基于纖維素的醫(yī)療器材的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┮环N用于溶解改性纖維素的方法，其包括：在混合物中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素，并且之后使該混合物與鹽接觸以溶解溶脹的改性纖維素。溶解的改性纖維素用于形成可預(yù)測降解的涂層、膜或纖維中的至少一種。本申請還提供一種醫(yī)療器材，其包括：由改性纖維素溶液形成的可預(yù)測降解的涂層、膜或纖維中至少一種。
【專利說明】基于纖維素的醫(yī)療器材
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求享受2012年6月28日提交的序列號為61/665，518的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其全部內(nèi)容并入本申請?！炯夹g(shù)領(lǐng)域】
[0003]本公開涉及用于溶解纖維素的體系和方法。特別的，本公開提供了用于溶解改性纖維素的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]纖維素是最豐富的生物可再生材料，且纖維素衍生的產(chǎn)品已經(jīng)用于多種エ業(yè)中，包括織物和醫(yī)療器材的制造。除了使用含未改性纖維素的材料(例如木材、棉花)之外，現(xiàn)代纖維素技術(shù)要求對來自初始原料的纖維素進行提取和加工，而其使用的技術(shù)自現(xiàn)代化學(xué)エ業(yè)出現(xiàn)以來幾乎沒有變化。
[0005]纖維素和纖維素產(chǎn)品的全部潛力并沒有全部得到開發(fā)，部分是因為向石油基聚合物的歷史性變遷，并且還因為容易溶解纖維素的常用溶劑的數(shù)量有限。傳統(tǒng)的纖維素溶解方法，包括銅氨液和黃原酸酯法，通常是難處理的且昂貴的，并且要求在相對苛刻的條件下使用非常規(guī)的溶劑，這些溶劑通常具有高的離子強度。
[0006]之前已經(jīng)公開了各種不同的溶解纖維素的方法。例如參見McCormick等人的“Solution Studies of Cellulose in Lithium Chloride and N, N-Dimethylacetamide, ”Macromolecules,1985, Vol.18, N0.12,1985, pp.2394-2401 ；Timpa 的‘.Application of Universal Calibration in Gel Permeation Chromatography forMolecular Weight Determination of Plant Cell Wall Polymers:Couon Fiber,，，J.Agric.Food Chem., 1991, 39, 270-275 ;和 Strli6 等人的“ Size Exclusion Chromatograhyof Cellulose in LiCl/N, N-Dimethy lacetamide,，，J.Biochem.Biophys.Methods, 2003,56,pp.265-279。
[0007]人們?nèi)匀恍枨笕芙饫w維素的改進的方法，其能克服對高熱處理、過度的物理操作(例如攪拌)和/或過長的處理時間的需要，所有這些都導(dǎo)致纖維素的降解和氧化纖維素上的氧化基團的移除。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
[0009]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0010]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約130°C到大約135°C。[0011]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。
[0012]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0013]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0014]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素是氧化纖維素。
[0015]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液包括溶解的氧化纖維素，所述溶解的氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0016]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液包括溶解的氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0017]根據(jù)另ー個實施方式，本公開提供了ー種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2到大約0.1的氧化度；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；并且將氧化纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度，其中溶解的氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0018]根據(jù)以上實施方式的ー 個方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0019]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。
[0020]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0021]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0022]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，鹽以氧化纖維素的大約0.^^%到3wt%的量存在。
[0023]在進ー步的實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以在惰性氣氛中形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度，其中溶解的改性纖維素的分子量是預(yù)溶解的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0024]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0025]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0026]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0027]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。
[0028]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，鹽以改性纖維素的大約0.^^%到3wt%的量存在。
[0029]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素是氧化纖維素。
[0030]在一個實施方式中，本公開提供了一種改性纖維素溶液，其通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使該溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度；并且使改性纖維素溶液與至少ー種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒而形成。
[0031]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，溶脹的改性纖維素的接觸在調(diào)整到第一溫度后進行。[0032]本公開還提供了改性纖維素的溶液，其包括溶解的改性纖維素，所述溶解的改性纖維素的分子量為預(yù)溶解的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0033]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使改性纖維素溶液與至少ー種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0034]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0035]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子。
[0036]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該方法進ー步包括剪切改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0037]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C并且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0038]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0039]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0040]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素是氧化纖維素。
[0041]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，多個改性纖維素顆粒包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0042]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，多個改性纖維素顆粒包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0043]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；并且使氧化纖維素溶液與至少ー種多價陽離子接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述氧化纖維素顆粒的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0044]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，所述溶脹的氧化纖維素的氧化度為大約0.2到大約0.1 ;將該溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使該溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；并且將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0045]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C且第二溫度為大約100°c到大約IlO0Co[0046]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，其包括剪切該氧化纖維素溶液以形成多個氧化纖維素顆粒。
[0047]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0048]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
[0049]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子。
[0050]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使改性纖維素溶液與至 少ー種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量是預(yù)溶解的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0051]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0052]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0053]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0054]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C且第二溫度為大約100°c到大約IlO0Co
[0055]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該方法進ー步包括剪切改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0056]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子。
[0057]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，其中改性纖維素是氧化纖維素。
[0058]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可與改性纖維素溶液交聯(lián)的陽離子組合物:并且使改性纖維素溶液與陽離子組合物在處理部位接觸，由此形成離子性交聯(lián)的凝膠。
[0059]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0060]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0061]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，陽離子組合物是具有大約2.0到大約6.0的pH值的殼聚糖水溶液。
[0062]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，陽離子組合物是至少一種多價陽離子的水溶液。
[0063]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子。
[0064]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括將改性纖維素溶液和陽離子組合物會集地施用到處理部位上。
[0065]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素是氧化纖維素。
[0066]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；并且使改性纖維素溶液和組合物在處理部位接觸，由此形成凝膠。
[0067]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0068]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠組合物是具有大約2.0到大約6.0的pH值的殼聚糖的水溶液。
[0069]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0070]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是至少一種多價陽離子的水溶液。
[0071]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0072]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水以及它們的組合中。
[0073]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5wt%到溶液的大約5wt%的量存在。
[0074]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少ー種的丙烯酸類聚合物的溶液。
