīng)用的是其鹽酸鹽，其分子式：C17H17ClF6N2O. HC1，分子量為：414. 77，為白色結(jié)晶，易溶于水，熔點(diǎn)mp為259-260°C (分解）。臨床應(yīng)用的甲氟喹（鹽酸鹽）主要用于預(yù)防和治療腦型瘧疾（惡性瘧）和間日瘧或控制耐氯喹的腦型瘧疾（惡性瘧），由Roche、美國(guó)軍事醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)和WHO合作開(kāi)發(fā)，于1984年在泰國(guó)最先上市，其后分別在瑞士、法國(guó)、澳大利亞、西德、英國(guó)等多國(guó)上市，1989年5月被FDA批準(zhǔn)。甲氟喹常用作抗瘧藥，用于治療惡性瘧和間日瘧，對(duì)耐氯喹及耐乙胺嘧啶蟲(chóng)株的原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期無(wú)性體具有較強(qiáng)的殺滅作用，其作用機(jī)制尚不清楚，可能與奎寧相似與鐵原卟啉IX中的鐵作用，鐵原卟啉IX是瘧色素的主要成分，因而引起瘧色素凝集，但發(fā)展緩慢，很少形成團(tuán)塊。然而與奎寧不同之處是它不嵌入瘧原蟲(chóng)的去氧核糖核酸。血藥濃度18h達(dá)高峰，其血漿半衰期較長(zhǎng)，但個(gè)體差異較大，平均14日，有效水平可維持30日以上。在體內(nèi)代謝為羧酸代謝物，代謝物對(duì)瘧原蟲(chóng)無(wú)作用，主要由糞便及膽汁排出體外。已上市甲氟喹為消旋體藥物（即為光學(xué)混合物），含有左旋和右旋兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，已有報(bào)道顯示右旋甲氟喹對(duì)瘧疚具有明顯抑制作用，而左旋甲氟喹對(duì)瘧疾沒(méi)有抑制作用（J.Am. Chem. Soc. 2012，134，3080 ;W02004050625A1)。藥理學(xué)研究表明，甲氟喹治療瘧疾時(shí)是以Cx36蛋白為靶點(diǎn)且能通過(guò)血腦屏障。Cx36蛋白不僅在外周分布（detailed),且在腦內(nèi)構(gòu)成神經(jīng)元之間的電突觸（electric synapse)連接。有報(bào)道，腹腔注射甲氟喹在短期內(nèi)可以破壞動(dòng)物（大鼠/小鼠）的記憶能力（Science，2011，331,87-91) 0甲氟喹廣泛用于瘧疾的預(yù)防和治療，至目前尚未見(jiàn)任何報(bào)道公開(kāi)左旋甲氟喹具有預(yù)防或治療神經(jīng)病性疼痛的作用效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明首次創(chuàng)新地提出了左旋甲氟喹在制備預(yù)防或治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用，左旋甲氟喹單一構(gòu)型的分子可有效預(yù)防或治療神經(jīng)病理性疼痛病癥。
[0005]本發(fā)明中，所述神經(jīng)病理性疼痛是指疾病、運(yùn)動(dòng)、車(chē)禍、外科手術(shù)等原因，由機(jī)械、化學(xué)刺激造成神經(jīng)受損而引發(fā)的一類(lèi)疼痛，屬于一種慢性疼痛，疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛和感覺(jué)異常等臨床特征。
[0006]本發(fā)明各實(shí)施例中，右旋甲氟喹的化學(xué)名為（+)-α-2-哌啶基-2，8-雙三氟甲基-4-喹啉甲醇，其分子式=C17H17ClF6N2O,分子量為：378. 31，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1.左旋甲氟喹在制備預(yù)防或治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用，其中，所述左旋甲氟喹的分子式為C17H16F6N2O,其結(jié)構(gòu)如式⑴所示，
2.左旋甲氟喹作為活性成分在制備預(yù)防或治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
3.—種藥物組合物，應(yīng)用于預(yù)防或治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物中，其特征在于，所述藥物組合物包括治療有效量的左旋甲氟喹和藥學(xué)上可接受載體。
【文檔編號(hào)】A61P25/04GK104173348SQ201310190436
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月21日
【發(fā)明者】王智如, 胡文浩, 王英偉, 趙政 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué), 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院