一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片及其制備方法
【專利摘要】一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片，是由以下原料制成的：海螵蛸、納米蒙脫石、羥丙基甲基纖維素、十八醇、微晶纖維素、硬脂酸鎂。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，克服了普通口服制劑藥物在胃部病灶部位滯留時(shí)間短的缺點(diǎn)。做成胃漂浮型緩釋制劑，能盡可能減慢海螵蛸中的碳酸鈣與胃酸反應(yīng)的速率，延長(zhǎng)制酸止痛時(shí)間。制成胃內(nèi)漂浮片后可在胃內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6～8h，延緩釋放并增加吸收。減少了服用次數(shù)，提高了生物利用度。另外，海螵蛸取自天然海洋可食用動(dòng)物，具有無(wú)毒副作用，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥品、保健品，特別是一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片。本發(fā)明還涉及該緩釋片的一種制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著海洋資源的研究開(kāi)發(fā)熱潮，烏賊等頭足類海洋生物也日益受到重視。海螵蛸為烏賊科海洋動(dòng)物無(wú)針烏賊或金烏賊的干燥內(nèi)殼。用于潰瘍病、胃酸過(guò)多、胃痛吞酸等癥，是一味常用的海洋中藥。在中醫(yī)治療消化性潰瘍的藥方，海螵蛸作為一味重要成分被廣泛使用，在治療胃食管反流病和治療慢性胃炎也同樣使用到了海螵蛸。
[0003]海螵蛸主要含碳酸鈣，人們普遍認(rèn)為，碳酸鈣中和鹽酸是制止胃酸過(guò)多的作用機(jī)理。碳酸鈣是中和胃酸的有效成分，因此對(duì)海螵蛸的鑒定方法大多是以檢驗(yàn)其中的碳酸鈣。
[0004]根據(jù)海螵蛸的理化性質(zhì)，海螵蛸的主要成分為碳酸鈣，其溶解度很小，水煎會(huì)降低療效，浪費(fèi)藥材。海螵蛸入煎劑作用甚微。查閱文獻(xiàn)資料，目前對(duì)海螵蛸常用的粉碎方法有傳統(tǒng)粉碎法和機(jī)械粉碎法的報(bào)道很多。用一般的粉碎機(jī)破碎，最大的缺點(diǎn)是產(chǎn)品粒度粗，多在15 um以上。因而內(nèi)服或外用時(shí)腸胃的吸收率低，藥效受到影響。目前還有研究提取海螵蛸多糖，雖然使內(nèi)服時(shí)腸胃的吸收率增加，但原海螵蛸中的成分也因在生產(chǎn)過(guò)程中加入了硫酸或鹽酸等其它化學(xué)成分而產(chǎn)生了化學(xué)變化，生成了新的無(wú)機(jī)物，使原來(lái)海螵蛸的天然成分部分或全部改變，因而失去了海螵蛸成分的全天然性和完整性。目前超微粉碎技術(shù)用于廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健、食品等領(lǐng)域，但目前還沒(méi)有對(duì)海螵蛸實(shí)施超微粉碎的文獻(xiàn)報(bào)道。
[0005]海螵蛸作為制酸藥物口服后，其主要成分碳酸鈣與胃酸反應(yīng)過(guò)快，致使制酸止痛作用時(shí)間短，且放出的二氧化碳易引起胃脹等不良后果，效果不理想。`
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出了一種吸收效果好，副作用少的治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片以及該該緩釋片的一種制備方法。
[0007]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的，一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片，其特點(diǎn)是:是由以下重量配比的原料制成的:
海螵蛸 40~60、納米蒙脫石 5~15、
羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 10~20g、
十八醇 10~20、 微晶纖維素(MCC) 5~15、
硬脂酸鎂 0.1~I。
[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)，是由以下重量配比的原料制成的:
海螵蛸 50~55、納米蒙脫石 8~10、
羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 16~18、
十八醇 16~18、 微晶纖維素(MCC) 10~12、硬脂酸鎂 0.5~0.8。
[0009]本發(fā)明另一要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該該緩釋片的一種制備方法，其特點(diǎn)是:
1)海螵蛸前處理
海螵蛸清水洗凈，65°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，置機(jī)動(dòng)沖缽內(nèi)破碎，剔除其外部硬皮，將海螵蛸破碎至細(xì)塊；
2)海螵蛸粗粉碎
將破碎至細(xì)塊的海螵蛸，置萬(wàn)能粉碎機(jī)中粉碎，過(guò)60目篩，得中粉，備用；
3)海螵蛸超微粉碎
取海螵蛸中粉，超微粉碎，至最后微粉粒徑D50小于5 μ m ;
4)將羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、十八醇、微晶纖維素(MCC)、硬脂酸鎂分別粉碎，過(guò)100目篩，備用；
5)稱取處方量的海螵蛸、蒙脫石、將羥丙基甲基纖維素、十八醇、微晶纖維素，加入硬脂酸鎂，采用等量遞增法混合均勻，用直徑為12 mm的沖頭，采用粉末直接壓片法壓制成片，SP得胃漂浮型緩釋片。
[0010]本發(fā)明配方中海螵蛸為主藥，海螵蛸的制酸止痛的作用均源于海螵蛸富含碳酸鈣，可中和胃酸，于皮膚、粘膜表面有制泌、收斂、降低血管通透性的作用，可用于治療和緩解消化性潰瘍和慢性胃炎等引起的胃酸過(guò)多；蒙脫石是輔藥，除有黏膜保護(hù)作用外，還能延長(zhǎng)主藥與胃酸中和反應(yīng)的速度，起到緩釋作用；另外四種輔料中，選用羥丙基甲基纖維素作為胃漂浮片的骨架材料；選用十八醇作為助漂劑，提高漂浮性能；微晶纖維素為難溶性材料可使海螵蛸吸水速率減慢，延長(zhǎng)藥物與胃酸反應(yīng)的速度，并可調(diào)節(jié)粉末的流動(dòng)性和可壓性便于全粉末直接壓片，加入適量硬脂酸鎂做潤(rùn)滑劑，可以防止黏沖、降低粉末間的摩擦力，使片劑光滑美觀。
[0011]采用超微粉碎技術(shù)，既保證海螵蛸成分的全天然性和完整性，又要提高海螵蛸粉被人體的腸胃或皮膚的吸收率。海螵蛸為蜂巢狀的多孔顆粒，納米蒙脫石作為子粒子吸附、填充于海螵蛸的母粒子中，形成具有新穎結(jié)構(gòu)的復(fù)合粒子，藥物表面積因覆蓋而減少，導(dǎo)致海螵蛸與胃酸反應(yīng)的接觸面積減少，從而達(dá)到了納米蒙脫石對(duì)海螵蛸藥物的緩釋作用。
[0012]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，克服了普通口服制劑藥物在胃部病灶部位滯留時(shí)間短的缺點(diǎn)。做成胃漂浮型緩釋制劑，能盡可能減慢海螵蛸中的碳酸鈣與胃酸反應(yīng)的速率，延長(zhǎng)制酸止痛時(shí)間。制成胃內(nèi)漂浮片后可在胃內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6~8 h，延緩釋放并增加吸收。減少了服用次數(shù)，提高了生物利用度。另外，海螵蛸取自天然海洋可食用動(dòng)物，具有無(wú)毒副作用，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013]一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片，其特點(diǎn)是:是由以下重量配比的原料制成的:
海螵蛸 40~60、 納米蒙脫石 5~15、
羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 10~20g、
十八醇 10~20、 微晶纖維素(MCC) 5~15、硬脂酸鎂 0.1~1。
[0014]本發(fā)明的最佳重量配比為:
海螵蛸 50~55、納米蒙脫石 8~10、
羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 16~18、
十八醇 16~18、 微晶纖維素(MCC) 10~12、
硬脂酸鎂 0.5~0.8。
[0015]該該緩釋片的一種制備方法:
1)海螵蛸前處理