[0075]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶液包括選自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚和它們的組合中的溶剤。
[0076]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合巾的席夫堿化合物。
[0077]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0078]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括將改性纖維素溶液和凝膠化組合物會集地施用到處理部位上。
[0079]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，其中改性纖維素是氧化纖維素。
[0080]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使改性纖維素溶液與至少ー種非溶劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0081]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0082]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，至少ー種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油(oilsglycerins)、二醇類和它們的組合。
[0083]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括剪切改性的溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0084]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0085]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0086]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合 o
[0087]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素是氧化纖維素。
[0088]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，多個改性纖維素顆粒包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0089]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，多個改性纖維素顆粒包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0090]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；并且使氧化纖維素溶液與至少ー種非溶劑接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述多個氧化纖維素顆粒的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0091]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2到大約1.0的氧化度；將溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；并且將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0092]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0093]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該方法進ー步包括剪切氧化纖維素溶液以形成多個氧化纖維素顆粒。
[0094]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0095]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
合 o
[0096]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
[0097]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使改性纖維素溶液與至少ー種非溶劑接觸形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量為預(yù)溶解的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0098]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液，并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0099]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述溶劑選自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0100]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合。[0101]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0102]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該方法進ー步包括剪切改性纖維素溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0103]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
[0104]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成沉淀組合物；并且在處理部位使改性纖維素溶液和沉淀組合物接觸，由此從改性纖維素溶液中沉淀出改性纖維素并且形成凝膠。
[0105]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0106]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0107]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，沉淀組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合。
[0108]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，沉淀組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5wt%到溶液的大約5wt%的量存在。
[0109]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，沉淀組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥こ酷、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少ー種的丙烯酸類聚合物的溶液。
[0110]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，沉淀組合物溶液包括選自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚以及它們的組合中的溶剤。
[0111]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括將改性纖維素溶液和沉淀組合物會集地施用到處理部位上。
[0112]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可與改性纖維素溶液共價交聯(lián)的可交聯(lián)組合物；并且使改性纖維素溶液與組合物在處理部位接觸，由此形成交聯(lián)凝膠。
[0113]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，可交聯(lián)組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合中的席夫堿化合物。
[0114]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，可交聯(lián)組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0115]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，可交聯(lián)組合物是ー種水溶液。[0116]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括將改性纖維素溶液和可交聯(lián)組合物會集地施用到處理部位上。
[0117]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；并且使改性纖維素溶液和組合物在處理部位接觸，由此形成凝膠。
[0118]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0119]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0120]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是具有大約2.0到大約6.0的pH值的殼聚糖的水溶液。
[0121]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0122]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是至少一種多價陽離子的水溶液。
[0123]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子。
[0124]根據(jù)以上實施方式 的ー個方面，該凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合。
[0125]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5wt%到溶液的大約5wt%的量存在。
[0126]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少ー種的丙烯酸類聚合物的溶液。
[0127]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，該溶液包括選自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚和它們的組合中的溶剤。
[0128]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合中的席夫堿化合物。
[0129]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0130]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，所述方法進ー步包括將改性纖維素溶液和凝膠化組合物會集地施用到處理部位上。
[0131]在一個實施方式中，本公開提供了ー種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使溶解的改性纖維素與至少ー種中和劑接觸以形成多個纖維素顆粒。
[0132]根據(jù)以上實施方式的ー個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。[0133]根據(jù)以上實施方式的一個方面,該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0134]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述方法進一步包括剪切該溶解的改性纖維素溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0135]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0136]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合中
[0137]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
入
口 ο
[0138]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素是氧化纖維素且多個改性纖維素顆粒包括改性纖維素顆粒，所述改性纖維素顆粒的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0139]根據(jù)以上實施方式的一個方面，多個改性纖維素顆粒包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0140]在一個實施方式中，本公開提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；并且使溶解的氧化纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述氧化纖維素顆粒的氧化度是預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0141]根據(jù)以上實施方式的一個方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成具有大約0.2到大約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；將溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；并且將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0142]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0143]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述方法進一步包括剪切該溶解的氧化溶液以形成多個氧化纖維素顆粒。
[0144]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0145]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0146]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0147]在一個實施方式中，本公開提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量是預(yù)溶解的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0148]根據(jù)以上實施方式的一個方面。改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一低于溫度的第二溫度。[0149]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0150]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο[0151]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0152]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述方法進一步包括剪切該溶解的改性纖維素溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0153]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0154]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成微球的方法，其包括:使溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；使改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續(xù)相液體；使非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；并且使該乳液與第三相液體接觸以從乳液中提取出溶劑，由此形成多個改性纖維素微球。
