專利名稱：2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗腫瘤應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于腫瘤化學(xué)物領(lǐng)域，特別是涉及2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗腫瘤應(yīng)用。
背景技術(shù)：
化療是癌癥臨床治療的重要手段，化療藥物通過直接殺死腫瘤細(xì)胞或者抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化來達(dá)到治療效果。探尋積極有效的預(yù)防途經(jīng)及有效的治療藥物顯得十分迫切和必要，特別是分子靶向治療在腫瘤治療中的應(yīng)用，尋找有效、特異的抑制手段并探討其作用機(jī)制，不僅有利于預(yù)防癌癥的發(fā)生，還能為臨床治療提供新的途徑。近年來，人們逐漸發(fā)現(xiàn)另外兩種非經(jīng)典的I K B激酶(IKKs)——TBKl和IKKi，它們是機(jī)體受到病毒感染時(shí)啟動干擾素信號通路的重要誘導(dǎo)劑，Toll樣受體被病毒成分激活后，TBKl和IKKi與TRAF3、TANK組裝，進(jìn)一步在多個(gè)絲氨酸和蘇氨酸殘基位點(diǎn)磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF 3,7), IRF-3和IRF-7 二聚化，入核誘導(dǎo)I型干擾素基因等多種抗病毒基因的表達(dá)，從而激活先天性免疫途徑。除了在抗病毒免疫反應(yīng)中的角色外，非經(jīng)典的IKKs還參與到其他信號通路中，例如腫瘤發(fā)生等。據(jù)報(bào)道某些轉(zhuǎn)化細(xì)胞中TBKl激酶活性上調(diào)并且是這些轉(zhuǎn)化細(xì)胞生存所必需的。通過RNAi技術(shù)抑制TBKl的表達(dá)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，然而非腫瘤源性的上皮細(xì)胞卻不依賴TBKl而生存。有基因組學(xué)研究表明IKKi是人乳腺癌的致癌基因，并且在人乳腺癌細(xì)胞中抑制IKKi可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞死亡。因而TBKl和IKKi在腫瘤學(xué)領(lǐng)域逐漸引起了人們重視。本研究發(fā)現(xiàn)在同一腫瘤中TBKl和IKKi并非同時(shí)高表達(dá)或者固有激活狀態(tài)，抑制其中一個(gè)表達(dá)會激活另一激酶。因此，由于這種兩種激酶之間的重疊效應(yīng)和代償功能，單純抑制TBKl或IKKi均不能·有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，然而當(dāng)同時(shí)抑制這兩種激酶這可以有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，因而提示了其可能成為治療腫瘤的一個(gè)好的靶點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗腫瘤用途，為今后開發(fā)新型靶向抑制TBKl和IKKi抗腫瘤藥物拓展新的思路和方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為:
本發(fā)明提供了一種具有抑制TBKl和IKKi的2-氨基-4-(3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物，本說明書中，該化合物簡稱為CMPD，CMPD結(jié)構(gòu)式如下所示，其相關(guān)屬性如下表所示。
權(quán)利要求
1.2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗腫瘤應(yīng)用，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的抗腫瘤應(yīng)用，其特征在于:所述化合物用于制備廣譜抗腫瘤藥。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物的抗腫瘤應(yīng)用，其特征在于:所述化合物用于制備抑制腫瘤血管生成類藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物的抗腫瘤應(yīng)用，其特征在于:所述化合物用于制備抗舌癌藥物。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物的抗腫瘤應(yīng)用，其特征在于:所述化合物用于制備抗前列腺癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗腫瘤應(yīng)用。本發(fā)明研究表明，該化合物能夠靶向雙重抑制TBK1和IKKi，在體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞株中具有較好的抑制增殖潛能，實(shí)驗(yàn)證實(shí)該2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶能下調(diào)CyclinD1、p-AKT、p-CYLD蛋白表達(dá)水平，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。動物模型試驗(yàn)顯示該化合物顯著地抑制的小鼠腫瘤的生長，抑制腫瘤血管生成，無明顯毒副作用，具有較好的抗腫瘤作用，能用于開發(fā)抗腫瘤藥物，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號A61K31/506GK103251600SQ20131020104
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月27日
發(fā)明者羅均利, 李繼佳, 黃景嘉, 羅志勇, 劉蘇友 申請人:中南大學(xué)