海螵蛸清水洗凈，65°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，置機(jī)動(dòng)沖缽內(nèi)破碎，剔除其外部硬皮，將海螵蛸破碎至細(xì)塊；
2)海螵蛸粗粉碎
將破碎至細(xì)塊的海螵蛸，置萬(wàn)能粉碎機(jī)中粉碎，過(guò)60目篩，得中粉，備用；
3)海螵蛸超微粉碎
取海螵蛸中粉，超微粉碎，至最后微粉粒徑D50小于5 μ m ;
4)將羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、十八醇、微晶纖維素(MCC)、硬脂酸鎂分別粉碎，過(guò)100目篩，備用；
5)稱取處方量的海螵蛸、蒙脫石、將羥丙基甲基纖維素、十八醇、微晶纖維素，加入硬脂酸鎂，采用等量遞增法混合均勻，用直徑為12 mm的沖頭，采用粉末直接壓片法壓制成片，即得胃漂浮型緩釋片。
[0016]規(guī)格:0.3~0.6g。
[0017]用法與用量:每次I~2片，每日一次。
[0018]一、海螵蛸在臨床中的應(yīng)用
在中醫(yī)治療消化性潰瘍的藥方，海螵蛸作為一味重要成分被廣泛使用，在治療胃食管反流病和治療慢性胃炎也同樣使用到了海螵蛸。徐山等用復(fù)方海螵蛸片治療胃及十二指腸潰瘍、淺表型胃炎、萎縮型胃炎、糜爛型胃炎、出血型胃炎，總有效率達(dá)94.6%。王理瑛等對(duì)15例柯林氏潰瘍出血病人，給予白及、海螵蛸粉服用，治愈率100%。金士虎等用海螵蛸白及散治療消化性潰瘍性出血患者116例，113例治愈，死亡率為零，并能迅速改變?yōu)檎５奈干?，提高胃?nèi)PH值，并能在潰瘍表面形成物理化學(xué)屏障，吸附胃蛋白酶和膽酸，中和胃酸。蘭精森]等取海螵蛸和蜂蜜治療胃潰瘍，一個(gè)月后治愈，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。郭志明等采用海螵蛸粉治療胃及十二指腸潰瘍10例，取得滿意療效。江光定用生大黃、海螵蛸粉劑治療輕中度上消化道出血29例，28例均在一周內(nèi)止血，平均止血時(shí)間為4.5± 1.9天。夏錦軍等報(bào)道含有海螵蛸的胃潰寧膠囊能胃酸分泌或中和胃酸，抑制胃蛋白酶活性；改善粘膜血流、提高胃粘膜屏障能力；覆蓋粘膜的機(jī)械保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，海螵蛸在治療消化道潰瘍方面的確起到重要的作用。
[0019]二、海螵蛸治療胃潰瘍和慢性胃炎的作用機(jī)理
現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，在治療胃潰瘍和慢性胃炎的作用機(jī)理上，海螵蛸除了能夠降低胃液總酸度外，還能夠增進(jìn)胃粘膜PGE的合成，有促進(jìn)胃粘液分泌及增強(qiáng)粘膜細(xì)胞對(duì)酸的耐受性，具有較強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)作用，促進(jìn)胃粘膜液分泌增加、抑制胃酸分泌、穩(wěn)定溶酶體、促進(jìn)上皮細(xì)胞更新等作用，因而該藥物能有效地減輕應(yīng)激性胃粘膜損傷的形成和促進(jìn)潰瘍的愈人
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[0020]海螵蛸主要含碳酸鈣，尚含殼角質(zhì)、黏液質(zhì)、磷酸鈣等。許多學(xué)者運(yùn)用現(xiàn)代方法證明海螵蛸的制酸止痛的作用均源于海螵蛸富含鈣，可中和胃酸，于皮膚、粘膜表面有制泌、收斂、降低血管通透性的作用，可用于治療和緩解消化性潰瘍和慢性胃炎等引起的胃酸過(guò)多。金玲等用酸堿中和法測(cè)定海螵蛸制酸量，結(jié)果測(cè)得Ig海螵蛸能中和濃度為0.lmol/L的鹽酸溶液140~150mL，因此，人們普遍認(rèn)為，碳酸鈣中和鹽酸是制止胃酸過(guò)多的作用機(jī)理。碳酸鈣是中和胃酸的有效成分，因此對(duì)海螵蛸的鑒定方法大多是以檢驗(yàn)其中的碳酸鈣。
[0021]三、海螵蛸粉碎方法的選擇
根據(jù)海螵蛸的理化性質(zhì)，海螵蛸的主要成分為碳酸鈣，其溶解度很小，水煎會(huì)降低療效，浪費(fèi)藥材。海螵蛸入煎劑作用甚微目前超微粉碎技術(shù)用于廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健、食品等領(lǐng)域，但目前還沒(méi)有對(duì)海螵蛸實(shí)施超微粉碎的文獻(xiàn)報(bào)道，為了克服目前海螵蛸普通粉碎的上述缺點(diǎn)，既保證海螵蛸成分的全天然性和完整性，又要提高海螵蛸粉被人體的腸胃或皮膚的吸收率，本發(fā)明對(duì)海螵蛸實(shí)行超微粉碎。
