結(jié)晶形態(tài)的三唑[4，5-d]嘧啶化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了多種結(jié)晶形態(tài)的式（I)化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。提供的不同結(jié)晶形態(tài)的化合物具有改善的一個或多個以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動性、可壓縮性和表觀密度。nmoim
【專利說明】結(jié)晶形態(tài)的三唑[4, 5-d]嘧啶化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及藥物化學(xué)結(jié)晶【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及結(jié)晶形態(tài)的三唑[4, 5-d]嘧啶化合 物及其制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 由阿斯利康公司（AstraZeneca)研發(fā)的三唑[4, 5-d]嘧啶化合物于2011年7月 20日獲FDA批準(zhǔn)，用于減少急性冠狀動脈綜合征（ACS)患者血栓事件的發(fā)生。三唑[4, 5-d] 嘧啶化合物是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二 磷酸受體（ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤2受體亞型 P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善 急性冠心病患者的癥狀。
[0003] 三唑[4, 5-d]嘧啶化合物的化學(xué)名稱是（IS, 2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基）-3Η-[1，2, 3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基 乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 結(jié)晶形態(tài)的式（I)化合物，
其中，所述化合物具有如下晶型： 晶型1，經(jīng)X射線粉末衍射表征在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和 20. 7° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型2,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. 2 °，9. 6 °，10. 7 °，14. 9 °，17. 5 °和 19.4° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型3,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. 1 °，9. 5 °，10. 7 °，19. 6 °，20. 3 °和 21.2° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型4,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5.3°，10. 5°和21.0° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型5,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. 1 °，10. 2 °，15. 2 °，17. 3 °，19. 7 °和 20. 3° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型6,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. 1 °，9. 5 °，10. 7 °，13. 8 °，14. 8 °和 19.9° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型7,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. 2 °，10. 8 °，13. 9 °，14. 9 °，16. 0 °和 19.9° ±0.2° 2 Θ具有高強(qiáng)度峰； 晶型8,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7° ±0.2° 2Θ具有 高強(qiáng)度峰； 晶型9,經(jīng)X射線粉末衍射表征在5. Γ，10. 8°，13. 9°，19. 9°和21. 3° ±0.2° 2 Θ 具有高強(qiáng)度峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下晶型： 所述晶型 1，其進(jìn)一步在 5.2°，9·0°，9·5°，10·0°，10·3°，12·3，13·8°，16.6°， 20.7°，21. Γ，22.0°，25. 9° 和 31. 3° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 2,其進(jìn)一步在 5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，15.7°，17.5°，19.4°， 2〇.7°，21.2°，21.5°，22.4°，和25.6°±〇.2°2 0具有特征峰； 所述晶型 3,其進(jìn)一步在 4.8°，5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°，20.5°， 21.2°，21. 8° 和 22. 5° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 4,其進(jìn)一步在 5.3°，5.6°，10.5°，2L0°，26.3° 和 3L7±0.2° 2Θ 具有 特征峰； 所述晶型 5,其進(jìn)一步在 5.1。，10.2。，14·8°，15.2。，15·9°，17.3。，19.7。， 20.3°，21.9°，24. Γ，25. 5° 和 30. 7° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 6,其進(jìn)一步在 5.1。，9.5°，10.1。