一種復(fù)方氟尿嘧啶注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方氟尿嘧啶注射液及其制備方法，由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%-15%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。復(fù)方氟尿嘧啶注射液采用如下制備方法：將處方量的氟尿嘧啶、人參多糖、HS-15溶于30℃注射用水中得溶液①；將處方量的豆磷脂、膽固醇溶于處方量的油酸中，加熱至30℃-40℃，混勻得溶液②；將處方量聚乙烯吡咯酮啉溶于占注射液體積比20%的注射用水中得溶液③；將①②③溶液混合一起攪拌均勻，加入處方量維生素E，補(bǔ)加注射用水至近全量，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值為6.0-8.0，補(bǔ)加注射用水至全量，即得，全過程在無菌條件下進(jìn)行，采用非最終滅菌工藝。本發(fā)明采用了新處方和制備方法、制成的產(chǎn)品不僅質(zhì)量穩(wěn)定而且明顯提高了臨床用藥的安全性。
【專利說明】一種復(fù)方氟尿嘧啶注射液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑工藝領(lǐng)域，特別涉及一種復(fù)方氟尿嘧啶注射液及其制備方法。
技術(shù)背景
[0002]氟尿嘧啶也稱5-氟尿嘧啶(5-FU)，由瑞士 Roche公司、美國(guó)Adria公司開發(fā)，于1956年6月首次在瑞士上市。國(guó)內(nèi)首次注冊(cè)的時(shí)間為1989年。它作為DNA合成期的抗惡心腫瘤藥，適用于結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌，乳腺癌，原發(fā)性肝癌，肛腸科，腫瘤科，乳腺外科，肝膽外科，而且對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定的療效。
[0003]復(fù)方氟尿嘧啶注射液是臨床常用藥物之一，然而該藥副作用大，主要不良反應(yīng)有:
1.惡心、食欲減退或嘔吐，一般劑量多不嚴(yán)重，偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細(xì)胞減少常見(大多在療程開始后，2至3周內(nèi)達(dá)最低點(diǎn)，約在3至4周后恢復(fù)正常)，血小板減少罕見。2.極少見咳嗽、氣急或小腦共濟(jì)失調(diào)等。3.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。4.過敏反應(yīng)。在復(fù)方氟尿嘧啶注射液的廣泛臨床應(yīng)用期間出現(xiàn)了多例過敏反應(yīng)患者，其過敏反應(yīng)嚴(yán)重影響了復(fù)方氟尿嘧啶注射液的安全應(yīng)用。為避免或盡量減輕其不良反應(yīng)，使其具有更高的臨床安全性，本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究，調(diào)查發(fā)現(xiàn)多家市售復(fù)方氟尿嘧啶注射液發(fā)現(xiàn)其說明書中輔料含有吐溫-80，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料已確切證明吐溫-80是導(dǎo)致其臨床用藥時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的在于提供一種全新處方和制備工藝的復(fù)方氟尿嘧啶注射液、使復(fù)方氟尿嘧啶注射液不僅質(zhì)量穩(wěn)定而且還具有更好的臨床用藥安全性。為了達(dá)上上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:復(fù)方氟尿嘧啶注射液，由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%-15%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成，本發(fā)明去除了制劑使用過程中有副作用的增溶劑吐溫80。
[0005]本發(fā)明的制備方法，將處方量的氟尿嘧啶、人參多糖、HS-15溶于30°C注射用水中得溶液①；將處方量的豆磷脂、膽固醇溶于處方量的油酸中，分別加熱至30°C -40°C，混勻得溶液②；B.將處方量聚乙烯吡咯酮啉溶于占注射液體積比20%的注射用水中得溶液③；C.將①②③溶液混合一起攪拌均勻，加入處方量維生素E，補(bǔ)加注射用水至近全量，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至6.0-8.0，補(bǔ)加注射用水至全量，即得，即得，全過程在無菌條件下進(jìn)行，采用非最終滅菌工藝。
[0006]經(jīng)豚鼠全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)證實(shí)利用本發(fā)明的技術(shù)方案可以明顯提高復(fù)方氟尿嘧啶注射液臨床用藥時(shí)的安全性(過敏反應(yīng))。

【具體實(shí)施方式】
[0007]實(shí)施例1復(fù)方氟尿嘧啶注射液處方組成:由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。
[0008]實(shí)施例1 將4.0g氟尿嘧啶、4.0g人參多糖、5.0mlHS-15溶于30°C注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30°C _40°C，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補(bǔ)加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至6.0，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，即得。
[0009]實(shí)施例2復(fù)方氟尿嘧啶注射液處方組成:由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比10%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。
[0010]實(shí)施例2 將4.(^氟尿嘧啶、4.(^人參多糖、10.01111肥-15溶于301:注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30°C _40°C，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補(bǔ)加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至7.0，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，即得。
[0011]實(shí)施例3復(fù)方氟尿嘧啶注射液處方組成:由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比15%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。
[0012]實(shí)施例3 將4.(^氟尿嘧啶、4.(^人參多糖、15.01111肥-15溶于301:注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30°C _40°C，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補(bǔ)加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至8.0，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，即得。
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方氟尿嘧啶注射液，由活性成分氟尿嘧啶、人參多糖、增溶劑、助溶劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑及注射用水組成，PH值為6.0-8.0。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于增溶劑采用HS-15(15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯)。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于粘度調(diào)節(jié)劑采用聚乙烯吡咯酮啉。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于助溶劑采用油酸、膽固醇、豆磷脂。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于抗氧化劑采用維生素E。
6.如權(quán)利要求1-5所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%-15%的HS_15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成，PH值為6.0-8.0，全過程在無菌條件下進(jìn)行，采用非最終滅菌工藝。
7.如權(quán)利要求1-6所述的復(fù)方氟尿嘧啶注射液，其特征在于采用如下制備工藝: A.將處方量的氟尿嘧啶、人參多糖、HS-15溶于30°C注射用水中得溶液①；將處方量的豆磷脂、膽固醇溶于處方量的油酸中，加熱至30°C _40°C，混勻得溶液②； B.將處方量聚乙烯吡咯酮啉溶于占注射液體積比20%的注射用水中得溶液③； C.將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入處方量維生素E，補(bǔ)加注射用水至近全量，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至6.0-8.0,補(bǔ)加注射用水至全量，即得，全過程在無菌條件下進(jìn)行，采用非最終滅菌工藝。
【文檔編號(hào)】A61K31/513GK104414969SQ201310408479
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】張 浩, 金紅娣, 陳程, 梁慧容 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司