[0155]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0156]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體與連續(xù)相液體和非連續(xù)相液體混溶。
[0157]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。
[0158]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體以連續(xù)相液體的大約130體積％的到大約170體積％的量。
[0159]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
[0160]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0161]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-批咯烷酮以及它們的組合。
[0162]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0163]根據(jù)以上實施方式的一個方面，連續(xù)相選自植物基油、石油基油、娃氧烷基油和它們的組合。
[0164]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述方法進一步包括:使多個改性纖維素微球與可生物降解的聚合物的溶液和一個水溶液接觸以形成乳液；并且提取包封有多個改性纖維素微球的多個可生物降解聚合物微球。
[0165]根據(jù)以上實施方式的一個方面，可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0166]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述水溶液包括至少一種乳化劑和水。
[0167]根據(jù)以上實施方式的一個方面，至少一種生物活性劑是親水性的。[0168]在一個實施方式中，本公開提供了一種微球，其包括:改性纖維素；和至少一種生物活性劑。
[0169]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0170]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述微球通過以下步驟形成:使包括溶劑的改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續(xù)相液體；使該非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；并且使乳液與第三相液體接觸以將溶劑從乳液中提取出來，由此形成多個微球。
[0171]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體與連續(xù)的組合物和非連續(xù)的組合物混溶。
[0172]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。
[0173]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第三相液體以連續(xù)相液體的大約130體積％到大約170體積％的量存在。
[0174]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
[0175]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0176]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0177]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0178]根據(jù)以上實施方式的一個方面，連續(xù)相選自植物基油、石油基油、硅氧烷基油和它們的組合。
[0179]在一個實施方式中，本公開提供了一種用于形成微球的方法，其包括:形成包括至少一種生物活性劑和改性纖維素的第一多個微球；使第一多個微球與可生物降解的聚合物溶液接觸以形成非連續(xù)相液體；使該非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；并且從乳液中提取第二多個微球，該第二多個微球包含第一多個微球。
[0180]根據(jù)以上實施方式的一個方面，至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0181]根據(jù)以上實施方式的一個方面，可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0182]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該脂肪族聚酯選自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合中。
[0183]根據(jù)以上實施方式的一個方面，連續(xù)相液體包括至少一種乳化劑和水。
[0184]在一個實施方式中，本公開提供了一種微球，其包括包封有至少一種其他微球的第一可生物降解聚合物，該至少一種其他微球包括第二可生物降解聚合物和至少一種生物活性劑，其中第一可生物降解聚合物和第二可生物降解聚合物不同并且第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一種是改性纖維素。
[0185]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一種是脂肪族聚酯。
[0186]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該脂肪族聚酯選自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合。
[0187]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述微球進一步包括至少一種其他生物活性劑。
[0188]根據(jù)以上實施方式的一個方面，至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合，且第一可生物降解聚合物是改性纖維素。
[0189]在一個實施方式中，本公開提供了一種醫(yī)療器材，其包括至少一種由改性纖維素溶液形成的可預(yù)測降解涂層、膜或纖維。
[0190]根據(jù)以上實施方式的一個方面，該溶液通過以下步驟形成:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到第二溫度。
[0191]根據(jù)以上實施方式的一個方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0192]根據(jù)以上實施方式 的一個方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過在基材上沉積改性纖維素溶液并且從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0193]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0194]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0195]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0196]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素是氧化纖維素且纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0197]根據(jù)以上實施方式的一個方面，纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0198]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0199]根據(jù)以上實施方式的一個方面，至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0200]在一個實施方式中，本公開提供了一種方法，其包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度；并且由該改性纖維素溶液形成纖維、涂層或膜中的至少一種。
[0201]根據(jù)以上實施方式的一個方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。[0202]根據(jù)以上實施方式的一個方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0203]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0204]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組口 ο
[0205]根據(jù)以上實施方式的一個方面，改性纖維素是氧化纖維素且纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0206]根據(jù)以上實施方式的一個方面，纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0207]根據(jù)以上實施方式的一個方面，所述方法進一步包括使改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0208]根據(jù)以上實施方式的一個方面，至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0209]下面將參考附圖描述本公開的不同實施方式，其中:
[0210]圖1是根據(jù)本公開的用于溶解纖維素的體系的示意圖；
[0211]圖2是根據(jù)本公開的雙重包封微球的示意圖；
[0212]圖3是根據(jù)本公開的多重包封微球的示意圖；
[0213]圖4是根據(jù)本公開的包括多種生物活性劑的多重包封微球的釋放曲線圖；
[0214]圖5是根據(jù)本公開的包括單一生物活性劑的多重包封微球的釋放曲線圖；
[0215]圖6是根據(jù)本公開的溶解的氧化纖維素的色譜圖；
[0216]圖7是根據(jù)本公開的溶解的未改性纖維素的色譜圖；
[0217]圖8A-8B是根據(jù)本公開的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0218]圖9A-9B是根據(jù)本公開的包括18%負載量的維生素B-12的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0219]圖10A-10B是根據(jù)本公開的包括布比卡因游離堿的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0220]圖11A-11B是根據(jù)本公開的包括鹽酸鹽形式的布比卡因的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0221]圖12是根據(jù)本公開的對于維生素B-12的紫外-可見光譜標準校準曲線；
[0222]圖13A-13B是根據(jù)本公開的包括30%負載量的維生素B_12的氧化纖維素微粒的掃描電鏡圖像；
[0223]圖14A-14B是根據(jù)本公開的包括25%負載量的維生素B_12的氧化纖維素微粒的掃描電鏡圖像；
[0224]圖15是根據(jù)本公開的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的光學(xué)顯微鏡圖像；[0225]圖16是根據(jù)本公開的包封有圖15的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的聚-D，L-丙交酯微球的光學(xué)顯微鏡圖像；
[0226]圖17是根據(jù)本公開的圖16的微球的橫截面的掃描電鏡圖像；
[0227]圖18是根據(jù)本公開的氧化纖維素的電導(dǎo)滴定曲線圖；以及
[0228]圖19是根據(jù)本公開的氧化纖維素的pH值滴定曲線圖。
【具體實施方式】
[0229]本公開提供了一種用于溶解纖維素的體系和方法。在實施方式中，本公開提供了一種使用極性質(zhì)子惰性溶劑和鹽的方法，逐步添加所述極性質(zhì)子惰性溶劑和鹽以溶解氧化的或未改性的纖維素。根據(jù)本公開的溶解方法通過在惰性和干燥氣氛中進行該方法、以特定的次序引入鹽、在預(yù)定的溫度下和時間內(nèi)加熱該溶液并且使對溶液的剪切力最小化而使氧化纖維素的降解最小化。
[0230]正如本公開所述，纖維素包括天然(例如未改性的)或改性(例如處理過的)纖維素，它們包括但不限于氧化纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素和它們的組合等。合適的改性纖維素衍生物的其他實例包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基纖維素、三乙酸纖維素和硫酸纖維素鈉鹽。
[0231]本公開所使用的氧化纖維素表示通過氧化使至少部分羥基被羧基、醛基和/或酮基取代的纖維素。氧化纖維素可以使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)形成。例如，纖維素可以通過將其暴露于氧化介質(zhì)而被氧化，所述氧化介質(zhì)例如為壓縮的或超臨界的流體，其包括但不限于，二氧化氮、二氧化碳和它們的組合等。在實施方式中，氧化介質(zhì)可以包括壓縮的或超臨界的流體的組合，例 如溶解在二氧化碳中的二氧化氮。在大約20°C到大約60°C、在實施方式中為在大約30°C到大約45°C的溫度下，且在大約20巴到大約250巴，在實施方式中為在大約30巴到大約90巴的壓力下，纖維素材料可以在氧化介質(zhì)中暴露大約20分鐘到大約24小時，在實施方式中暴露大約I小時到大約5小時。使用壓縮的流體來氧化纖維素材料的方法已經(jīng)公開，例如在美國專利申請公開N0.2008/0194805中，將其全部公開內(nèi)容通過引用并入本公開。其他制備氧化纖維素材料的方法也已經(jīng)公開，例如在美國專利 N0.3，364，200、N0.4，626，253、N0.5，484，913 和 N0.6，500，777 中，將這些專利中的每一個的全部公開內(nèi)容通過引用并入本公開。
[0232]現(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖1，根據(jù)本公開其提供用于溶解纖維素的體系，所述纖維素包括氧化纖維素。體系10包括反應(yīng)器容器12，其可以是三頸圓底燒瓶。該反應(yīng)器容器12包括氣體入口 14和氣體出口 16，二者均連接到惰性氣體源(未顯示)。反應(yīng)器容器12還可以包括任何數(shù)量的入口、套管和其他連接件以方便分別向容器12添加反應(yīng)劑和/或從其中除去產(chǎn)物。氧化纖維素的溶解可以作為連續(xù)法或分批法進行。
[0233]該溶解工藝在惰性、即無氧氣且干燥的氣氛中進行。在實施方式中，在開始溶解工藝之前，通過使惰性氣體經(jīng)由入口 14和出口 16通過反應(yīng)器容器12來用惰性氣體循環(huán)凈化反應(yīng)器容器12。該氣體還可以在溶解方法中通過反應(yīng)器容器12循環(huán)。合適的惰性氣體包括但不限于氮氣以及稀有氣體(noble gases)，例如氦氣、氖氣、氬氣和它們的組合。[0234]首先，通過任何合適的入口將溶劑添加到反應(yīng)器容器12中。在實施方式中，用于溶解氧化纖維素的溶劑可以是任何極性質(zhì)子惰性有機溶劑，其具有大約175°C到大約205°C的沸點，在實施方式中沸點為大約180°C到大約202°C。合適的溶劑包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和它們的組合。