，10.7°，13.8°，14.8°，16.0°， 19.9°，20.3°，21.3°，22. 4° 和 30. 6?！?.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 7,其進(jìn)一步在 5.2°，9.6°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°，19.9°， 20.5°，21.3°，21.6°，22. 5° 和 25. 7。±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 8,其進(jìn)一步在 5.2°，5.5°，10.3°，13.9°，18.3°，20.7°，26.0° 和 31. 2° ±0. 2° 2 Θ具有特征峰； 所述晶型 9,其進(jìn)一步在 5.1。，9.6°，10.8°，13.9°，14.7°，16.0°，19.9°， 21.3°，22. 5° 和 27. 5° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述結(jié)晶形態(tài)為基本純的選自如下的晶 型： 所述晶型1，其進(jìn)一步在差熱分析掃描曲線上有失溶劑峰，且熔融開始溫度在 145-152°C 范圍內(nèi)； 所述晶型2,其進(jìn)一步在差熱分析掃描曲線上的熔融開始溫度在149-153?范圍內(nèi)； 所述晶型4,其進(jìn)一步在差熱分析掃描曲線上的熔融開始溫度在148-152°C的范圍內(nèi)， 并具有合并的雙峰形式； 所述晶型5,其進(jìn)一步在差熱分析掃描曲線上有失溶劑峰，且熔融開始溫度在 148-152°C范圍內(nèi)，并具有合并的雙峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中所述化合物為基本純的，優(yōu)選具有 單一晶型。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述化合物的制備方法，包括： 將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中；以及 通過室溫?fù)]發(fā)、緩慢揮發(fā)、晶漿析出、高分子模版揮發(fā)、冷卻重結(jié)晶或抗溶劑重結(jié)晶方 法使所述結(jié)晶形態(tài)的化合物從所得溶液中析出。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中： 對于所述晶型1，所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過室溫?fù)]發(fā)、緩慢揮發(fā)或者高分子模版揮發(fā)方法得到； 對于所述晶型2,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過室溫?fù)]發(fā)、室溫晶漿析出或者高分子模版揮發(fā)方法得到； 對于所述晶型3,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在二噁烷溶劑中，而后通 過室溫?fù)]發(fā)方法得到； 對于所述晶型4,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過緩慢揮發(fā)、冷卻重結(jié)晶或者高分子模版揮發(fā)方法得到； 對于所述晶型5,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過冷卻重結(jié)晶方法得到； 對于所述晶型6,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過冷卻重結(jié)晶方法得到； 對于所述晶型7,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過冷卻重結(jié)晶或抗溶劑重結(jié)晶方法得到； 對于所述晶型8,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過緩慢揮發(fā)方法得到；以及 對于所述晶型9,所述制備方法包括將原料式（I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通 過室溫晶漿析出方法得到。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中： 對于所述晶型1，所述溶劑選自酮類如甲乙酮，醇類如甲醇、乙醇和2- 丁醇，醚類如二 噁烷和四氫呋喃；優(yōu)選地，向所得溶液中添加不多于原料式（I)化合物5%質(zhì)量比的高分子 物質(zhì)；更優(yōu)選地，所述高分子物質(zhì)選自聚丙烯酸聚二甲基二烯丙基氯化銨、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚烯丙基胺鹽酸鹽和聚丙烯酸； 對于所述晶型2,所述溶劑為有機(jī)溶劑，優(yōu)選為極性溶劑如氯仿、甲乙酮、異丙醚、二噁 烷、四氫呋喃、吡啶和醇類如甲醇、乙醇和正丙醇； 對于所述晶型4,所述溶劑選自水、醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、醚類如甲乙醚和酮類如 丙酮； 對于所述晶型5,所述溶劑為水溶性溶劑如乙醇和水的混合溶劑體系； 對于所述晶型6,所述溶劑為水溶性溶劑如丙酮與水或者四氫呋喃與水的混合溶劑體 系； 對于所述晶型7,所述溶劑為水溶性溶劑如甲醇和水的混合溶劑體系； 對于所述晶型8,所述溶劑為醇類如正丙醇； 對于所述晶型9,所述溶劑為水。
8. -種藥物組合物，包括治療有效量權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物和藥物可接 受的賦形劑。
9. 權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防具有冠狀動脈、腦血管 或外周血管疾病的患者的動脈血栓形成并發(fā)癥的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物在制備用于預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散的藥物中 的用途。
【文檔編號】A61K31/519GK104211704SQ201310216694
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月3日
【發(fā)明者】李永新, 胡晨陽, 盛曉霞, 盛曉紅 申請人:杭州領(lǐng)業(yè)醫(yī)藥科技有限公司