含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物。該組合物顯示出改善的均勻性、改善的生物利用度、較低的濁度或其組合。該組合物可用作耳用或鼻用組合物，但是特別可用作眼用組合物。
【專利說明】含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物
[0001]本申請是申請日為2009年5月29日、 優(yōu)先權日:為2008年6月9日的中國發(fā)明專利申請第200980121518.8號的分案申請。
[0002]相關申請的交叉參考
[0003]本申請要求于2008年6月9日提交的美國臨時專利申請系列號61/059，877的優(yōu)先權。
【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及在藥物賦形劑中包含氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物，所述藥物賦形劑提供了改善的均勻性、改善的生物利用度、較低的濁度或其組合。
【背景技術】
[0005]氟喹諾酮抗生素藥物已經(jīng)在多種藥物應用中表現(xiàn)出療效。對于本發(fā)明特別重要的是，氟喹諾酮抗生素藥物已經(jīng)在用于治療疾病如結膜炎的眼用、鼻用和耳用藥物組合物方面表現(xiàn)出療效。但是，氟喹諾酮抗生素藥物、特別是莫西沙星可以具有在設計適于遞送藥物的藥物賦形劑方面產生困難的特點。
[0006]作為一個實例，當用于藥物溶液、特別是粘稠水性溶液(例如，眼用多劑量水性溶液)時，許多氟喹諾酮可以引起渾濁。作為另一個實例，許多氟喹諾酮、特別是疏水性氟喹諾酮在這類溶液中趨于表現(xiàn)出較低的生物利用度。還例如，許多氟喹諾酮、同樣特別是疏水性氟喹諾酮在這類溶液中表現(xiàn)出明顯缺乏均勻性。
[0007]以前的研究努力已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可用于解決設計用于氟喹諾酮的藥物賦形劑的困難的成分。作為一個實例，美國專利6，331，540 (其全文引入本文作為所有目的的參考)討論了使用黃原膠作為用于氟喹諾酮如環(huán)丙沙星的藥物賦形劑的一部分的優(yōu)點。
[0008]雖然這樣的發(fā)現(xiàn)是相當期望的，但是在配制用于氟喹諾酮的藥物賦形劑方面仍留下了缺點和困難。照此，本發(fā)明提供了用于氟喹諾酮藥物的藥物賦形劑或者包含氟喹諾酮藥物的藥物組合物，其中所述賦形劑或組合物表現(xiàn)出改善的均勻性、改善的生物利用度、較低的濁度或其組合。

【發(fā)明內容】

[0009]發(fā)明概述
[0010]因此，本發(fā)明涉及藥物賦形劑和包含該賦形劑的藥物組合物。所述藥物組合物包含氟喹諾酮抗生素藥物。藥物賦形劑通常包括下列物質中的一種或多種:i)氯化鈉，其量提供了 0.8至2.0的氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比；ii)促進組合物的均勻性和/ 或有助于使氟喹諾酮藥物在整個藥物賦形劑中均勻分布的表面活性劑；和/或硼酸化合物 /多元醇復合物抗微生物體系。
[0011]藥物組合物可以是眼用水性溶液。也可以將藥物組合物裝在以滴分配組合物的容器內。在優(yōu)選的實施方案中，氟喹諾酮藥物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。還認定氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比可以是1.0至1.7、更優(yōu)選1.1至1.4。組合物的賦形劑可以還包含增粘劑如黃原膠。還認定藥物賦形劑可以基本上由氯化鈉、硼酸化合物/多元醇體系、黃原膠、表面活性劑、氫氧化鈉和凈化水組成。組合物、賦形劑或此二者還可以呈現(xiàn)6.8至7.4的pH。
[0012]發(fā)明詳述
[0013]所有成分的濃度均以重量體積(w/v)百分比(%)列出，另有說明除外。
[0014]本發(fā)明的組合物中所包含的氟喹諾酮藥物的量可以是治療有效的任意量，并且將取決于多種因素，包括所選藥物本身及其效力。氟喹諾酮藥物在組合物中的總濃度通常是約1.5%或更少。在可局部施用的眼用組合物中，氟喹諾酮藥物(例如莫西沙星)的典型濃度將是至少約0.2%，更通常是至少約0.4%，可能是至少約0.5%，但是通常將低于約2.0%，更通常低于約1.0%，還更通常低于約0.7%。