[0235]也可以將惰性氣體引入該溶劑(例如，從該溶劑中鼓泡)以從溶劑中除去水分和溶解的氧氣。然后將纖維素加入溶劑中并且可以通過攪拌器18攪拌以使纖維素溶脹。攪拌在相對低的速率下進行以防止纖維素的降解。攪拌可以是大約每分鐘100轉(zhuǎn)(rpm)到大約500rpm。如上所述，反應(yīng)器容器12可以是圓底容器，其進一步使攪拌器18施加到纖維素上的剪切力最小化。
[0236]溶劑和氧化纖維素的混合物可以被加熱到大約115°C到大約145°C的溫度，在實施方式中為大約120°C到大約140°C，在進一步的實施方式中為大約130°C到大約135°C。在實施方式中，使用根據(jù)本公開的方法溶解的氧化纖維素的氧化度可以是大約0.2到大約
1.0，在實施方式中該氧化度為大約0.3到0.9，在進一步的實施方式中為大約0.5到大約
0.7。本公開中使用的術(shù)語“氧化度”指的是纖維素的羧基與羥基的比率。所述“氧化度”還指的是整個纖維素樣品的平均氧化度。不受任何特殊理論的限制，可以認為溶劑和氧化纖維素的混合物的溫度取決于氧化纖維素的氧化度。隨著氧化度的增加，溶脹氧化纖維素所需要的溫度降低。相反，隨著氧化度的降低，溶脹氧化纖維素所需要的溫度升高。溶解過程中對纖維素的加熱最小化。加熱纖維素會導(dǎo)致其降解，包括氧化纖維素的反應(yīng)性基團的破壞和分子量的降低。
[0237]可以將溶劑和具有 大約0.5或更高氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約115°C到大約135°C的溫度，在實施方式中該溫度為大約125°C到大約130°C?？梢詫⑷軇┖途哂写蠹s0.25到大約0.5的氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約130°C到大約145°C的溫度，在實施方式中，該溫度為大約135°C到大約140°C。
[0238]由于溶劑相對高的極性，其首先溶脹纖維素。氧化纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時到大約4小時，在實施方式中其為大約1.5小時到大約2.5小時。氧化纖維素溶脹后，降低混合物的溫度。在實施方式中，在加入鹽之前，氧化纖維素的混合物可以被冷卻到大約90°C到大約120°C的溫度，在實施方式中，該溫度為大約100°C到大約110°C。
[0239]不受任何特殊理論的限制，可以認為將鹽引入混合物中使鹽能夠插入到纖維素中。用溶劑溶脹纖維素增強了鹽向纖維素中的引入，其反過來又影響最終的纖維素的溶解。在實施方式中，鹽可以是任何鹵化堿鹽。合適的鹽包括但不限于:鹵化鋰，例如氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰；鹵化鈉，例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉和碘化鈉；鹵化鉀，例如氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀和碘化鉀；以及前述物質(zhì)的任意組合。該鹽以氧化纖維素的大約0.lwt%到3界七％的量存在，在實施方式中為氧化纖維素的大約0.25wt%到大約2wt%。常規(guī)的溶解方法依賴較高的鹽濃度以溶解未改性的纖維素，這對于溶解氧化纖維素來說是不合適的。較低的鹽濃度阻止或減少了氧化纖維素的降解，包括上述氧化纖維素的反應(yīng)性基團的破壞和分子量的降低。
[0240]溶解過程是以逐步的方式進行的，即，首先在引入鹽之前，在溶劑中溶脹纖維素，這允許在比常規(guī)方法更低的溫度下溶解纖維素，常規(guī)方法通常需要高于150°C的溫度。在較低溫度下的逐步溶解過程還阻止或減少了氧化纖維素的降解，包括上述氧化纖維素的反應(yīng)性基團的破壞和分子量的降低。在實施方式中，溶解的氧化纖維素的氧化度可以是處理前的(即未溶解的)氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%，在實施方式中，其為大約90%到大約110%。在實施方式中，溶解的氧化纖維素的分子量可以是處理前的(即未溶解的)氧化纖維素的分子量的大約80%到大約100%，在實施方式中，其為大約90%到大約95%。本公開中使用的術(shù)語“分子量”指的是纖維素的重均分子量(Mw)。術(shù)語“分子量”還指的是整個纖維素樣品的平均分子質(zhì)量。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50，000道爾頓到大約500，000道爾頓的分子量，在實施方式中，該分子量為大約100，000道爾頓到大約400，000道爾頓。
[0241]如果氧化纖維素沒有充分溶解，可以在大約40°C到大約80°C的較低溫度下加熱(在實施方式中，該溫度為大約50°C到大約60°C )并攪拌大約I小時到大約5小時(在實施方式中，該時間為大約2小時到大約3小時)來繼續(xù)該過程，直到氧化纖維素溶解。得到的氧化纖維素溶液包括以大約5毫克/毫升(mg/mL)到大約25mg/mL的濃度存在的氧化纖維素，在實施方式中，該濃度為大約10mg/mL到大約20mg/mL。
[0242]圖1的體系還可以用于溶解未改性的纖維素。用于溶解未改性的纖維素的方法可以使用與上述溶解氧化纖維素相同的溶劑。首先，在溶劑中溶脹未改性的纖維素。溶劑和未改性的纖維素的混合物可以被加熱到大約135°C到大約165°C的溫度，在實施方式中該溫度為大約145°C到大約155°C。由于溶劑相對高的極性，其首先溶脹纖維素。未改性的纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時到大約4小時，在實施方式中其為大約1.5小時到大約2.5小時。未改性的纖維素溶脹之后，降低混合物的溫度。在實施方式中，未改性的纖維素的混合物可以在加入鹽之前被冷卻到大約140°C到大約160°C的溫度，在實施方式中該溫度為大約145°C到大約155。。。
[0243]鹽以未改性的纖維素的大約0.^^%到量存在，在實施方式中，其為未改性的纖維素的大約0.5wt%到大約9wt%。如果未改性的纖維素沒有充分溶解，則可以在大約40°C到大約80°C的較低的溫度(在實施方式中，該溫度為大約50°C到大約60°C)下加熱并攪拌持續(xù)大約12小時到大約36小時的一段時間(在實施方式中，該時間為大約16小時到大約24小時)來繼續(xù)該工藝，直到未改性的纖維素溶解。
[0244]之后，溶解的氧化纖維素可以被用于形成大顆粒、微粒或納米顆粒。在本申請中，術(shù)語“大顆?！?、“大球”、“大膠囊”、“微?！?、“微球”、“微囊”、“納米顆粒”、“納米球”和“納米膠囊”表示具有任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀和大約0.001 μ m到大約2mm，在實施方式中為大約0.01 μ m到大約Imm的尺寸的任何顆粒。
[0245]顆粒的形成可以通過具有溶解工藝(例如，向溶液施加高剪切力、加入中和劑和/或加入陽離子)的連續(xù)法或分批法來實施。在實施方式中，纖維素顆?？梢栽谌軇┗蚍侨軇?、中和劑、具有多價陽離子的水性溶液和它們的組合的存在下，通過向溶解的纖維素施加高剪切力(例如，在高剪切設(shè)備中，如攪拌器、擠出機等)來形成。
[0246]本公開中使用的術(shù)語“非溶劑”使用其最廣泛的含義并且包括任何對纖維素不溶解的物質(zhì)或其混合物。合適的溶劑和助溶劑包括但不限于NMP、DMAc和水溶液以及它們的組合。合適的非溶劑包括但不限于鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。溶劑和非溶劑可以以纖維素的大約lwt%到大約45wt%的量存在，在實施方式中，其為纖維素的大約5wt%到大約30wt%,在進一步的實施方式中，其為纖維素的大約10wt%到大約20wt%。[0247]在實施方式中，氧化纖維素顆?？梢酝ㄟ^使溶解的纖維素與具有中和劑的水溶液接觸而形成。溶解的纖維素和水性中和溶液還可以被施加高剪切力。在實施方式中，中和劑可以用于中和纖維素中的羧酸側(cè)基以調(diào)整最終的顆粒尺寸和形態(tài)，因此本公開的中和劑還可以被稱為“堿性中和劑”。根據(jù)本公開可以使用任何合適的堿性中和試劑。在實施方式中，合適的堿性中和劑可以既包括無機堿性試劑又包括有機堿性試劑。合適的堿性試劑可以包括氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合等。合適的堿性試劑還可以包括具有至少一個氮原子的單環(huán)化合物和多環(huán)化合物，例如舉例來說有仲胺，其包括氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌唆、吡唆、二雙吡啶、三聯(lián)吡啶、二氫吡啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、1，4_ 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8_ 二氮雜二環(huán)十一烷、I，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯、二甲基化的戊胺、三甲基化的戊胺、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吲哚、二氫吲哚、二氫茚酮、苯并二氫茚酮(benzindazone)、咪唑、苯并咪唑、咪唑啉酮、咪唑啉、噁唑、異噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、咔唑、喹啉、異喹啉、萘啶、三嗪、三唑、四唑、吡唑、二氫吡唑和它們的組合。在實施方式中，單環(huán)和多環(huán)化合物在環(huán)的任何碳位置上可以是取代的或未取代的。
[0248]中和劑可以作為固體使用，例如舉例來說有氫氧化鈉薄片，并且其可以溶解在水中以形成水溶液。中和劑可以添加到氧化纖維素中使溶液的PH值為大約5到大約9，在實施方式中其為大約6到大約8。正如以上指出的，可以添加堿性中和劑以中和帶有羧酸基團的纖維素(例如氧化纖維素)。在纖維素顆粒的形成中，側(cè)鏈羧酸的中和通過最小化來自于羧酸基團的陰離子電荷的粒子間排斥來實現(xiàn)。因此堿性中和劑的添加可以將包括帶有酸性基團的纖維素乳液的PH值升至大約5到大約12，在實施方式中，該pH值為大約6到大約11。
[0249]在實施方式中，氧化纖維素顆?？梢酝ㄟ^使溶解的纖維素與具有多價陽離子的水溶液接觸而形成，該多價陽離子包括二價和三價陽離子。也可以對溶解的纖維素和陽離子溶液施加高剪切力。在實施方式中，纖維素顆?？梢酝ㄟ^連續(xù)的兩相噴霧制備法而形成，其中首先將陽離子溶液噴涂在基 材上，之后噴涂溶解的纖維素溶液。在進一步的實施方式中，陽離子溶液可以與氧化纖維素溶液結(jié)合以原位形成交聯(lián)凝膠，對此在下文中將更詳細地描述。
[0250]合適的陽離子包括但不限于鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合的那些陽離子。在實施方式中，陽離子可以通過溶解合適的陽離子的鹽而引入，所述合適的陽離子的鹽包括但不限于:鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物、乙酸鹽和它們的組合等。陽離子可以以氧化纖維素的大約0.01wt%到25￥丨％的量存在，在實施方式中，其為氧化纖維素的大約Iwt%到大約18wt%，在實施方式中其為氧化纖維素的大約2wt%到大約15wt%，這取決于氧化纖維素溶液最終的用途。陽離子通過交聯(lián)位于氧化纖維素上的羧酸側(cè)基而起到交聯(lián)劑的作用，由此形成纖維素顆粒?？梢允褂脙Υ媪岁栯x子水溶液和氧化纖維素溶液的兩區(qū)室噴霧裝置(例如微流化器)，該裝置同時噴出溶液，由此混合顆粒并且形成沉積在基材(例如，組織)上的顆粒。用于混合兩種組分的應(yīng)用設(shè)備已經(jīng)在共同所有的美國專利N0.7，611，494、N0.8，033，483、N0.8，152，777 和美國專利申請公開 N0.2010/0065660 和 N0.2010/0096481中公開，通過引用方式將上述專利和申請的全部公開內(nèi)容并入本申請。[0251]在實施方式中，由本公開的溶解的氧化纖維素形成的氧化纖維素顆粒的氧化度可以是處理前的(即未溶解的)氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%，在實施方式中，其為大約90%到大約110%。在實施方式中，氧化纖維素顆粒的分子量可以是處理前的(即未溶解的)氧化纖維素的分子量的大約80%到大約100%，在實施方式中，其為大約90%到大約95%。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50，000道爾頓到大約500，000道爾頓的分子量，在實施方式中其為大約100，000道爾頓到大約400，000道爾頓。
[0252]溶解的纖維素和/或纖維素顆粒可以用于形成適合各種手術(shù)和傷口應(yīng)用的各種醫(yī)療器材。根據(jù)本公開的醫(yī)療器材可以是任何適合被粘附或植入組織、身體器官或管腔中的任何結(jié)構(gòu)體，包括但不限于:微粒和納米顆粒、織物和無紡織物、涂層、貼片、膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉試子、組織移植物、移植片固定模、支架、支持物、傷口敷料、網(wǎng)狀織物和/或組織增強物。
[0253]在實施方式中，正如上面指出的，一種或多種生物活性劑可以添加到溶劑中以使生物活性劑混合到氧化纖維素溶液中，然后可以將該溶液用于形成多種醫(yī)療器材。多種生物活性劑包括極性和非極性化合物，被溶解于上述適用于形成根據(jù)木公開的氧化纖維素溶液的溶劑中。在實施方式中，生物活性劑還可以在氧化纖維素顆粒形成之后加入。術(shù)語“生物活性劑”和“活性治療劑”(ATA)可互換使用并且在其最廣泛的含義中包括任何具有臨床用途的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。因此，生物活性劑本身可以具有或可以不具有藥理活性，例如染料或香精?？蛇x擇性地，生物活性劑可以是任何提供治療或預(yù)防效果的制劑，可以是影響或參與組織生長、細胞生長、細胞分化的化合物，可以是抗粘連化合物，可以是能夠激活生物行為(例如免疫應(yīng)答)的化合物，或者其能夠在一種或多種生物過程中起到任何其他的作用。可以預(yù)料的是生物活性劑可以以任何合適的實體形式應(yīng)用于本公開的醫(yī)療器材中，例如膜、粉末、液體、凝膠等。
[0254]可以根據(jù)本公開使用的生物活性劑類別的實例包括:抗粘連劑、抗微生物劑、止痛齊?、退熱劑、麻醉劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗炎劑、心血管藥、診斷劑、類交感神經(jīng)藥、類膽堿藥、抗蕈毒堿藥、止痙攣藥、激素、生長因子、肌肉松馳劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑、抗腫瘤藥、免疫原性劑、免疫抑制劑、胃腸 藥、利尿劑、類固醇、脂質(zhì)、月旨多糖、多糖、血小板激活藥、凝血因子和酶。當(dāng)然也可以使用生物活性劑的組合。
[0255]抗粘連劑可以用于防止在可植入醫(yī)療器材和與目標組織相對的周圍組織之間形成粘連。此外，抗粘連劑可以用于防止在涂覆的可植入醫(yī)療器材和包裝材料之間形成粘連。這些抗粘連劑的一些實例包括但不限于:親水性聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇和它們的組合。
[0256]合適的抗微生物劑包括:三氯生(還稱作2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯基醚)，氯己定和其鹽(包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定和硫酸氯己定)，銀和其鹽(包括乙酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸鹽、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀)，多粘菌素，四環(huán)素，氨基糖甙類(例如妥布霉素和慶大霉素)，利福平，桿菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，喹諾酮類(例如噁喹酸、諾氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星)，青霉素(例如苯唑西林和哌拉西林)，壬苯醇醚9，夫西地酸，頭孢菌素和它們的組合。此外，抗微生物蛋白質(zhì)和多肽，例如牛乳鐵傳遞蛋白和乳鐵蛋白B也可以作為生物活性劑而被包括在本公開的生物活性涂層中。
