mTOR抑制劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化合物(1～17)和含有這些化合物的藥用組合物的醫(yī)療用途，特別是作為mTOR抑制劑的用途。
【專利說(shuō)明】mTOR抑制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及17個(gè)化合物及含有這些化合物的，藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，腫瘤成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。腫瘤普遍具有總體治愈率低且復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，因此預(yù)防、治療以及抑制腫瘤復(fù)發(fā)具有重要的科研價(jià)值，實(shí)現(xiàn)腫瘤的預(yù)防和治愈具有相當(dāng)?shù)木o迫性和挑戰(zhàn)性。
[0003]信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因素之一。最新研究發(fā)現(xiàn)，mTOR相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞增殖調(diào)亡密切相關(guān)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素祀蛋白(the mammaliantarget of rapamycin, mTOR)是憐脂酸肌醇 3-激酶相關(guān)激酶(phosphatidylinositol3_kinase-related kinase, PIKK)蛋白家族中一類重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶。mTOR在生物體內(nèi)以兩種復(fù)合物形式存在，即mTORCl及mT0RC2，其主要受PI3K/Akt/mT0R和AMPK/mTOR兩條上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控，同時(shí)通過磷酸化方式影響下游信號(hào)分子(主要是真核細(xì)胞始動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)和核糖體S6蛋白激酶(S6K))的活化狀態(tài)從而參與一系列細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控，其處于該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)。mTOR通過以上信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑感受并傳導(dǎo)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)變化信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化以及細(xì)胞周期調(diào)控的影響。一方面，生長(zhǎng)因子結(jié)合于相應(yīng)膜受體，激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇依賴性激酶-1 (PDK-1)，從而使Akt的308位的Thr磷酸化，并在PDK-2的存在下，其473位的Ser再被磷酸化從而使Akt完全被激活。激活的Akt除通過抑制結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合物-1 (TSC-1)和TSC-2的生成介導(dǎo)小GTP酶Rheb對(duì)mTOR的激活外，還可直接磷酸化激活mTOR蛋白。另一方面，AMPK對(duì)細(xì)胞內(nèi)AMP水平變化及其敏感。能量較低時(shí)，AMPK可以直接磷酸化并提高TSC-2的活性，促進(jìn)TSC-1/TSC-2復(fù)合物形成，抑制Rheb活性從而間接抑制mTOR的活性。`
[0004]與腫瘤密切相關(guān)的多項(xiàng)細(xì)胞功能如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、蛋白合成、細(xì)胞遷移等均受控于mTOR的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌中都存在mTOR信號(hào)通路的異常。研究表明PI3K/Akt/mT0R通路在大量腫瘤中過度激活，激活狀態(tài)的mTOR通過磷酸化激活4EBP1和S6K，從而影響了細(xì)胞周期中與Gl-S轉(zhuǎn)化有關(guān)的mRNAs的翻譯，促進(jìn)翻譯調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白以及癌蛋白的生成，引起腫瘤細(xì)胞的快速增殖和加速細(xì)胞周期進(jìn)程。所以mTOR的抑制將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂停留在Gl期直至造成腫瘤細(xì)胞的凋亡。由于mTOR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖中所起重要作用，通過選擇性地抑制腫瘤組織中mTOR活性，可以對(duì)惡性腫瘤等惡性增生性疾病的治療起到積極的作用，所以對(duì)mTOR小分子抑制劑的篩選與研究已成為腫瘤治療和開發(fā)新型化療藥物的新興領(lǐng)域。
[0005]雷帕霉素Sorilimus作為經(jīng)典的第一代特異性mTOR抑制劑，直到近期才進(jìn)入抗腫瘤臨床研究階段。其抗腫瘤活性雖強(qiáng)，但是存在穩(wěn)定性差和水溶性差的嚴(yán)重缺陷，因此又陸續(xù)開發(fā)了多個(gè)雷帕霉素類似物。其中由Novartis公司開發(fā)的雷帕霉素半合成衍生物Everolimus (III期臨床)，水溶性大大改善且可口服。惠氏公司在此基礎(chǔ)上開發(fā)了 mTOR祀向的丙酸酯類衍生物Temsirolimus(II期臨床)。另外還有Ariad公司開發(fā)的Radiaforolimus (II期臨床)，都是通過和靶蛋白FKBP12(FK506結(jié)合蛋白)形成復(fù)合物后，再與mTOR結(jié)合起到mTOR抑制活性。這類抑制劑靶向不僅作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)也較小。而直接作用于mTOR激酶區(qū)催化位點(diǎn)且活性較好的第二代抑制劑則相對(duì)較少。近來(lái)，一些mTOR小分子抑制劑已陸續(xù)公開發(fā)表，如吡咯并喹啉衍生物DK8G557 ;色酮衍生物L(fēng)Y303511 ; α -亞甲基-Y-丁內(nèi)酯類衍生物；以及近期發(fā)表的苯并噻吩、吡唑并嘧啶衍生物、三唑類等具有一定選擇性的高活性mTOR抑制劑。以上抑制劑都通過ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制發(fā)揮mTOR抑制作用。但該類抑制劑結(jié)構(gòu)類型不多，活性低且選擇性較差，還有待進(jìn)行大量的研究加以克月艮。因此mTOR抑制劑對(duì)惡性腫瘤的治療有相當(dāng)大的發(fā)展前景，尋找和開發(fā)新型結(jié)構(gòu)選擇性mTOR抑制劑是抗腫瘤藥物研究的重要方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明應(yīng)用同源模建和經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)技術(shù)構(gòu)建了 mTOR激酶的蛋白模型，通過定量構(gòu)效關(guān)系法研究抑制劑與mTOR蛋白的相互作用模式，分別構(gòu)建了基于配體和基于結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型，結(jié)合已建立的的Docking模型，對(duì)含300萬(wàn)個(gè)化合物的小分子庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，依據(jù)成藥性及經(jīng)驗(yàn)原則，從篩選結(jié)果中選擇了多個(gè)結(jié)構(gòu)系列的目標(biāo)化合物，經(jīng)體外酶活性和細(xì)胞活性篩選，獲得了 17個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的mTOR抑制劑。
[0007]本發(fā)明的目的在于，提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療mTOR參與或不參與介導(dǎo)的疾病，特別是腫瘤的藥物中的用途。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述目 的，本發(fā)明提供具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.化合物I-化合物17(結(jié)構(gòu)與編號(hào)如下)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與Polo樣激酶I抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
2.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1的用途，其中與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR抑制劑有關(guān)的疾病是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤。
4.權(quán)利要求1的用途，其中藥學(xué)上可接受的鹽是化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成鹽。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK103446155SQ201310372997
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】陸旖, 冉挺, 陸濤, 王越, 袁浩亮 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)