[0022]四、海螵蛸制劑配方和劑型選擇的依據(jù)
海螵蛸作為制酸藥物口服后，其主要成分碳酸鈣與胃酸反應(yīng)過(guò)快，致使制酸止痛作用時(shí)間短，且放出的二氧化碳易引起胃脹等不良后果，效果不理想。那么，找尋一種緩釋劑，能減慢海螵蛸與胃酸反應(yīng)速率，延長(zhǎng)制酸止痛時(shí)間，對(duì)保護(hù)胃粘膜和治療消化道潰瘍疾病具有重大意義。
[0023]蒙脫石的作用機(jī)理是 因?yàn)楹ｓ贋榉涑矤畹亩嗫最w粒，納米蒙脫石作為子粒子吸附、填充于海螵蛸的母粒子中，形成具有新穎結(jié)構(gòu)的復(fù)合粒子，藥物表面積因覆蓋而減少，導(dǎo)致海螵蛸與胃酸反應(yīng)的接觸面積減少，從而達(dá)到了納米蒙脫石對(duì)海螵蛸藥物的緩釋作用。
[0024]蒙脫石作為藥物已記載于中國(guó)藥典和歐洲各國(guó)藥典中。是目前國(guó)際上公認(rèn)的高效、無(wú)毒的消化道清除劑和黏膜保護(hù)劑。蒙脫石可用于治療食管炎、胃炎、消化性潰瘍等消化道炎癥，對(duì)各種原因引發(fā)的腹瀉也有顯著療效。蒙脫石具有雙八面體層紋狀結(jié)構(gòu)，且具有吸附交換陽(yáng)離子的能力，所以蒙脫石的重要特征是吸附大量的水和其他液體并能吸附陽(yáng)離子。由于水分子能在單元層中侵入，從而使其晶格發(fā)生膨脹，體積可漲大15倍左右，并呈凝膠狀態(tài)。蒙脫石不僅對(duì)消化道內(nèi)的病毒及產(chǎn)生的毒素有固定抑制作用，而且可與消化道粘液糖蛋白通過(guò)靜電作用增強(qiáng)粘液膠的內(nèi)聚力，使其粘彈性和存在時(shí)間明顯增加，且對(duì)消化道粘膜具有極強(qiáng)的覆蓋能力。從質(zhì)和量?jī)蓚€(gè)方面修復(fù)，提高粘膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能。蒙脫石不進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，可以連同其所固定的攻擊因子隨消化道自身蠕動(dòng)排出體外。所以，利用蒙脫石是比較理想的緩釋制劑輔料。
[0025]五、毒性試驗(yàn)
5.1急性毒性試驗(yàn):
取小鼠40只，雌雄各半，禁食15小時(shí)后，按15g/kg體重的劑量給藥，每天給藥3次，累積給藥劑量為45g藥粉/kg，觀察小鼠行為變化及7天內(nèi)動(dòng)物死亡情況。灌藥后小鼠正常飼養(yǎng)7天，給藥組與灌服蒸餾水的對(duì)照組均未見(jiàn)小鼠有異常行為，亦無(wú)動(dòng)物死亡。處死動(dòng)物后，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎等臟器均未發(fā)現(xiàn)異常，表明海螵蛸緩釋片最大給藥量可達(dá)45g生藥/kg,按人平均體重為60 kg折算,相當(dāng)于人臨床用量(0.3g /kg/日)的2700倍,表明海螵蛸緩釋片急性用藥是安全的。
[0026]5.2長(zhǎng)期毒性試驗(yàn):
取小鼠160只，隨機(jī)分為四組，每組雌雄各20只。將四組鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、低(7.5g藥粉/100g)、中(15.(^藥粉/1000、高(30.0g藥粉/100g)劑量組。對(duì)照組喂正常飼料，試驗(yàn)組喂飼摻入海螵蛸胃漂浮型緩釋片粉末的飼料，按7.5g藥粉/100g體重計(jì)算，各試驗(yàn)組每天投藥劑量分別相當(dāng)于臨床病人每日用量的5倍、10倍和20倍，連續(xù)喂飼90天。實(shí)驗(yàn)期間，動(dòng)物攝食飲水、大小便、活動(dòng)情況基本均正常，其間各組均無(wú)動(dòng)物死亡，經(jīng)解剖未見(jiàn)異常。血常規(guī)及血液生化指標(biāo)正常、病理組織學(xué)檢查正常。以上結(jié)果表明:連續(xù)給藥90天，未見(jiàn)動(dòng)物對(duì)藥物產(chǎn)生毒性反應(yīng)。
[0027]六、臨床實(shí)驗(yàn)