[0257]其他生物活性劑包括:局部麻醉劑；非留體抗生育劑；擬副交感神經(jīng)藥；心理治療劑；鎮(zhèn)靜劑；減充血藥物；鎮(zhèn)靜催眠劑；類固醇；磺胺類藥物；擬交感神經(jīng)藥；疫苗；維生素，例如維生素A、B-12、C、D、它們的組合等；抗瘧疾藥物；抗偏頭痛劑；抗帕金森劑，例如左旋多巴；抗痙攣藥物；抗膽堿劑(例如奧昔布寧)；止咳藥；支氣管擴張劑；心血管劑，例如冠狀血管擴張劑和硝酸甘油；生物堿；止痛劑；麻醉藥，例如可待因、二氫可待因酮、杜冷丁、嗎啡等；非麻醉劑，例如水楊酸鹽、阿司匹林、撲熱息痛、d-丙氧酚等；阿片樣受體拮抗劑，例如納曲酮和納洛酮；抗癌藥物；抗驚厥藥物；止吐劑；抗組胺劑；抗炎劑，例如激素劑、氫化可的松、氫化波尼松、強的松、非激素劑、別嘌呤醇、消炎痛、保泰松等；前列腺素和細胞毒性藥物；化學(xué)治療劑，雌激素；抗細菌劑；抗生素；抗真菌藥物；抗病毒劑；抗凝劑；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺劑；以及免疫劑。
[0258]合適的生物活性劑的其他實例還包括生物制劑和蛋白質(zhì)治療劑，例如病毒，細菌，脂質(zhì)體，氨基酸，細胞，肽，多肽和蛋白質(zhì)，類似物，突變蛋白和它們的活性片段，例如免疫球蛋白、抗體、細胞因子(例如淋巴因子、單核因子、趨化因子)、凝血因子、造血因子、白介素(IL-2，IL-3，IL-4，IL-6)、干擾素(β -1FN、a -1FN和y -1FN)、促紅細胞生成素、核酸酶、腫瘤壞死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰島素、抗癌劑和腫瘤抑制劑，血蛋白，纖維蛋白，凝血酶，纖維蛋白原，合成凝血酶，合成纖維蛋白，合成纖維蛋白原，促性腺激素(例如FSH、LH、CG等)，激素和激素類似物(例如生長激素)，疫苗(例如腫瘤、細菌和病毒抗原)；生長激素釋放抑制因子；抗原；凝血因子；生長因子(例如神經(jīng)生長因子、胰島素樣生長因子)；骨形成蛋白，TGF-B，蛋白質(zhì)抑制劑，蛋白質(zhì)拈抗劑和蛋白質(zhì)激動劑，核酸，例如反義分子、DNA、RNA、RNAi ;低聚核苷酸；多核苷酸；以及核糖核酸酶。
[0259]本公開還提供了用于生產(chǎn)微球的組合物和方法，所述微球在氧化纖維素內(nèi)包封有一種或多種生物活性劑。合適的生物活性劑在以上已經(jīng)更詳細的進行了說明。氧化纖維素微球可以具有大約80%到大約120%的生物活性劑負載量，在實施方式中為大約90%到大約110 %，在進一步的實施方 式中為大約95 %到大約105 %，在其他實施方式中為大約98 %到大約102%。
[0260]合適的氧化纖維素，由于其溶解于上述極性溶劑中，因此允許形成包括包封在氧化纖維素中的親水性生物活性劑的微球。這可以通過使用油包油型乳液的方法、之后是在提取介質(zhì)中的溶劑提取步驟來實現(xiàn)。本公開中使用的術(shù)語“乳液”指的是兩種或多種不混溶的液體的混合物，其中一種液體形成連續(xù)相且另一種液體形成非連續(xù)相。本公開中使用的術(shù)語“非連續(xù)相”和“分散相”可互換使用并且指的是通過連續(xù)相分散的化合物，并且可以包括生物活性劑、任選地包封有聚合物和/或相應(yīng)的溶劑或溶劑合物化劑的化合物。正如本公開中使用的，“連續(xù)”相指的是液體，例如油，其用于從非連續(xù)相中提取溶劑或溶劑合物化劑。這些液體通常與用于非連續(xù)相中的溶劑不混溶。本公開中使用的術(shù)語“稀釋劑”和“第三相”可互換使用并且指的是降低連續(xù)相粘度的液體，其與連續(xù)相混溶并且/或從微球表面除去殘留的連續(xù)相。在實施方式中，稀釋劑可以與非連續(xù)相不混溶。本公開中使用的術(shù)語“油包油”乳液表示其中連續(xù)相和非連續(xù)相都是有機液體的乳液。
[0261]在通過油包油溶劑提取法形成可溶性氧化纖維素的微球時，一種或多種親水性生物活性劑可以添加到氧化纖維素溶液中并且充分混合以確保獲得均勻的混懸液或均相溶液。氧化纖維素可以以溶液的大約0.05wt %到45wt %的量存在于溶液中，在實施方式中，其為溶液的大約5wt%到大約30wt%，在實施方式中，其為溶液的大約10wt%到大約20wt %。[0262]生物活性劑和氧化纖維素溶液形成非連續(xù)相，其被逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是任何合適的與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于:石油基油，例如輕質(zhì)、中或重質(zhì)礦物油(例如具有大約40個碳原子到大約60個碳原子的烷烴混合物)；植物基油，例如棉籽油；硅氧烷基油以及它們的組合。在實施方式中，連續(xù)相可以包括兩種或多種油，例如，舉例來說有重油和輕油，其競爭性地用于非連續(xù)相的提取。在實施方式中，重油和輕油可以以大約1:5到大約1:1的比例存在，在實施方式中，其為大約1:3到大約3:4。非連續(xù)相液體可以以連續(xù)相液體的大約2體積％到大約40體積％的量存在，在實施方式中，其為大約5體積％到大約20體積％。
[0263]加工連續(xù)相的容器可以安裝有隔板(baffle)。該容器可以包括具有葉輪的攪拌器，其配置為旋轉(zhuǎn)速率為大約25rpm到大約60，OOOrpm，在實施方式中，其為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm，在其他實施方式中其為大約250rpm到大約5，OOOrpm0攪拌可以持續(xù)大約5秒到大約4小時，在實施方式中其為大約15秒到大約I小時?？梢哉{(diào)整旋轉(zhuǎn)速率以獲得期望的顆粒尺寸。微球的尺寸可以通過調(diào)節(jié)下列因素來設(shè)計:均化作用的持續(xù)時間和速度(例如，非連續(xù)相和連續(xù)相的攪拌)，溫度和/或壓力，改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例，剪切速率，以及氧化纖維素與生物活性劑的分子量和濃度。
[0264]一旦完成非連續(xù)相溶液向連續(xù)相的轉(zhuǎn)換，就可以向乳液中加入第三相液體以從非連續(xù)相液體中除去溶劑。合適的第三相液體包括可以既與連續(xù)相又和非連續(xù)相液體混溶的任何化合物。由于溶劑在連續(xù)相液體中不混溶但是在第三相液體中混溶，因此發(fā)生溶劑的提取。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體可以以連續(xù)相液體的大約130體積％到大約170體積％的量存在，在實施方式中，其為大約140體積％到大約150體積％。
[0265]從連續(xù)相中除去溶劑促進包括被氧化纖維素包封的生物活性劑的微球的形成。該乳液可以被攪拌大約I小時到大約24小時，在實施方式中其為大約2小時到大約5小時，以幫助從微球中提取極性溶劑。之后可以通過過濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和非連續(xù)相液體。然后在氮氣或氬氣的保護下，可以收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到玻璃閃爍管中。
[0266]由于油包油型乳液不與生物活性劑的水屏障反應(yīng)，因此氧化纖維素微球還適用于包封親水性藥物，例如鹽酸布比卡因，以及病毒、細菌、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、疫苗和它們的組合。
[0267]在其他實施方式中，氧化纖維素溶液還可以用于形成多種類型的纖維。在實施方式中，纖維可以是固體的、中空的、多孔的和它們的組合。纖維可以通過任何合適的方法來形成，包括靜電紡絲、溶液流延、擠出和它們的組合。由氧化纖維素形成的纖維可以用于形成多種醫(yī)療器材。根據(jù)本公開的醫(yī)療器材可以是任何適合被粘附或植入到組織中的結(jié)構(gòu)。由纖維形成的合適的結(jié)構(gòu)例如包括:膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉拭子、組織移植物、移植片固定模、支架、支持物、傷口敷料、網(wǎng)狀織物和/或組織增強物。在實施方式中，纖維可以用于形成無紡網(wǎng)狀物或膠帶，其可以用作被動止血物。由氧化纖維素溶液形成的纖維狀網(wǎng)狀物的無紡結(jié)構(gòu)本身由于其過濾液體和/或氣體的能力而被用作傷口敷料。
[0268]氧化纖維素溶液還可以用于形成膜和/或涂層。涂層或膜可以通過沉積溶液本身，或通過溶液流延、浸潰、分層、壓延、噴涂和它們的組合而沉積在基材上形成。蒸發(fā)溶劑，由此在基材上形成膜或涂層。膜可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的任何合適的方法將溶液施用在器材或其一部分的表面上而將膜結(jié)合到其他醫(yī)療器材上。
[0269]在實施方式中，氧化纖維素溶液可以用于形成可噴霧的給藥工具。在其他實施方式中，氧化纖維素溶液可以與形成凝膠或影響氧化纖維素沉淀的第二組合物相結(jié)合，這將在下文中進一步詳細描述。
[0270]形成纖維、膜和其他醫(yī)療器材的溶液的粘度可以被調(diào)整為期望的粘度。這可以通過添加一種或多種增塑劑來實現(xiàn)。合適的增塑劑的實例包括任何生物相容的增塑劑，例如卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0271]由溶解的氧化纖維素形成的醫(yī)療器材的用途包括封閉和修復(fù)內(nèi)臟器官壁缺陷和切口(包括由于腫瘤切除造成的切口)、傷口、吻合和漏管。該醫(yī)療器材能夠改進胃腸道吻合的修復(fù)并且可以提供處理和防止瘺管的有效途徑。該醫(yī)療器材還可以防止息肉切除術(shù)的并發(fā)癥(例如出血和穿孔)。在實施方式中，該醫(yī)療器材可以用網(wǎng)狀物(例如在基材網(wǎng)狀物上形成)增強，以用于腹股溝疝和/或切口疝的處理。
[0272]由氧化纖維素形成的醫(yī)療器材在體外和體內(nèi)的生物降解的速率可以通過控制最終得到的(例如溶解和處理的)氧化纖維素的初始氧化度來進行調(diào)節(jié)。氧化纖維素的氧化度越高，其體外和體內(nèi)的生物降解速率就越快。本公開提供了在溶解處理期間使氧化纖維素的降解最小化的方法，由此提供了具有期望的氧化度的纖維素。更進一步的，纖維素的生物降解性可以通過在溶解期間調(diào)整分子量和氧化度進行控制以提供具有預(yù)期降解曲線的預(yù)期降解的氧化纖維素。可預(yù)期的降 解曲線表示已知的或預(yù)定的用于評估氧化纖維素降解持續(xù)時間的降解速率。沒有實質(zhì)性影響氧化度的溶解和處理使得最終產(chǎn)品(例如醫(yī)療器材)的生物可降解性是可預(yù)期的。因此，對氧化纖維素基體的降解速率的控制可以通過改變氧化度，從而控制生物活性劑的洗脫速率來實現(xiàn)。也可以在溶解處理期間調(diào)整氧化纖維素的氧化度，以獲得期望的氧化度。
[0273]溶解的氧化纖維素也可以用于形成原位凝膠。氧化纖維素溶液例如可以使用以上列出的方法(例如溶劑、條件等)制備。氧化纖維素溶液可以具有大約7.0到大約10.0的PH值，在實施方式中其為大約8.0到9.5。氧化纖維素溶液可以與凝膠化組合物結(jié)合，所述凝膠化組合物一旦與氧化纖維素溶液接觸就會形成凝膠。凝膠可以用作密封組織的粘合劑和/或提供用于以下將進一步詳細描述的生物活性劑的遞送。
[0274]在實施方式中，氧化纖維素溶液可以與陽離子材料結(jié)合，例如陽離子多糖。在實施方式中，陽離子多糖可以是任選地在溶液中的殼聚糖、羧甲基甲殼素、瓜爾膠和它們的組合。殼聚糖是N-乙?；?D-氨基葡萄糖(乙酰化單元)和D-氨基葡萄糖(非乙?；瘑卧?的天然線性共聚物。殼聚糖可以通過甲殼素的部分或全部脫乙?；瘉碇苽洹＜讱に乜梢詮奶烊辉现刑崛?，例如從烏賊、如蝦的甲殼綱動物的外骨骼或從如蘑菇的植物資源中提取。殼聚糖還可以是合成制備的或通過改性微生物例如細菌來合成。
[0275]殼聚糖與如纖維素的其他多糖的粘附包括不同類型的相互作用，例如靜電相互作用、氫鍵和疏水性相互作用，這些相互作用導(dǎo)致與氧化纖維素的離子性交聯(lián)。在某些情況中，殼聚糖是包含NH3+基團的陽離子聚合物。殼聚糖的帶正電荷的伯胺基團吸引其他聚合物的陰離子基團。因此，殼聚糖和陰離子聚合物能夠形成聚電解質(zhì)配合物。聚電解質(zhì)配合物的形成可以改善聚合物的機械性能并且產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，例如沉淀、膜、纖維和凝膠。
[0276]也可以通過在粘附配方的兩種組分之間形成共價鍵來增強配方的機械性能從而促進殼聚糖與其他聚合物的粘附。殼聚糖具有能夠與羧基基團共價反應(yīng)的NH2基團。因此，殼聚糖可以與具有羧基基團的官能聚合物(例如氧化纖維素)混合。
[0277]殼聚糖可以具有大約1，000g/mol到大約5，000，000g/mol的分子量，在實施方式中，其為大約5，000g/mol到大約220，000g/molo在實施方式中，殼聚糖具有大約450，OOOg/mo I到大約550，000g/mol的高分子量(HMW)。在其他實`施方式中，殼聚糖具有大約50，OOOg/mo I到大約150，000g/mol的低分子量(LMW)。
[0278]在實施方式中，殼聚糖的溶液可以通過使用化學(xué)計量量的酸(例如，HCl或乙酸)在蒸餾水中溶解殼聚糖來制備，以保證所有NH2基團的完全質(zhì)子化。最終的溶液可以包含大約0.5% (w/w)到大約5% (w/w)的殼聚糖,在實施方式中其為大約2% (w/w)到大約4%(w/w)的殼聚糖。殼聚糖溶液可以具有大約1.0到大約7.0的pH值，在實施方式中其為大約2.0到大約6.0。殼聚糖溶液的較低pH值允許pH值敏感性生物活性劑混懸在氧化纖維素或殼聚糖中的一種溶液中而不會損害PH值敏感性生物活性劑的生物活性。
[0279]在實施方式中，生物活性劑(其生物活性在高pH值下會降低或破壞，例如包封有多肽的化學(xué)治療劑)可以混懸在殼聚糖溶液中，并且其一旦與氧化纖維素溶液接觸就被結(jié)合入原位形成的凝膠中。這種凝膠可以固定在目標位置上(例如器官、組織等)并且錨定被包封的肽，所述肽之后可以被釋放。得到的凝膠既可以是一旦形成就為中性PH值，或者也可以利用殼聚糖溶液或氧化纖維素溶液的PH值來調(diào)節(jié)pH值，以提供用于保持肽的生物活性的溫和PH值環(huán)境。
[0280]另一種合適的用于與氧化纖維素溶液凝膠化的組合物包括多價陽離子的水溶液，其通過氧化纖維素和陽離子的離子交聯(lián)形成凝膠。合適的陽離子包括但不限于鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合。在實施方式中，陽離子可以通過將合適的陽離子鹽(其包括但不限于:鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物和它們的組合等)溶解在合適的溶劑(例如，水、甲醇、乙醇和它們的組合)中而被引入。陽離子的存在量為溶液的大約0.01wt%到大約25wt%，在實施方式中其為溶液的大約Iwt%到大約18wt%，在實施方式中，其為溶液的大約2wt%到大約15wt%,以獲得與氧化纖維素溶液的期望混合比例。氧化纖維素溶液和陽離子溶液形成可逆的、離子性交聯(lián)的凝膠。在實施方式中，該凝膠可以通過添加陰離子溶液來實現(xiàn)可逆，所述陰離子溶液包括PH值大于7.0的水溶液，例如尿素、氨、氨基酸(例如賴氨酸和甘氨酸)、陰離子多糖(例如藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素)以及它們的組合的溶液。
[0281]氧化纖維素溶液還可以與通過氧化纖維素的稀釋和/或沉淀來形成凝膠的沉淀和/或凝膠化組合物接觸。沉淀可以通過使氧化纖維素溶液與包括溶劑或非溶劑的組合物接觸而實現(xiàn)。合適的凝膠化組合物包括但不限于:水、鹽水、磷酸緩沖鹽水和它們的組合。在實施方式中，還可以使用羧甲基纖維素(“CMC”)的水溶液。羧甲基纖維素可以以大約0.5重量或體積％到大約5重量或體積％的量存在于溶液中，在實施方式中其為大約I重量或體積%到大約2重量或體積%。
