甲磺酸普立地諾骨架緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成：甲磺酸普立地諾6%，羥丙基甲基纖維素K4M20～30%，乙基纖維素10～30%，淀粉35～50%，羧甲基纖維素鈉1～2%，硬脂酸鎂0.5～3%；該緩釋片口服后遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠，藥物通過擴(kuò)散或凝膠骨架溶蝕的方式釋藥，處方先進(jìn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，藥物釋放延緩，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)；采用濕法制粒壓片法制備，生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，制劑質(zhì)量易控，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】甲磺酸普立地諾骨架緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種甲磺酸普立地諾制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腰背疼痛、頸肩腕綜合癥已成為現(xiàn)代最常見的肌肉骨骼疼痛綜合癥，幾乎每個(gè)人都要面對(duì)腰背、頸部、腕部疼痛這一健康問題。西方國家中腰背疼痛總的患病率約為15%?30%，辦公室一族職業(yè)人群的患病率更是高達(dá)60%?85%。這不僅嚴(yán)重影響了患者的健康和生活質(zhì)量，還會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)和勞動(dòng)能力下降甚或缺失。帕金森綜合癥是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，帕金森綜合癥患病率在50歲以上人群中約為0.5%，60歲以上人群患病率增加到1%，而70?79歲年齡段患病率達(dá)到高峰，是老年人中第四位最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。
[0003]甲磺酸普立地諾是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥，對(duì)肌肉痙攣有明顯的松弛效應(yīng)，臨床用于肌肉痙攣及帕金森綜合癥等伴有疼痛及收縮的運(yùn)動(dòng)障礙疾病(如腰背疼痛、頸肩腕綜合癥、肩關(guān)節(jié)炎、脊椎變形等)。此外，還可作為全身麻醉輔助劑，在較淺的全身麻醉下，獲得外科手術(shù)所需的肌肉松弛度，從而減少全麻藥的用量。
[0004]目前，甲磺酸普立地諾的普通片、腸溶片、注射液和注射用粉針等制劑，在日本、韓國、阿根廷等國家和臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)上市，但其緩釋片在國內(nèi)外均未見相關(guān)報(bào)道。日本上市的甲磺酸普立地諾普通片說明書中指出，該制劑在人體內(nèi)的消除半衰期約2h，一般需每日口服3?8次才能維持其基本的有效血藥濃度。因此，研制甲磺酸普立地諾緩釋片，延長給藥間隔，減少服藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性，避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，降低毒副作用，具有重要的實(shí)際意義和潛在的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，處方先進(jìn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、緩釋效果好；目的之二在于提供該甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的制備方法，工藝簡單，重復(fù)性好，成本低廉。
[0006]經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0007]1.甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成:甲磺酸普立地諾6%，羥丙基甲基纖維素(HPMC) K4M20?30%，乙基纖維素(EC) 10?30%，淀粉35?50%，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) I?2%，硬脂酸鎂0.5?3%。
[0008]優(yōu)選的，按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成:甲磺酸普立地諾6%，羥丙基甲基纖維素K4M30%，乙基纖維素20%,淀粉41%，羧甲基纖維素鈉2%，硬脂酸鎂1%。
[0009]2.甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的制備方法，包括以下步驟:
[0010]a.原料預(yù)處理:將淀粉在100?105°C干燥，使含水量在8%以下；將羥丙基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、 淀粉、羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過100目篩；
[0011]b.制劑:取處方量的羥丙基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、淀粉和羧甲基纖維素鈉，混勻，采用等量遞加法加入處方量的甲磺酸普立地諾，混勻，加入體積分?jǐn)?shù)為50%的乙醇溶液制軟材，24目篩制濕顆粒，50°C干燥，過24目篩整粒，再加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得甲磺酸普立地諾骨架緩釋片。
[0012]本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明應(yīng)用親水性聚合物羥丙基甲基纖維素為骨架材料制成了甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，該緩釋片口服后遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠，藥物通過擴(kuò)散或凝膠骨架溶蝕的方式釋藥，處方先進(jìn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，藥物釋放延緩，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)。采用濕法制粒壓片法制備甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，制劑質(zhì)量易控，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0013]本發(fā)明為“重慶藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心”與“重慶市獸藥工程技術(shù)研究中心”研究項(xiàng)目。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖進(jìn)行說明:
[0015]圖1為不同骨架材料對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。
[0016]圖2為不同填充劑對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。
[0017]圖3為不同填充劑用量對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。