6.1試驗(yàn)設(shè)計(jì):采取多中心隨機(jī)單盲陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)病例采用門診病人或住院病人。但均嚴(yán)格控制可變因素，包括相對(duì)固定的試驗(yàn)人員，安排受試者及時(shí)復(fù)診或隨診，按試驗(yàn)方法規(guī)定用藥。
[0028]6.2試驗(yàn)病例數(shù):
海螵蛸緩釋片治療胃酸過(guò)多患者共觀察50例，其中試驗(yàn)組25例，對(duì)照組25例。
[0029]6.3藥物服用方法:
6.3.1試驗(yàn)藥品:A組為胃漂浮型海螵蛸緩`釋片(批號(hào):20120608)。B組為復(fù)方龍膽碳酸氫鈉片(批號(hào):20120301)。
[0030]6.3.2藥品服用方法:A組用胃漂浮型海螵蛸緩釋片，口服，每次I片，一日I~2次；B組服用復(fù)方龍膽碳酸氫鈉片，每次3片，一日3次。
[0031]6.4療程:以上兩組療程均為I周。
[0032]6.5療效標(biāo)準(zhǔn):潰瘍愈合和Hp根除均以停藥I周后胃鏡復(fù)查為準(zhǔn)。潰瘍愈合為潰瘍消失或疤痕形成且周圍炎癥消失，Hp根除以胃鏡下活檢胃體黏膜進(jìn)行病理學(xué)檢查為陰性為準(zhǔn)。
[0033]6.6統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下:
治療組25例患者胃部疼痛、泛酸、燒灼感都明顯緩解，連續(xù)服用I個(gè)月，癥狀全部消失，無(wú)副反應(yīng)。對(duì)照組25例患者胃部疼痛、泛酸、燒灼感初用前幾天都明顯緩解，但隨后出現(xiàn)噯氣、呃逆、胃脹氣等癥狀，且隨著療程的延長(zhǎng)，復(fù)方龍膽碳酸氫鈉片的用量隨之也增加，原因分析可能是短時(shí)間內(nèi)釋放出的二氧化碳刺激了胃粘膜，使胃酸再分泌，引起繼發(fā)性胃酸過(guò)多，對(duì)照組的副反應(yīng)偏多。兩組患者的自覺(jué)癥狀緩解率分別為100%與86.7%，治愈率分別為88.68% 與 68.46%ο
【權(quán)利要求】
1.一種治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片，其特征在于:是由以下重量配比的原料制成的， 海螵蛸 40~60、 納米蒙脫石 5~15、 羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 10~20g、 十八醇 10~20、 微晶纖維素(MCC) 5~15、 硬脂酸鎂 0.1~I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片，其特征在于:是由以下重量配比的原料制成的: 海螵蛸 50~55、 納米蒙脫石 8~10、 羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 16~18、 十八醇 16~18、 微晶纖維素(MCC) 10~12、 硬脂酸鎂 0.5~0.8。
3.權(quán)利要求1所述的治療胃潰瘍的胃漂浮型海螵蛸緩釋片的制備方法，其特征在于: 1)海螵蛸前處理 海螵蛸清水洗凈，65°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，置機(jī)動(dòng)沖缽內(nèi)破碎，剔除其外部硬皮，將海螵蛸破碎至細(xì)塊；` 2)海螵蛸粗粉碎 將破碎至細(xì)塊的海螵蛸，置萬(wàn)能粉碎機(jī)中粉碎，過(guò)60目篩，得中粉，備用； 3)海螵蛸超微粉碎 取海螵蛸中粉，超微粉碎，至最后微粉粒徑D50小于5 μ m ; 4)將羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、十八醇、微晶纖維素(MCC)、硬脂酸鎂分別粉碎，過(guò)100目篩，備用； 5)稱取處方量的海螵蛸、蒙脫石、將羥丙基甲基纖維素、十八醇、微晶纖維素，加入硬脂酸鎂，采用等量遞增法混合均勻，用直徑為12 mm的沖頭，采用粉末直接壓片法壓制成片，即得胃漂浮型緩釋片。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK103479674SQ201310427109
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】張愛(ài)麗, 胡玉濤, 潘衛(wèi)東, 趙琰玲, 陳春, 薛迎迎 申請(qǐng)人:連云港中醫(yī)藥高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校