4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其在制備抗慢性神經(jīng)痛藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種豆腐果苷類似物，具體為4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其可藥 用鹽、酯及其溶劑化物，該化合物用于制備治療和/或預(yù)防慢性疼痛的藥物中的用途，例如 用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛。
【背景技術(shù)】
[0002] 按照疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，臨床上將疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛兩種，這兩種疼 痛在發(fā)生機(jī)理上有本質(zhì)區(qū)別。急性疼痛稱作傷害性疼痛，即由組織創(chuàng)傷引起的疼痛，隨著組 織創(chuàng)傷的修復(fù)，疼痛自然停止，在發(fā)作期可使用鎮(zhèn)痛劑(如麻醉鎮(zhèn)痛劑與非留體類解熱鎮(zhèn)痛 劑)緩解疼痛;慢性疼痛則以神經(jīng)病理性疼痛為主，其發(fā)病機(jī)理極其復(fù)雜，且很難治療，是臨 床研究和藥物研發(fā)的新領(lǐng)域。
[0003] 神經(jīng)病理性疼痛是由外傷、炎癥或其他疾病等引起神經(jīng)損傷或病變所致的慢性疼 痛。其典型的例子包括:帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病的多發(fā)神經(jīng)炎性疼痛、腦中風(fēng)后疼痛綜合 征、截肢后的假肢痛、脊柱疾患?jí)浩燃顾杌蛏窠?jīng)根引起的腰背痛、中樞和外周創(chuàng)傷引起的慢 性疼痛以及頑固性癌痛等。神經(jīng)病理性疼痛病理生理學(xué)特點(diǎn)是痛覺(jué)高反應(yīng)性，主要表現(xiàn)為： 痛覺(jué)過(guò)敏(hyperalgesia)，對(duì)傷害性刺激反應(yīng)增加或敏化;痛覺(jué)超敏(alIodynia)，對(duì)非傷 害性刺激產(chǎn)生傷害性刺激反應(yīng)；自發(fā)痛(spontaneous pain)，在無(wú)刺激條件下出現(xiàn)疼痛。由 于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制與缺乏有效的治療藥物(阿片類與非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)這類疼痛效 果不佳），神經(jīng)病理性疼痛已經(jīng)成為臨床治療上較為棘手的問(wèn)題。
[0004] 慢性疼痛是威脅人類生存的重大疾病。其發(fā)病率高，據(jù)相關(guān)信息顯示，在美國(guó)成年 人群中慢性疼痛患病率在30%以上，加拿大是29%。據(jù)悉目前我國(guó)成年人慢性疼痛發(fā)病率 估計(jì)至少也在30 %左右，其中老人占七成，而65歲以上人群一半以上有慢性疼痛。同時(shí)慢性 疼痛的發(fā)病率還有劇增的趨勢(shì)，隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，糖尿病、帶狀皰疹病毒感染和腦卒 中等疾病的增多，伴隨的神經(jīng)痛也大幅增加;癌癥等疾病治療方法的不斷進(jìn)步，讓患者的存 活時(shí)間得到延長(zhǎng)，伴隨的慢性疼痛治療也在延長(zhǎng)，對(duì)慢性疼痛治療的手段也在不斷提高。