[0282]在實施方式中，任何具有一個或多個伯胺的交聯(lián)劑(包括但不限于:三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合)的水溶液可被用作沉淀凝膠化組合物。在其他實施方式中，任何合適的席夫堿化合物的水溶液也可被用作沉淀凝膠化組合物。本公開中使用的術(shù)語“席夫堿”化合物表示任何具有下述官能團的任何化合物，所述官能團包含與連接到芳基或烷基上的氮原子形成的碳-氮雙鍵，所述官能團具有通式R1R2C = NR3，其中R3和至少一個札或民為芳基或烷基。合適的席夫堿化合物包括但不限于:阿莫西林，頭孢氯芐，2，2-二甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2-乙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁基苯并咪唑啉，2-甲基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-癸基苯并咪唑啉，2，2-二甲基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2-乙基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-異戊基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二辛基苯并咪唑啉，2，2- 二癸基苯并咪唑啉，2-丙基-2-戊基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基-6-乙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-異丙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-十二烷基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丙烯基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丁烯基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2-二己基苯并咪唑啉，2，2-二己基-5-甲基苯并咪唑啉和它們的組合。席夫堿化合物和/或小分子交聯(lián)劑溶液與氧化纖維素溶液的接觸導(dǎo)致氧化纖維素的共價交聯(lián)，其由此制備了凝膠。在實施方式中，水溶液可以包括CMC以及席夫堿化合物。
[0283]在實施方式中，一種或多種丙烯酸類聚合物的溶液也可以用于沉淀氧化纖維素以形成根據(jù)本公開的凝膠。合適的丙烯酸類聚合物包括但不限于:基于甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸羥乙酯，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和它們的組合的丙烯酸類聚合物。合適的溶劑包括:丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合。
[0284]一旦氧化纖維素溶液與沉淀組合物接觸，通過用于形成氧化纖維素溶液的溶劑的稀釋和后續(xù)氧化纖維素的沉淀來原位形成凝膠。由于氧化纖維素溶液的極性溶劑與水和/或上述有機溶劑混溶，所以氧化纖維素因為溶劑的稀釋而以凝膠的形式沉淀出來。
[0285]在實施方式中，沉淀組合物可以包括可混懸在沉淀組合物中的生物活性劑。在實施方式中，生物活性劑首先可以作為以上描述的多個微球混懸在沉淀組合物中。然后微球可以再混懸在氧化纖維素組合物和/或凝膠化組合物中。得到的氧化纖維素凝膠阻止了微球移動出目標位置。
[0286]正如以上指出的，通過氧化纖維素溶液和凝膠化組合物形成的凝膠可以用于將生物活性劑遞送到組織，或者凝膠可以用于形成其上包含生物活性劑的制品或涂層。凝膠將生物活性劑、微球、微?；蛩鼈兊慕M合錨定在目標部位上，例如器官、組織等。包含生物活性劑的微球和微?？梢赃M一步使用以上描述的方法通過在微球或微粒形成之前將期望的生物活性劑混懸在氧化纖維素溶液中而形成。得到的顆?？梢曰鞈以谘趸w維素溶液中，其之后可以與陽離子和/或殼聚糖溶液結(jié)合。這可以用于在期望的部位上確保存在生物活性劑，包括腫瘤切除部位處確保存在化學(xué)治療劑(例如，順-二氯二氨合鉬(II))，以使得從這樣確保的凝膠和/或微粒中持續(xù)釋放化學(xué)治療劑。[0287]凝膠化組合物和/或氧化纖維素溶液可以是液體形式并且可以放置在注射器或任何其他合適的給藥工具中，例如噴霧器，用于即刻或稍后使用。該溶液可以放置在不同體積的給藥工具中以達到每種組分的特定比例。
[0288]溶液可以會集地(convergently)施用于期望的組織部位上以在其上形成凝膠。本公開中使用的術(shù)語“會集地”表示被施用到基材(例如，組織、醫(yī)療器材等)的組臺物在施用過程中(例如，中段(mid-stream))或者在基材的表面上至少部分重疊。
[0289]用于形成凝膠的溶液還可以被直接涂覆在基材上，例如網(wǎng)狀物。該基材可以通過在期望的溶液中浸潰并且干燥(例如在烘箱中或在層流凈化器中)來形成。在實施方式中，該方法可以重復(fù)多次以保證適當(dāng)?shù)耐繉樱撏繉訉λx的應(yīng)用指征(例如，腹膜外或腹膜內(nèi)的網(wǎng)狀織物、皮膚瓣閉合等)表現(xiàn)出所需的粘合性能。
[0290]可以調(diào)整每種組分的比例以提供期望的配方。每種配方的特征都在于其混合比(MR)。本公開中使用的術(shù)語“混合比”表示相對于存在于氧化纖維素上的游離羧基基團的量來說，造成凝膠化的化合物和/或反應(yīng)性基團的量。該混合比可以至少為大約1，在實施方式中為大約I到大約40，在其他實施方式中為大約10到大約30。在實施方式中，凝膠的每種組分都可以在用于PH調(diào)整之前用緩沖液稀釋。[0291]本公開還提供了制造在其中具有其他微球的微球的組合物和方法，所述其他微球包封有一種或多種API或生物活性劑。圖2顯示了其中具有一種或多種微球22的微球20。本公開中使用的“多重包封微球”表示單一較大的微球20中包封有種或多種較小的微球22，例如顆粒、球、膠囊和它們的組合。在實施方式中，多重包封微球可以在相同或不同的負載水平下包封一種或多種生物活性劑。
[0292]在所謂的“初級包封”中，可溶性氧化纖維素可以用于包封生物活性劑、水溶性化合物、水敏感性化學(xué)治療劑和/或活性藥物成分，由此形成氧化纖維素微球，例如上述的微球22。用可溶性氧化纖維素的初級包封可以使用乳液基溶劑蒸發(fā)和/或提取方法來進行，所述方法包括但不限于:單一乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o)，雙-乳液法，例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及非乳液基方法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。初級氧化纖維素微球之后可以進一步被包封在不同于氧化纖維素的另一種可生物降解的聚合物中，以所謂的“次級包封”形成包封有微球22的微球20。
[0293]本公開中使用的關(guān)于材料的術(shù)語“可生物降解的”應(yīng)指的是材料能夠被身體無害地吸收的性能。在本申請中，術(shù)語“可生物降解的”、“可生物再吸收的”、“可生物侵蝕的”和“可生物吸收的”可以互換使用并且意在表示取決于如下過程的特性，即，材料在身體條件(例如酶降解或水解)下分解或者失去結(jié)構(gòu)完整性、或者在體內(nèi)的生理條件下被(物理或化學(xué)地)破壞，以使降解產(chǎn)物在給定的時間段內(nèi)通過身體被排泄或吸收的特性。該時間段可以不同，從大約I小時到大約幾個月或更長，這取決于材料的化學(xué)性質(zhì)。在實施方式中，只要非吸收性材料對健康無害并且是可生物相容的，該材料就可以不被完全吸收。
[0294]氧化纖維素微球可以使用上述油包油乳化工藝形成。然后氧化纖維素微球可以使用乳液基溶劑蒸發(fā)法而被進一步微包封，其中氧化纖維素微球被混懸在可生物降解聚合物的溶液中，或者被交聯(lián)并且在另一種氧化纖維素微包封工藝中被進一步包封。該溶液可以包括任何合適的可生物降解聚合物、溶劑和任選的乳化劑和/或表面活性劑。在實施方式中，其他生物活性劑可以添加到可生物降解聚合物溶液中，所述其他生物活性劑可以與包括在氧化纖維素微球中的生物活性劑相同或不同。在進一步的實施方式中，基于期望的用途和/或多重包封微球的性能特點(例如，改變的釋放率)，某些輪次的包封可以不包括生物活性劑。
[0295]用于形成根據(jù)本公開的微球的合適的可生物降解聚合物包括但不限于:脂肪族聚酯，聚酰胺，多元胺，聚亞烷基草酸酯，聚(酸酐)，聚酰胺酯，(醚-酯)共聚物，聚(碳酸酯)(包括酪氨酸衍生的碳酸酯)，聚(羥基鏈烷酸酯)(如聚(羥基丁酸)、聚(羥基戊酸)和聚(羥基丁酸酯))，聚酰亞胺碳酸酯，聚(亞氨基碳酸酯)(如聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯等))，聚原酸酯，聚氧雜酯(包括具有胺基的那些聚氧雜酯)，聚磷腈，聚(富馬酸丙二醇酯)，聚氨酯，聚合物藥物(如聚二氟縮松醇(polydiflunisol)、多聚體阿司匹林和蛋白質(zhì)治療劑)，生物改性(例如蛋白質(zhì)、肽)的可生物吸收聚合物和共聚物、嵌段共聚物、均聚物、共混物，以及它們的組合。
[0296]更具體地，脂肪族聚酯包括但不限于:聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯，聚丙交酯-聚己內(nèi)酯，丙交酯(包括乳酸，D-，L-和內(nèi)消旋丙交酯)的均聚物和共聚物，乙交酯(包括羥基乙酸)，ε-己 內(nèi)酯，對二氧環(huán)己酮(1，4_二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯(1，3_二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物，Λ-戊內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，Υ-丁內(nèi)酯，ε-癸內(nèi)酯，羥基丁酸酯，羥基戊酸酯，1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括其二聚體1，5，8，12-四氧雜環(huán)四癸烷_7，14- 二酮)，1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，6，6- 二甲基-1，4- 二氧六環(huán)_2_酮，2，5-二嗎啉酮，新戊內(nèi)酯，α，α-二乙基丙內(nèi)酯，碳酸乙酯，草酸乙酯，3-甲基-1，4-二氧六環(huán)-2，5- 二酮，3，3- 二乙基I，4- 二噁烷-2.5- 二酮，6，8.二環(huán)雜二環(huán)內(nèi)酯_7_酮的均聚物和共聚物，以及聚合物共混物和它們的共聚物。
[0297]用于形成次級包封的非連續(xù)相的可生物降解聚合物溶液的合適溶劑包括但不限于:乙酸乙酯、二氯甲烷、六氯乙烷、三氯乙烯、六氟異丙醇(HFIP)、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺，以及在ICH Q3C(國際標準聯(lián)合會-用于只要工藝中的殘留溶劑)中列出的那些藥用溶劑和它們的組合。
[0298]乳化劑可以以溶劑的大約0.01重量和/或體積％到大約25重量和/或體積％的量存在，在實施方式中，其為溶劑的大約0.1重量和/或體積％到大約10重量和/或體積％，在其他實施方式中其為溶劑的大約0.5重量和/或體積％到大約5重量和/或體積％。對于油包油的方法，乳化劑的使用是任選的。合適的乳化劑包括但不限于:水溶性聚合物，例如聚乙烯醇(“PVA”)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PLUR0NICS?、TWEENS?、多糖、磷脂和它們的組合。
[0299]用于次級包封的連續(xù)相還可以包括表面活性劑以穩(wěn)定微球并且調(diào)整生物活性劑的負載量?？梢允褂靡环N、兩種或多種表面活性劑。能夠使用的表面活性劑的實例包括，例如，聚丙烯酸，纖維素甲醚，甲基纖維素，乙基纖維素，丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇十六烷基醚，聚乙二醇十二烷基醚，聚乙二醇辛基醚，聚乙二醇辛基苯基醚，聚乙二醇油烯基醚，聚乙二醇山梨醇單月桂酸酯，聚乙二醇十八烷基醚，聚乙二醇壬基苯基醚，二烷基苯氧基聚(乙烯基氧)乙醇，泊洛沙姆(polyoxamers),它們的組合等。
[0300]氧化纖維素微球的次級包封可以包括交聯(lián)所述微球以穩(wěn)定后續(xù)的包封并且之后在上述可生物降解聚合物溶液中形成微球的混懸液。氧化纖維素微球可以使用上述任何種類的陽離子而被交聯(lián)。然后混懸液經(jīng)渦流或密集攪拌以形成乳液。在實施方式中，氧化纖維素微球可以即刻混懸在可生物降解聚合物溶液中而不必交聯(lián)。
[0301]乳液基溶劑的蒸發(fā)可以通過攪拌混懸液或乳液而實現(xiàn),攪拌速度為大約25rpm到大約60，OOOrpm,在實施方式中，其為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm,在進一步的實施方式中其為大約250rpm到大約5，OOOrpm。該乳液可以被攪拌大約5秒到大約4小時的一段時間，在實施方式中其為大約15秒到大約I小時。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0302]對于第二輪包封，溶劑可以被蒸發(fā)和/或提取出來。溶劑被蒸發(fā)和/或提取后，乳液保留了由包封有氧化纖維素微球的可生物降解聚合物形成的微球。該乳液還包括混懸在乳液中游離的未包封的氧化纖維素微球。雙包封或多重包封的微球的尺寸可以是大約
0.001 μ tm到大約2mm,在一個實施方式中微球的尺寸可以是大約0.01 μ m到大約Imm,在進一步的實施方式中微球的尺寸可以是大約0.1 μ tm到大約500 μ m。微球的尺寸可以通過調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時間和速度、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例、攪拌期間的剪切速率和可生物降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的其他變量來進行調(diào)整。
[0303]通過氧化纖維素的初級包封保護了生物活性劑不受用于任何后續(xù)包封的有機溶劑的損害。氧化纖維素既可以用于包封親水性生物活性劑也可以用于包封疏水性生物活性劑。雖然疏水性生物活性劑也可以用包括其他可生物降解聚合物的乳液法包封，但是溶解的氧化纖維素特別有利于親水性生物活性劑的包封。
[0304]可溶性氧化纖維素，由于其溶解在上述極性溶劑中，因此允許形成包括包封在氧化纖維素中的親水性和/或疏水性生物活性劑的微球，而其他可生物降解聚合物可被用于包封疏水性生物活性劑。氧化纖維素用于第一輪微包封是有利的，這是因為除了以上列舉出的與氧化纖維素的溶解有關(guān)的溶劑之外，它在大多數(shù)的極性或非極性溶劑中是不溶解的，因此這消除了第二輪包封期間微球溶解的風(fēng)險。這允許之后又能被包封在另一種微球中的疏水性和親水性生物活性劑的微包封。
[0305]在實施方式中，任何微球的第一層可以使用可生物降解聚合物而不是上述包封法中使用的氧化纖維素形成，之后其能夠被進一步包封在氧化纖維素微球中。使用可生物降解聚合物的生物活性劑的初級包封可以使用乳液基溶劑蒸發(fā)法來進行，其包括但不限于，單-乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),雙-乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及非乳液基法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。
[0306]當(dāng)將生物活性劑首先包封在可生物降解聚合物中時，生物活性劑可以溶解在溶液中以形成非連續(xù)相。合適的用于溶解生物活性劑的溶劑包括:水、鹽水和醇，所述醇的實例包括:甲醇、乙醇、它們的組合等?？缮锝到饩酆衔镞€可以使用上述溶劑溶解以形成非連續(xù)相。如果期望在微球的負載中減小顆粒尺寸，則可以將均質(zhì)化用于非連續(xù)相。均質(zhì)化可以通過現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的任何合適的方法進行，其包括但不限于:攪拌、研磨、熱能、超聲波能、它們的組合等。
[0307]乳液基溶劑的蒸發(fā)可以通過以大約25rpm到大約60，OOOrpm的速率攪拌混懸液或乳液實現(xiàn)，在實施方式中該速率為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm，在其他實施方式中該速率為大約250rpm到大約5，OOOrpm。乳液可以攪拌大約5秒到大約4小時的一段時間,在實施方式中其為大約15秒到大約I小時。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封微球。