[0015]潛在適宜的氟喹諾酮包括但不限于環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、 氧氟沙星、加替沙星和諾氟沙星。氟喹諾酮藥物可以包括一種氟喹諾酮或者多種不同氟喹諾酮的組合。此外，還應當理解:對于本發(fā)明而言，除非另有具體的指明，否則對具體氟喹諾酮的稱呼被認為包括該氟喹諾酮的鹽和衍生物。例如，名稱莫西沙星意味著包括莫西沙星、 鹽酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
[0016]莫西沙星是特別優(yōu)選的氟喹諾酮藥物。因此，在優(yōu)選的實施方案中，氟喹諾酮藥物可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的莫西沙星。當然，在該實施方案中，氟喹諾酮藥物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。
[0017]如本文所用的術語“基本上”當用于修飾術語如“全部”時意欲表示全部的、但是是標稱的量。
[0018]本發(fā)明的組合物和/或賦形劑通常還包含增粘劑。增粘劑可以使用各種成分、特別是聚合物或烴，并且增粘劑可以包含一種或多種成分。增粘劑通常是本發(fā)明的組合物和 /或賦形劑的至少0.1%、更通常是至少0.3%、甚至更通常是至少0.6%。增粘劑通常低于本發(fā)明的組合物和/或賦形劑的4.0%、更通常低于1.2%、甚至更通常低于0.75%。
`[0019]多糖且特別是黃原膠作為增粘劑是所期望的。因此，在優(yōu)選的實施方案中，增粘劑可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的多糖且更特別是黃原膠。 當然，在該實施方案中，增粘劑可以基本上全部是或者全部是多糖且特別是黃原膠。
[0020]黃原膠通?？梢砸灾辽賰煞N級別從一些商業(yè)供應商處獲得，即食用或工業(yè)級和藥用級。當使用時，優(yōu)選將濾器精制(polish)以便所完成的藥物產品將具有增加的澄明度，即使對于藥用級材料也如此。如本領域技術人員所理解的那樣，對于精制過濾(polish filtration)而言適當?shù)臑V器尺寸取決于原料中所含有的不期望的雜質的尺寸。例如，在溶液組合物的情況下已經(jīng)發(fā)現(xiàn):為了除去細胞碎片和雜質，應當使來自羅納-普朗克公司 (Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear級黃原膠通過0.45 ii m濾器過濾?？梢允褂枚鄠€階段的濾器來提高精制過濾過程的綜合效率。
[0021]本發(fā)明的組合物和/或賦形劑還可以包含抗微生物體系如硼酸化合物/多元醇復合物體系。美國專利6，143，799中討論了一種潛在適宜的體系的實例，該專利引入本文作為所有目的的參考。[0022]如本文所用的術語“硼酸化合物”應當指硼酸、硼酸鹽、硼酸化合物衍生物和其它可藥用的硼酸化合物或它們的組合。最適宜的有:硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳以及其它這類硼酸鹽。硼酸化合物與多元醇如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作用，形成硼酸化合物多元醇復合物。該復合物的類型和比例取決于在相互不是反式構型的相鄰碳原子上多元醇OH基團的數(shù)目。應當理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/體積百分比包括作為或不作為復合物的一部分的那些量。
[0023]如本文所用的術語“多元醇”包括在相互不是反式構型的兩個相鄰碳原子的每一個上具有至少一個羥基的任意化合物。多元醇可以是線性的或環(huán)狀的、取代或未取代的或其混合物，只要所生成的復合物是水溶性的和可藥用的即可。這類化合物的實例包括:糖、 糖醇、糖酸(sugar acids)和糖醛酸。優(yōu)選的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于:甘露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一項實施方案中，硼酸化合物/多元醇體系中的多元醇的至少70%重量、更特別是至少90%重量基本上全部是或者全部是甘露醇、山梨醇或其組合。