[0005] 目前，治療神經(jīng)病理性疼痛的主要藥物都屬于老藥新用，大部分都是經(jīng)過(guò)臨床試 用發(fā)現(xiàn)可能有效，再進(jìn)行系統(tǒng)臨床研究，然后回到實(shí)驗(yàn)室研究，探討其機(jī)制，推動(dòng)新藥的發(fā) 展研究。這些治療藥物大致分為四種類型:抗癲癇藥、抗抑郁劑、局部麻醉藥和其他。目前相 關(guān)的臨床用藥還存在諸多問(wèn)題:療效不理想、使用劑量大、藥物毒副作用明顯、藥物依耐性 強(qiáng)。
[0006] 神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物模型包括坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（the chronic constriction injury of the sciatic nerve,CCI)、部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎（Partial sciatic nerve ligation model，PSNL)、脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型（the spinal nerve ligation model,SNL)、坐骨神經(jīng)軸索切斷模型（The sciatic nerve axotomy model)、背 跟節(jié)慢性壓迫模型和坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型，其中以CCI和PSNL模型最為常見。
[0007] PSNL模擬外周神經(jīng)損傷后的燒灼痛，方法是用絲線緊緊結(jié)扎坐骨神經(jīng)干1/3或I/ 2，因?yàn)槭墙Y(jié)扎部分坐骨神經(jīng)，故叫坐骨神經(jīng)部分損傷模型。該模型動(dòng)物有抬足、舔足等自發(fā) 痛行為表現(xiàn)，無(wú)自噬傷肢行為，動(dòng)物損傷肢體有對(duì)輻射熱刺激和C02激光照射敏感的熱痛 敏、對(duì)von frey纖維刺激敏感的異常機(jī)械痛敏。該模型在手術(shù)后出現(xiàn)痛相關(guān)行為的時(shí)間比 較早，一般在幾個(gè)小時(shí)之后，可以持續(xù)幾個(gè)月（參見Seltzer Z.A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury[J].Pain，1990,43(2):p.205-18)〇
[0008] CCI模型與臨床神經(jīng)病理性疼痛特征有相似之處，得到疼痛學(xué)界的廣泛應(yīng)用。方法 是暴露出坐骨神經(jīng)干，用4-0鉻制腸線環(huán)繞神經(jīng)干分別做4個(gè)輕度結(jié)扎環(huán)，間距1mm，結(jié)扎強(qiáng) 度以引起小腿肌肉輕度顫動(dòng)反應(yīng)為宜。術(shù)后5-7天開始出現(xiàn)痛反應(yīng)，10-14天達(dá)高峰，持續(xù)2 個(gè)月后痛反應(yīng)表現(xiàn)消失，代之以感覺(jué)遲鈍，但無(wú)傷肢自噬現(xiàn)象。具體包括:a自發(fā)痛，自發(fā)抬 起損傷肢體，時(shí)而舔足、咬足或甩足;b熱痛敏，動(dòng)物損傷足PWTL顯著降低（約30%)，提示有 熱痛敏;c用von Frey(0.4-2. Og)和冷刺激(10°C)檢測(cè)，損傷足對(duì)機(jī)械和冷刺激反應(yīng)次數(shù)顯 著增多，提示有機(jī)械痛敏、異常痛敏和冷痛敏。CCI模型大約在術(shù)后2周神經(jīng)損傷區(qū)域遠(yuǎn)端的 有髓鞘纖維幾乎全部脫髓鞘，但無(wú)髓鞘纖維完整。損傷區(qū)域近端神經(jīng)纖維正常，無(wú)顯著DRG 細(xì)胞死亡證據(jù)（參見，Bennett,G.J.and Y.K.Xie,A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain,1988.33 (l):p.87-107.