[0308]溶劑蒸發(fā)后，乳液保留由包封有生物活性劑的可生物降解聚合物形成的微球。乳液還包括混懸在乳液中的游離的、未包封的一部分生物活性劑。微球顆粒的尺寸可以是大約0.001 μ m到大約2mm,在實施方式中，微球的尺寸可以是大約0.01 μ m到大約Imm,在進一步的實施方式中，微球的尺寸可以是大約0.1 μ m到大約500 μ m。微球的尺寸可以通過調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時間和速率、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例、攪拌期間產(chǎn)生的剪切速率以及可生物降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的其他變量而進行調(diào)整。
[0309]由可生物降解聚合物而不是氧化纖維素形成的微球之后可以混懸在氧化纖維素的溶液中，該微球根據(jù)以上描述的方法形成。在通過油包油-油包固體溶劑提取法形成可溶性氧化纖維素的微球的過程中，可以將可生物降解聚合物微球添加到氧化纖維素溶液中并且充分攪拌以保證均勻的混懸。氧化纖維素可以以溶液的大約lwt%到大約45wt%的量存在于溶液中，在實施方式中，其為溶液的大約5wt%到大約30Wt%，在實施方式中其為溶液的大約10wt%到大約20wt%。在實施方式中，可將其他生物活性劑添加到氧化纖維素溶液中，所述其他生物活性劑可以與可生物降解聚合物微球中的生物活性劑(例如親水性和疏水性生物活性劑)相同或不同。
[0310]微球、氧化纖維素溶液和如果存在的其他生物活性劑形成非連續(xù)相，將其逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的任何合適的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于:輕質(zhì)、中或重質(zhì)礦物油(例如，具有大約40個碳原子到大約60個碳原子的烷烴混合物)，棉籽油和它們的組合。其他連續(xù)相可以在乳化期間加入。非連續(xù)相液體以連續(xù)相液體的大約2體積％到大約40體積％的量存在，在實施方式中其為大約5體積％到大約20體積％。
[0311]乳液基溶劑的蒸發(fā)可以通過以大約25rpm到大約60，OOOrpm的速率攪拌混懸液或乳液而實現(xiàn)，在實施方式中，該速率為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm，在其他實施方式中該速率為大約250rpm到大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒到大約4小時,在實施方式中其為15秒到大約I小時。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封微球。
[0312]一旦完成非連續(xù)相溶液向連續(xù)相中的轉(zhuǎn)換，可以向乳液中加入第三相液體以從非連續(xù)相液體中除去或提取溶劑。合適的第三相液體包括任何可以與連續(xù)相混溶且可以與非連續(xù)相溶劑混溶的化合物。溶劑提取的發(fā)生是由于溶劑在連續(xù)相液體中不混溶但是在第三相液體中混溶。合適的第三相液體包括:肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體可以以連續(xù)相液體的大約130體積％到大約170體積％的量存在，在實施方式中，其為大約140體積％到大約150體積％。
[0313]從非連續(xù)相中提取溶劑有利于包括通過可生物降解聚合物而不是氧化纖維素包封生物活性劑并且之后進一步通過氧化纖維素包封的雙重包封微球的形成。該乳液可以攪拌大約I小時到大約24小時，在實施方式中其為大約2小時到大約5小時，以幫助從微球中提取極性溶劑。之后可以通過過濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和非連續(xù)相液體。然后可以在氮氣或氬氣保護下收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到玻璃閃爍管中。在實施方式中，微球可以用陽離子溶液交聯(lián)并且之后干燥。[0314]在其他實施方式中，如圖3所示，雙重包封微球32，例如包封有微球34的那些雙重包封微球，之后，根據(jù)在第二層包封中所用的材料，該雙重包封微球可被進一步包封在由可生物降解聚合物或氧化纖維素形成的其他微球30中。換句話說，氧化纖維素用于每隔一輪(例如，交替)的包封，同時相鄰輪次(例如，微球32)使用生物可降解聚合物而不是氧化纖維素形成。因此，在其中將溶解的氧化纖維素用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實施方式中，可生物降解聚合物可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次，而將氧化纖維素用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。相反，在其中將可生物降解聚合物用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實施方式中，溶解的氧化纖維素可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次，而將可生物降解聚合物用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。使用溶解的氧化纖維素和/或可生物降解聚合物的后續(xù)包封可以用上面描述的關(guān)于包封步驟的方式來進行。
[0315]多重包封微球提供了多種治療優(yōu)點，例如舉例來說有:如圖4和5的曲線40和50顯示的多種生物活性劑的順序釋放。曲線40圖示了多重包封微球，例如微球30，的釋放曲線，其具有分別被包封在各個微球30、32、34中的三種特有的生物活性劑A、B和C。隨著微球30降解，釋放出生物活性劑A，同時釋放曲線隨著對應(yīng)于微球30降解的時間而衰減。這之后，首先包封的微球32開始降解，由此釋放出生物活性劑B。最后，一旦微球34開始降解，就釋放出第三生物活性劑C。生物活性劑A、B和C的釋放曲線可以通過調(diào)節(jié)包封材料(例如氧化纖維素和/或可生物降解聚合物)的量來調(diào)節(jié)。在實施方式中，該釋放曲線可以交迭以使一種生物活性劑(例如A)與另一種生物活性劑(例如B)同時釋放。在其他實施方式中，基于期望的用途和治療需要，每種生物活性劑的釋放曲線可以是離散的(例如并不交迭)。
[0316]曲線50圖示了多重包封微球(例如微球30)的釋放曲線，所述多重包封微球具有包封在微球30、32和34中的每一個中的相同的生物活性劑A。與不同的生物活性劑A、B和C的多重釋放曲線不同，包封有單一的生物活性劑A提供了突釋樣(burst-like)的釋放曲線，即，當(dāng)每種微球30、32和34降解時，都使生物活性劑A的劑量增加。此外，多個層提供了進一步減慢生物活性劑的釋放的有效方法。
[0317]多重包封微球提供了使用常規(guī)微球無法獲得的獨特的優(yōu)勢，常規(guī)微球在單一可生物降解微球中包封有一種或多種生物活性劑。在單一微球中包封多種生物活性劑提供了多種生物活性劑的同時釋放，而不是如圖4所示的交錯釋放曲線。對于單一生物活性劑，單一微球不能在其降解期間進一步提供如圖5所示的生物活性劑的突釋和/或脈沖式釋放。
[0318]多重包封微球提供了更有效的生物活性劑的負載。在實施方式中，當(dāng)使用油包油(ο/ο)乳液溶劑蒸發(fā)法將水溶性親水性生物活性劑包封在作為包封的第一層的氧化纖維素中時，水溶性親水性生物活性劑在富含油的疏水環(huán)境中沒有損失。在第二輪次的微包封期間，例如在水包油o/w法中，水溶性親水性生物活性劑已經(jīng)具有了保護層，該保護層再次降低了生物活性劑在水性介質(zhì)中的損失，產(chǎn)生了在雙重包封后更高的生物活性劑的負載。更有效的生物活性劑負載的優(yōu)點是包封高親水性生物活性劑分子。
[0319]多重包封微球更進一步地提供了對脆弱的，即，對環(huán)境條件更易受損的生物活性劑(例如，生物制劑或蛋白質(zhì)治療劑)的額外保護。多重包封在控制它們的釋放同時保持其活性和防止變性中具有顯著的優(yōu)勢。可行的是，例如，當(dāng)?shù)谝淮伟庥醚趸w維素實施時，提供在微包封的第二(或后續(xù))輪次中抵抗任何苛刻條件的保護性屏障。這種優(yōu)點提供了某些非常脆弱的生物治療劑(例如蛋白質(zhì)治療劑)的有效的包封和可控釋放的可能性。
[0320]對于圖2，多重包封還提供了同時釋放多種生物活性劑的能力。生物活性劑A、B和C可被單獨包封在微球22中，其之后被包封在微球20中。這允許生物活性劑A、B和C同時釋放，而同時保證這些分子不會在釋放前相互反應(yīng)。此外，外部包封可以不含任何生物活性劑并且可以起到緩沖劑的作用，以防止生物活性劑在外部包封生物降解前被釋放。
[0321]以下實施例用于說明本公開的實施方式。這些實施例僅僅意在說明而不意在限制本公開的范圍。此外，除非另有說明，份數(shù)和百分數(shù)均基于重量。本公開中使用的“室溫”或“環(huán)境溫度”指的是大約20°C到大約25°C的溫度。[0322]實施例
[0323]對比實施例1
[0324]本實施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括8wt%的氯化鋰(LiCl)和N-甲基-2-N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)的溶液中的不完全溶解。
[0325]首先將大約1.6克(g)的LiCl溶解在大約20毫升(mL)的DMAc中以形成8%的LiCl的DMAc溶液。將大約20毫升(mL)的8%的LiCl的DMAc溶液添加到反應(yīng)器容器中，并且在氬氣中加熱到大約160°C。將大約149毫克(mg)具有0.6的氧化度的氧化纖維素加入反應(yīng)器容器中?；旌衔锛訜岽蠹s1.17小時，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有充分溶解，并且觀察到明顯的變色，這表明氧化纖維素發(fā)生了進一步的氧化。
[0326]對比實施例2
[0327]本實施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在8wt% LiCl的DMAc溶液中的不完全溶解。
[0328]將大約20mL的以上在對比實施例1中制備的8% LiCl的DMAc溶液和大約90mg的具有0.6的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中。將混合物在氬氣下加熱到大約150°C并且加熱大約5.3小時，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有充分溶解，并且觀察到明顯的變色，這表明氧化纖維素發(fā)生了進一步的氧化。
[0329]對比實施例3
[0330]本實施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在水中的預(yù)處理。
[0331]將大約22mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素放置在反應(yīng)器容器中并且向其中添加大約0.66克去離子水。該混合物攪拌大約2分鐘到大約3分鐘的一段時間。然后在真空中除去水，并且將大約20mL的由對比實施例1制備的8wt% LiCl的DMAc溶液加入反應(yīng)器容器中。將混合物加熱到大約155°C并且加熱大約4.6小時。冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有充分溶解，因此氧化纖維素在水中的預(yù)處理對溶解并沒有明顯的影響。
[0332]對比實施例4
[0333]本實施例描述了在惰性氣氛中纖維素在包括Iwt% LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0334]將大約20mL的NMP和大約80mg的未改性纖維素添加到反應(yīng)器容器中。該混合物在氬氣中加熱到大約150°C并且加熱大約6小時，之后冷卻到大約110°C，這之后將大約0.2g的LiCl添加到反應(yīng)器容器中。在冷卻到大約80°C之前，該反應(yīng)器容器在大約110°C下保持額外的I小時。反應(yīng)器容器在大約80°c下保持大約14.5小時，這之后觀察到樣品并沒有溶解并且在反應(yīng)器容器中觀察到未改性的纖維素的碎片，這表明1% LiCl的NMP溶液不能完全溶解纖維素。
[0335]實施例1
[0336]本實施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0337]將IOOmL三頸圓底燒瓶用作反應(yīng)器容器并且其安裝有氣體入口、機械攪拌器和氣體出口，然后將其與流速監(jiān)控器相連。該燒瓶用氬氣以大約0.4升每分鐘(L/min)的速率凈化大約5分鐘，該速率通過流速監(jiān)控器測量為每秒大約5個氣泡。
[0338]用移液管將大約20mL無水NMP加入燒瓶中，然后再次用氬氣凈化燒瓶。將氬氣流速調(diào)節(jié)到大約0.2L/min或者在流速監(jiān)控器上觀察為每秒大約2個氣泡到每秒大約3個氣泡。
[0339]將氦氣管線連接到燒瓶上并且終止氬氣流。將氦氣管線插入反應(yīng)器中并且浸入液體水平線下，且將氦氣流設(shè)定為大約0.2L/min以噴射NMP。大約45分鐘的噴射后，去掉氦氣管線并且再次以大約0.2L/min的速率再次啟動氬氣流。
[0340]將大約80mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素切割成大約0.5cmX0.5cm的正方形片。將氬氣流暫時提高到大約0.4L/min并且將氧化纖維素加入燒瓶中，這之后氬氣流恢復(fù)到大約0.2L/min。
[0341]混合物在大約200轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)下攪拌。使用溫度控制加熱套將燒瓶加熱到大約130°C到大約135°C。攪拌混合物時，在氬氣中該溫度保持大約2小時。之后，將混合物冷卻到大約100°C到大約110°C的溫度。
[0342]用氬氣凈化準備添加LiCl的閃爍管。在管中稱重大約0.2克的無水LiCl。在將LiCl添加到反應(yīng)器容器中時，暫時終止攪拌并且將氬氣流提高到大約0.4L/min。添加LiCl之后，氬氣流恢復(fù)到大約0.2L/min。以大約450rpm重新開始攪拌大約5分鐘，并且之后將其降低到大約200rpm。
[0343]將溫度保持在大約100°C到大約110°C。加入LiCl之后用肉眼觀察混合物5分鐘，之后每隔15分鐘觀察一次以確定氧化纖維素是否溶解。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。終止加熱并且將溶液冷卻到環(huán)境溫度，且以大約200rpm攪拌。然后在氬氣氣氛下將該溶液轉(zhuǎn)移到閃爍管中并且密封。將該溶液儲存在環(huán)境條件下。
[0344]實施例2
[0345]本實施例描述了在環(huán)境氣氛下具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括lwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0346]除了在環(huán)境氣氛中進行溶解之外，按照以上實施例1所列出的內(nèi)容進行相同的步驟。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0347]實施例3
[0348]本實施例描述了在環(huán)境氣氛下沒有氦氣噴射時具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括Iwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0349]除了在環(huán)境氣氛中并且在沒有氦氣噴射下進行溶解之外，按照以上實施例1所列出的內(nèi)容進行相同的步驟。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0350] 下表1總結(jié)了對實施例1-3的溶解的氧化纖維素測定的分子量。
[0351]表1
[0352]
實施例Mn(g/mol)
?2.7X1CT5~
21.4X1CT5~
31.8X10", 5
[0353]如表1所示，實施例1的溶解的氧化纖維素具有最高的分子量，而實施例2和3的溶解的氧化纖維素具有低得多的分子量。不受任何特殊理論的限制，可以認為在環(huán)境氣氛下進行溶解使氧化纖維素降解，這導(dǎo)致較低的分子量。