[0018]圖4為不同阻滯劑用量對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。
[0019]圖5為不同制片壓力對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。
[0020]圖6為甲磺酸普立地諾骨架緩釋片(A)與甲磺酸普立地諾普通片(B)的體外釋藥曲線比較。
[0021]圖7為3批甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的體外釋放度測(cè)定結(jié)果。
[0022]圖8為甲磺酸普立地諾骨架緩釋片與普通片的血藥濃度-時(shí)間曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
[0024]累積釋放率的測(cè)定按中國藥典2010年版第二部附錄XD第一法，以900mL純化水作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5°C，分別于放入樣品后的1、2、4、6、8、10、12h取樣10mL，并及時(shí)補(bǔ)充同溫溶出介質(zhì)10mL，樣品用0.22 y m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，用高效液相色譜法測(cè)定主藥峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算藥物濃度，再計(jì)算藥物的累積釋放率。
[0025]根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的處方由以下組分組成:甲磺酸普立地諾6%，骨架材料20%?30%，填充劑35%?50%，阻滯劑10%?30%，粘合劑1%?3%，潤滑劑0.5%?3%。所述骨架材料優(yōu)選不同分子量的HPMC (BP K4M，K15M和K100M);所述填充劑優(yōu)選淀粉、乳糖、微晶纖維素；所述阻滯劑優(yōu)選聚乙烯或EC ;所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂或微粉硅膠；所述粘合劑優(yōu)選CMC-Na或淀粉。
[0026]實(shí)施例1、甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的處方和工藝篩選
[0027]一、單因素試驗(yàn)
[0028]以體外釋放度為考察指標(biāo)，重點(diǎn)考查骨架材料、填充劑、粘合劑、阻滯劑以及制片壓力對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片釋放度的影響。[0029]1、骨架材料篩選
[0030]在其它條件不變的情況下，分別考察不同分子量的HPMC (即K4M，K15M和K100M)作為骨架材料對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。結(jié)果見圖1，HPMC K15M和HPMC K100M作為骨架材料在前期有明顯的突釋現(xiàn)象，而后期釋放很慢，達(dá)不到在12h時(shí)釋放80%以上的效果，相對(duì)來說，選擇HPMC K4M作為骨架材料更好。
[0031]2、填充劑篩選
[0032]在其它條件不變的情況下，分別考察淀粉、乳糖和微晶纖維素作為填充劑對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。結(jié)果見圖2，淀粉作為填充劑的緩釋效果最好，乳糖次之，微晶纖維素相對(duì)最差。
[0033]3、粘合劑(CMC-Na)的用量篩選
[0034]在其它條件不變的情況下，考察CMC-Na的質(zhì)量百分含量分別為1%、2%、3%時(shí)對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。結(jié)果見圖3，CMC-Na用量在1%-3%范圍內(nèi)，隨著用量增加，釋藥速度越慢，但當(dāng)其用量超過2%時(shí)緩釋效果的變化較小。
[0035]4、阻滯劑(EC)的用量篩選
[0036]在其它條件不變的情況下，考察EC的質(zhì)量百分含量分別為10%、30%、50%時(shí)對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。結(jié)果見圖4，EC用量在10%-50%范圍內(nèi)，隨著用量增加，釋藥速度越慢。
[0037]5、制片壓力
[0038]在其它條件不變的情況下，分別考察制片壓力為15、25、35N時(shí)對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片體外釋放的影響。結(jié)果見圖5，制片壓力在15-35N范圍內(nèi)，對(duì)甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的釋藥行為影響不明顯。
[0039]二、正交試驗(yàn)
[0040]根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，按L9 (34)正交設(shè)計(jì)，選定HPMC K4M用量(A)、EC用量(B)、CMC-Na用量(C)和制片壓力(D) 4個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)定三個(gè)水平(表I)。
[0041]表I正交實(shí)驗(yàn)因素水平表
[0042]
【權(quán)利要求】
1.甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，其特征在于，按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成:甲磺酸普立地諾6%，羥丙基甲基纖維素K4M20?30%，乙基纖維素10?30%，淀粉35?50%，羧甲基纖維素鈉I?2%，硬脂酸鎂0.5?3%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸普立地諾骨架緩釋片，其特征在于，按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成:甲磺酸普立地諾6%，羥丙基甲基纖維素K4M30%，乙基纖維素20%，淀粉41%，羧甲基纖維素鈉2%，硬脂酸鎂1%。
3.權(quán)利要求1或2所述甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a.原料預(yù)處理:將淀粉在100?105°C干燥，使含水量在8%以下；將羥丙基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、淀粉、羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過100目篩； b.制劑:取處方量的羥丙基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、淀粉和羧甲基纖維素鈉，混勻，采用等量遞加法加入處方量的甲磺酸普立地諾，混勻，加入體積分?jǐn)?shù)為50%的乙醇溶液制軟材，24目篩制濕顆粒，45?55°C干燥，過24目篩整粒，再加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得甲磺酸普立 地諾骨架緩釋片。
【文檔編號(hào)】A61P19/08GK103432093SQ201310389685
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月31日
【發(fā)明者】羅永煌, 王翠園, 羅敏, 羅雷, 龍飛, 譚明國, 王帥, 曾海春, 駱曉宏 申請(qǐng)人:西南大學(xué)