[0009] PSNL方法的動(dòng)物模型建立方法如下：以C57/B6小鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物。5%水合氯醛 (400mg/kg)腹腔注射麻醉小鼠，股骨后暴露右側(cè)坐骨神經(jīng)干，用6-0絲線緊緊結(jié)扎坐骨神經(jīng) 干1/3-1/2(結(jié)扎時(shí)可見小鼠右后肢顫動(dòng)），然后縫合肌肉、皮膚。假手術(shù)組小鼠僅暴露分離 坐骨神經(jīng)干，不予結(jié)扎。
[0010] CCI方法的動(dòng)物模型建立方法如下：10%水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠， 于股骨后暴露右側(cè)坐骨神經(jīng)，在接近分叉之前游離出約7_的神經(jīng)，用4一0鉻制腸線環(huán)繞神 經(jīng)干間隔Imm分別做4個(gè)輕度結(jié)扎環(huán)（以不影響神經(jīng)外膜的血運(yùn)為度，即以引起小腿肌肉輕 度顫動(dòng)反應(yīng)為宜），然后逐層縫合切口。假手術(shù)組僅暴露分離坐骨神經(jīng)干，不予結(jié)扎。
[0011]神經(jīng)病理性疼痛的評(píng)價(jià)方法通?？捎玫挠袡C(jī)械痛閾測(cè)定法或熱痛閾測(cè)定法。具體 地，機(jī)械痛閾測(cè)定法是:將小鼠置于透明有機(jī)玻璃箱中，底部為0.5cm X0.5cm的鐵絲網(wǎng)，適 應(yīng)1小時(shí)后，采用von Frey纖維絲刺激動(dòng)物右后肢足底中部，緩慢用力，出現(xiàn)抬足、躲避或舔 腳動(dòng)作為陽(yáng)性反應(yīng)，纖維絲彎曲90°無(wú)抬足反應(yīng)為陰性。每次刺激5s，每次刺激間隔30s，同 一克數(shù)纖維絲反復(fù)如上操作10次，以發(fā)生5次或以上陽(yáng)性反應(yīng)的最小(g)數(shù)作為該動(dòng)物的機(jī) 械痛閾值（參見Chaplan,S.R.，et al. ,Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods,1994.53(1) :ρ·55-63)。熱痛閾測(cè)定法是：將動(dòng)物置 于玻璃板上，適應(yīng)1小時(shí)后，使用熱輻射照射其后趾相應(yīng)部位，記錄從照射到縮足反應(yīng)的時(shí) 間，即縮足潛伏期。單次照射時(shí)間不超過(guò)20s，同一部位刺激的間隔時(shí)間為5min，連續(xù)測(cè)定3 次，取其平均值作為該動(dòng)物的熱痛閾值，由于單只動(dòng)物測(cè)定時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，采用測(cè)定時(shí)間中點(diǎn)作 為取值點(diǎn)（Takemura，Y ·，et al. ,Effects of gabapentin on brain hyperactivity related to pain and sleep disturbance under a neuropathic pain-like state using fMRI and brain wave analysis·Synapse，2011·65(7):p·668-76)〇
[0012] 豆腐果苷是一種新發(fā)現(xiàn)的具有抗慢性神經(jīng)痛活性的傳統(tǒng)民族藥，該藥與傳統(tǒng)西藥 相比，具有耐受性好、毒副作用低、適合長(zhǎng)期服用的特點(diǎn)。
[0013] 豆腐果苷結(jié)構(gòu)式如下：
[0015] 豆腐果苷（又名神衰果素），系從云南少數(shù)民族藥用植物山龍眼科植物蘿卜樹 (Helicia essatia Hook)的果實(shí)豆腐果中提取的單一有效化學(xué)成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與天麻素 類似，該化合物化學(xué)名稱為對(duì)苯甲醛-β-D-阿洛吡喃糖苷，分子式:C 13H16〇7。豆腐果苷對(duì)于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)與天麻素具有相似的作用，但其鎮(zhèn)靜、安眠、止痛的作用較天麻素強(qiáng)，對(duì)神經(jīng)官 能癥引起的頭痛、頭昏、睡眠障礙的治療作用顯效快。1985年，以豆腐果苷為活性成分的豆 腐果苷片經(jīng)鑒定后被批準(zhǔn)為新藥(地方標(biāo)準(zhǔn)）。臨床上用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及 睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛;2002年，豆腐果苷片由地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn);2003年8 月被列入國(guó)家OTC目錄（甲類），商品名為"神衰果素片"，用于神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛和偏頭痛 等癥的輔助治療。臨床研究表明：該藥對(duì)神經(jīng)官能癥引起的頭痛、頭昏、睡眠障礙的治療作 用顯效較慢，一般用藥3~7天后才能顯效。
[0016] 以豆腐果苷或天麻素等天然產(chǎn)物為先導(dǎo)物合成新結(jié)構(gòu)的衍生物，發(fā)現(xiàn)更優(yōu)藥效的 新