[0024]當使用硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系(即硼酸化合物和多元醇一起) 時，其通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0.03w/v%、更通常是至少0.2w/v%、甚至可能是至少0.5w/v%0當使用硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系時，其通常低于賦形劑、 組合物或此二者的3w/v%、更通常低于lw/v%、甚至可能低于0.7w/v%0
[0025]本發(fā)明的組合物和/或賦形劑通常包含鹵化物、更特別是優(yōu)選改善組合物和/ 或賦形劑的澄明度的非氫鹵化物鹽。如本文所用的非氫鹵化物包括除氫鹵化物如氯化氫(HCl)以外的所有鹵化物，在氫鹵化物中，氫為鹵化物提供了與鹵素的負電荷匹配的正電荷。認定非氫鹵化物或鹵化物鹽可以包括一種鹵化物或者可以由多種不同的鹵化物組成。非氫鹵化物或鹵化物鹽通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0.lw/v%、更通常是至少
0.4w/v%、甚至可能是至少0.5w/v%、甚至更可能是至少0.65w/v%。鹵化物或鹵化物鹽通常低于賦形劑、組合物或此二者的3w/v%、更通常低于1.5w/v%、甚至可能低于1.0w/v%o
[0026]適宜的非氫鹵化物(例如鹵化物鹽)包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或其組合或類似物。盡管認定本發(fā)明的非氫鹵化物可以由多種不同成分形成，但是已經(jīng)有利地發(fā)現(xiàn):單獨或基本上單獨的氯化鈉(NaCl)可以使組合物和/或賦形劑的渾濁度或濁度高度期望的下降而不需要其它非氫鹵化物。因此，認定本發(fā)明的組合物和/或賦形劑完全或基本上不含除NaCl以外的任意非氫鹵化物。
[0027]為了獲得期望的低水平濁度，優(yōu)選地使組合物中非氫鹵化物的w/v%相對于組合物中氟喹諾酮藥物的w/v%的比例是特定的。該比例通常是0.7至2.2、更通常是1.0至
1.7、還更通常是1.1至1.4。這些比例已經(jīng)被證明對于黃原膠存在下莫西沙星與NaCl的組合是特別重要的。
[0028]當根據(jù)European Standard EN ISO 7027:1999以比池法池度單位(NTU)測定時， 組合物、賦形劑或此二者的濁度 是可期望地低的。組合物、賦形劑或此二者的濁度通常低于 20NTU、更通常低于13NTU、還更通常低于10NTU、甚至可能低于8NTU。根據(jù)第6版歐洲藥典的第2.2.1章，目測澄明度優(yōu)選低于或等于(()PII1、更優(yōu)選< PU、還更優(yōu)選< PI。
[0029]本發(fā)明的組合物和/或賦形劑溶解可以包括表面活性劑或其它適當?shù)臐撊軇?。表面活性劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型、兩性或兩親性的。示例性的非離子型表面活性劑或潛溶劑包括泰洛沙泊、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油如HC0-40、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯(polyoxyethylene propylene glycol stearate)、輕基烷基膦酸酯、其組合或本領域技術人員已知的其它物質。
[0030]當包含表面活性劑時，其通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0.005w/v%、更通常是至少0.02w/v%、甚至可能是至少0.04w/v%o當包含表面活性劑時，其還通常低于賦形劑、組合物或此二者的lw/v%、更通常低于0.lw/v%、甚至可能低于0.07w/v%。
[0031]已經(jīng)發(fā)現(xiàn):聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇)表面活性劑在本發(fā)明的賦形劑和組合物中是特別有用的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類表面活性劑有助于將氟喹諾酮藥物、特別是莫西沙星分散于整個組合物中，以便整個組合物具有更高的均勻性。當組合物是裝在容器(例如滴管) 內并以滴形式施用的多劑量溶液(例如眼用溶液)時，這是特別重要的。較高的均勻度可以在每滴中提供更均一的施用藥量。