[0354]實施例4
[0355]本實施例描述了未改性的纖維素在8wt% LiCl的NMP溶液中的溶解并且使用凝膠滲透色譜(GPC)分析實施例1的溶解的氧化纖維素、本實施例的未改性的纖維素和普魯蘭多糖標準樣品。
[0356]按照以上實施例1所列出的內(nèi)容進行相同的步驟，除了溶解大約SOmg未改性的纖維素，將未改性的纖維素和溶劑的混合物加熱到大約145°C到大約155°C，并且將大約1.6克無水LiCl加入混合物中以獲得8wt0Z0 LiCl的NMP溶液，這是因為如對比實施例4所示1%的LiCl溶液使無效的。此外，加入LiCl之后，溫度在大約100°C到大約110°C下保持至少I小時。觀察到未改性的纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0357]使用GPC分析實施例1的溶解的氧化纖維素樣品、本實施例的未改性的纖維素和普魯蘭多糖標準樣品。制備用于GPC的Iwt %的LiCl的NMP溶液的流動相。將大約1.5升(L) NMP添加到2L容量瓶中，然后用玻璃塞將該容量瓶松松地蓋上蓋子。攪拌NMP。將大約20克LiCl添加到NMP中并且攪拌大約60分鐘直到它溶解。將大約0.5L的NMP添加到2L的標記處并且停止攪拌。將額外的NMP添加到標記處并且通過手動翻轉(zhuǎn)混合該溶液。將I微米的聚四氟乙烯(PTFE)濾膜放置在過濾設(shè)備中并且對其施加真空，這使得LiCl的NMP溶液流過膜，由此過濾溶液。在環(huán)境條件下儲存流動相溶液。
[0358]實施例1的溶解的氧化纖維素樣品、實施例4的未改性的纖維素和普魯蘭多糖標準樣品分別通過I微米的PTFE濾膜過濾到3個單獨的高效液相色譜(HPLC)瓶中。此外，還通過在一個HPLC瓶中合并大約500微升(μ L)實施例1的溶解的氧化纖維素和大約500 μ L的普魯蘭多糖標準樣品(以大約2mg/mL的濃度)來制備合并的樣品。
[0359]用具有兩個串聯(lián)配置的300毫米(mm) X 7.5mm的聚合物實驗室PLGEL?柱的凝膠滲透色譜系統(tǒng)對所有樣品進行GPC分析。將由Wyatt Techology of Santa Barbara, Ca生產(chǎn)的DAWN?:HELEOStmII多角度激光散射系統(tǒng)用于絕對分子量的測定。在分子量分析期間也使用與Wyatt Techology生產(chǎn)的光散射探測器協(xié)同使用的折射指數(shù)模型OPTILAB?rEX。
[0360]在大約50°C的溫度下以大約ImL每分鐘的流動速率進行GPC，注射體積為大約IOOuL0圖6和圖7中分別顯示了實施例1的氧化纖維素和實施例4的未改性纖維素的GPC色譜。
[0361]實施例5
[0362]本實施例描述了具有0.39的氧化度的氧化纖維素在8wt% LiCl的DMAc溶液中的溶解。
[0363]在氬氣中將大約20mL的DMAc添加到反應(yīng)器容器中，之后用氦氣對其凈化大約10分鐘。將大約19mg具有0.39的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中，首先將其加熱到大約144°C。添加氧化纖維素之后，將溫度升高到大約152°C并且保持大約3.2小時。然后將反應(yīng)器容器冷卻到大約95°C并且向混合物中加入大約1.6克的LiCl以形成8% LiCl的DMAc溶液。然后將該混合物加熱到大約95°C并且保持大約45分鐘，之后將其冷卻到環(huán)境溫度。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌大約64小時，并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0364]實施例6
[0365]本實施例描述了具有0.3 9的氧化度的氧化纖維素在包括8.8wt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0366]在氬氣中將大約20mL的NMP添加到反應(yīng)器容器中，之后用氦氣對其凈化大約I小時。將大約10.2mg具有0.39的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中，首先將其加熱到大約148°C到大約154°C的溫度并保持大約2.5小時。將反應(yīng)器容器冷卻到大約103°C并且將大約1.77克LiCl添加到混合物中以形成8.8% LiCl的NMP溶液。然后將該混合物加熱到大約103°C到大約105°C的溫度并且保持大約I小時，之后將其冷卻到環(huán)境溫度。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌大約24小時，并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0367]實施例7
[0368]本實施例描述了具有0.39的氧化度的氧化纖維素在包括Iwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0369]在氬氣中將大約20mL的NMP添加到反應(yīng)器容器中，之后用氦氣對其凈化大約I小時。將大約I Img具有大約0.39的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中，首先將其加熱到大約143°C到大約148°C的溫度并保持大約2小時。然后將反應(yīng)器容器冷卻到大約100°C并且將大約0.20克LiCl添加到混合物中以形成I % LiCl的NMP溶液。然后將該混合物加熱到大約93°C并且保持下大約8分鐘，之后將其冷卻到環(huán)境溫度。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌大約24小時，并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全溶解。
[0370]實施例8
[0371]本實施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液的氧化纖維素溶液形成氧化纖維素微球。
[0372]將600mL的玻璃燒杯放置在環(huán)形架上。在恒定扭矩攪拌器上安裝中剪切葉輪，將其插入到燒杯中。將大約200mL的重質(zhì)白色礦物油添加到帶有攪拌器的燒杯中，將攪拌器設(shè)定為以大約1，500rpm的速率旋轉(zhuǎn)。大約15分鐘內(nèi)將大約1.7克氧化纖維素(NMP中的氧化纖維素)逐滴加入到攪拌中的礦物油漩渦中直到所有的溶液都加入油中以形成包括多個氧化纖維素微球的乳液。[0373]將大約150mL肉豆蘧酸異丙酯加入乳液中，將攪拌器速度降低至大約900rpm并且保持大約45分鐘。這之后，向乳液中加入另外150mL肉豆蘧酸異丙酯以使肉豆蘧酸異丙酯以油的大約3:2的比例存在并且將旋轉(zhuǎn)降低到大約600rpm。
[0374]乳液攪拌大約2小時到大約3小時以從氧化纖維素微球中提取出NMP。提取出NMP后，通過過濾收集微球。然后用足夠體積的正庚烷洗滌微球以除去微球表面上任何痕量的處理油。微球干燥大約24小時。使用Zeiss Leo435、掃描電鏡(SEM)對收集的微球成像，其分別以IOOX和250X顯示于圖8A-8B中。該SEM圖像顯示微球具有球形形狀和光滑的外表面。
[0375]實施例9
[0376]本實施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/體積％的氧化纖維素溶液形成的負載了 18wt% (理論負載量)的維生素B-12的氧化纖維素微球。
[0377]由實施例1的氧化纖維素溶液制備非連續(xù)相。將大約3克的氧化纖維素溶液與大約100毫升的氰鉆胺(維生素B-12)結(jié)合。
[0378]將I升的玻璃燒杯放置在環(huán)形架上。在恒定扭矩攪拌器上安裝中剪切葉輪，將其插入到燒杯中。將 大約300mL的重質(zhì)白色礦物油添加到帶有攪拌器燒杯中，將攪拌器設(shè)定為以大約550rpm的速率旋轉(zhuǎn)。然后在大約15分鐘內(nèi)將氰鈷胺和氧化纖維素的溶液逐滴加入到攪拌的礦物油漩渦中直到所有的溶液加入到油中以形成乳液。
[0379]將大約300mL棉籽油加入乳液中。乳液在大約900rpm下攪拌大約60分鐘。這之后，向乳液中加入另外300mL棉籽油。乳液再次在大約900rpm下攪拌大約60分鐘。向乳液中添加約IOOmL正庚烷。
[0380]乳液攪拌大約60分鐘以從氧化纖維素微球中提取出NMP。提取出NMP后，通過過濾收集微球。然后用足夠體積的正庚烷洗滌微球以除去微球表面上任何痕量的處理油。微球干燥大約24小時。
[0381]使用Zeiss Leo435SEM對收集的微球成像，其分別以大約500X和1100X顯示于圖9A-9B中。該SEM圖像顯示微球具有紋理表面，且一些微球具有拉長的、棒狀的形狀且另一些具有類似球形的形狀。
[0382]實施例10
[0383]本實施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/體積％的氧化纖維素溶液形成的負載了 40wt%的布比卡因游離堿的氧化纖維素微球。
[0384]除了將大約253.5毫克布比卡因游離堿添加到氧化纖維素溶液中之外，按照以上實施例9列出的內(nèi)容進行相同的步驟。
[0385]使用Zeiss Leo435SEM對收集的微球成像，其分別以50X和250X顯示于圖10A-10B中。該SEM圖像顯示微球具有球形形狀和紋理表面。不受任何特殊理論的限制，可以認為這種更粗糙的表面是由在氧化纖維素微球中包裹布比卡因游離堿的晶體導(dǎo)致的。
[0386]實施例U
[0387]本實施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/體積％的氧化纖維素溶液形成的負載了 40?丨％的鹽酸布比卡因的氧化纖維素微球。
[0388]除了將大約250.2毫克鹽酸布比卡因添加到氧化纖維素溶液中之外，按照以上實施例9列出的內(nèi)容進行相同的步驟。
[0389]使用Zeiss Leo435SEM對收集的微球成像，其分別以大約50X和250X顯示于圖11A-11B中。該SEM圖像顯示微球具有不規(guī)則的、結(jié)晶形狀和紋理表面。不受任何特殊理論的限制，可以認為微球的結(jié)構(gòu)是由活性組分的針狀晶體的自然狀態(tài)所產(chǎn)生的。
[0390]實施例12
[0391]本實施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/體積％的氧化纖維素溶液形成的負載了 30wt% (理論和實際測量)的維生素B-12的氧化纖維素微球。
[0392]除了將大約200毫克氰鈷胺(維生素B-12)添加到氧化纖維素溶液中之外，按照以上實施例9列出的內(nèi)容進行相同的步驟。
[0393]使用Zeiss Leo435SEM對收集的微球成像，其分別以大約1，000X和1，700 X顯示于圖13A-13B中。該SEM圖像顯示微球具有大致呈球形的形狀和光滑的外表面。
[0394]實際上負載了 30%的B-12的微球使用SpectraMax M2,UV-Vis分光光度計測定。將大約Img的B-12溶解在大約IOmL的水中并且從大約200nm掃描到大約800nm以測定最大吸光度。在大約358nib下測量到最大吸光度。在200mL水中使用大約IOmg的B-12制備原液。由該原液制備一系列的稀釋液并且如圖12所示構(gòu)建5點標準校正曲線。將大約
2.55mg負載了 30%的B-12的微球溶解在IOmL水中，然后進一步稀釋以獲得大約1:2的微球和水的比例。如下表2所示在大約0.679的吸收濃度下分析并且測量該稀釋的溶液。測量的維生素B-12的實際負載量為大約31 %。
[0395]表 2
[0396]
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)療器材，其包括: 由改性纖維素溶液形成的可預(yù)測降解的涂層、膜或纖維中至少ー種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器材，其中所述溶液由以下步驟形成: 在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素； 將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且 將所述改性纖維素溶液調(diào)整到第二溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器材，其中所述纖維、涂層或膜中的至少ー種通過從所述溶液中蒸發(fā)所述溶劑而形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器材，其中所述纖維、涂層或膜中的至少ー種通過在基材上沉積所述改性纖維素溶液并且從所述溶液中蒸發(fā)所述溶劑而形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器材，其中所述第一溫度為大約115°C到大約145°C且所述第二溫度為大約90°C到大約120°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器材，其中所述溶劑選自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器材，其中所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器材，其中所述改性纖維素是氧化纖維素且所述纖維、涂層或膜中的至少ー種包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器材，其中所述纖維、涂層或膜中的至少ー種包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器材，其中所述改性纖維素溶液與至少ー種生物相容性增塑劑接觸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)療器材，其中所述至少ー種生物相容性增塑劑選自卵磷月旨、癸二酸二丁酷、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
12.—種方法,其包括: 在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素； 將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液； 將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度，并且 由所述改性纖維素溶液形成纖維、涂層或膜中的至少ー種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述纖維、涂層或膜中的至少ー種通過從所述溶液中蒸發(fā)所述溶劑而形成。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第一溫度為大約115°C到大約145°C并且所述第二溫度為大約90°C到大約120°C。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述溶劑選自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述改性纖維素是氧化纖維素且所述纖維、涂層或膜中的至少ー種包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預(yù)溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述纖維、涂層或膜中的至少ー種包括氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量是預(yù)溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其進ー步包括: 使所述改性纖維素溶液與至少ー種生物相容性增塑劑接觸。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述 的方法，其中所述至少ー種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酷、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
【文檔編號】A61L27/20GK103524761SQ201310361571
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】瓦倫蒂諾·特拉蒙塔諾, 菲利普·布拉什科維奇, 勒基特·厄里, 約書亞·肯尼迪, 賽義達·法努基 申請人:柯惠Lp公司, 綜合性外科公司