表面活性劑促進滴管尖端處的均勻性就特別是這種情況，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文討論的表面活性劑、特別是烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在滴管尖端處促進了更高的均勻性。因此，認定表面活性劑可以是至少50%、更通常是至少70%、 甚至更通常是至少90%重量的聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊)。當然，在該實施方案中，表面活性劑可以基本上全部是或者全部是聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊)。
[0032]除上述成分外，認定本發(fā)明的組合物或賦形劑中還可以使用多種另外的或可選擇的成分?？梢园ㄆ渌硗獾闹委焺⒖刮⑸飫?、助懸劑等。對于組合物或賦形劑而言可能的其它示例性成分包括但不限于張度劑、緩沖劑、抗氧化劑其組合或類似物。水將補足水性溶液的大部分，如從下文實施例將變得顯而易見的那樣?？梢允褂名}酸、氫氧化鈉或者其它酸或堿來調節(jié)pH。
[0033]本文所述的成分可用于形成各種類型的藥物組合物或賦形劑如眼用、耳用、鼻用和皮膚用組合物或賦形劑，但是對于眼用溶液是特別有用的，所述眼用溶液通常是水性的。 這類溶液的實例包括但不限于:可用于治療青光眼、干眼、感染、過敏或炎癥(例如結膜炎) 的眼用局部用藥物溶液；用于增加患者眼舒適性的溶液；和各種其它類型的眼用溶液，例如眼潤滑產品、人工淚液、收斂劑等。
[0034]通常將本發(fā)明的組合物或賦形劑進行配制，以便與將用其治療的眼和/或其它組織相容。將意欲直接應用于眼的眼用組合物或賦形劑進行配制，以便具有與眼相容的PH和張度。
`[0035]組合物通常將具有4至9、優(yōu)選5.5至8.5、最優(yōu)選5.5至8.0的pH。特別期望的 pH范圍是6.0至7.8之間，更特別是6.4或甚至是6.7至7.5或甚至是7.2之間。組合物將具有200至400或450毫滲透壓摩爾/千克(mOsm/kg)、更優(yōu)選240至360m0sm/kg的滲透壓。
[0036]對于本發(fā)明的組合物或賦形劑而言，通常優(yōu)選具有足夠的抗微生物活性以允許它們滿足某些防腐效力要求、特別是USP防腐效力要求和/或Ph.Eur.B。
[0037]下表列出了美國和其它國家/地區(qū)的多劑量眼用溶液防腐效力標準:
[0038]防腐效力試驗(“PET”)標準
[0039](微生物接種物隨時間的Log級減少)
【權利要求】
1.水性藥物組合物，其包含:氟喹諾酮抗生素藥物，所述氟喹諾酮抗生素藥物是莫西沙星，其在組合物中的濃度為至少0.4界八％、但是低于1.0w/v% ；用于所述抗生素藥物的藥物賦形劑，所述藥物賦形劑包含下列物質:1.氯化鈉，其量提供了1.0至1.7的氯化鈉對氟喹諾酮抗生素藥物的重量/體積比；i1.有助于使氟喹諾酮抗生素藥物在整個藥物賦形劑中均勻分布的表面活性劑，其中表面活性劑是聚醚醇，并且其中表面活性劑在組合物中的濃度為至少0.02w/v%、但是低于0.1w/v% ;ii1.硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系,其中多元醇的至少90%重量基本上全部是或者全部是甘露醇、山梨醇或其組合，并且其中硼酸化合物和多元醇一起在組合物中的濃度為至少0.2w/v%、但是低于Iw/v% ;和iv.黃原膠,其在組合物中的濃度為至少0.3w/ v%、但是低于1.2w/v% ;其中所述水性藥物組合物是水性眼用溶液。
2.權利要求1的組合物,其中莫西沙星在組合物中的濃度為低于0.7w/v%。
3.權利要求2的組合物，其中組合物中氯化鈉對氟喹諾酮抗生素藥物的比是1.1至1.4。
4.權利要求3的組合物，其中表面活性劑在組合物中的濃度為至少0.04w/v%、但是低于 0.07w/v%o
5.權利要求4的 組合物，其中黃原膠在組合物中的濃度為至少0.6w/v%、但是低于 0.75w/v%。
6.權利要求5的組合物，其中硼酸化合物和多元醇一起在組合物中的濃度為至少0.5w/v%、但是低于 0.7w/v%0
【文檔編號】A61K31/496GK103550141SQ201310414983
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2009年5月29日 優(yōu)先權日:2008年6月9日
【發(fā)明者】I·坎平斯, N·吉梅尼茲, R·維達爾, N·卡雷拉斯, C·馬爾蒂尼茲, F·J·加蘭 申請人:愛爾康公司