喹啉類化合物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，特別涉及一類喹啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，該類化合物具有結構通式(Ⅰ)：本發(fā)明公開的化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性，特別是VEGFR2和VEGFR3抑制活性，部分優(yōu)選化合物還進行了肝微粒體代謝速率研究、Caco-2模型中的吸收特性研究以及藥物代謝動力學研究。
【專利說明】喹啉類化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，特別涉及一類喹啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，世界衛(wèi)生組織和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務。目前，臨床上常用的抗癌藥物主要是細胞毒類藥物，這類藥物因其細胞毒的固有性質而具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。因此，尋找特異性高、毒性小、病人耐受性好的新靶標就成為抗癌藥物研究的迫切需要。近年來，隨著生命科學研究的飛速發(fā)展，眾多基于癌細胞發(fā)生、發(fā)展機制的特異性靶點被鑒定出來，如:抑制腫瘤血管生成的血管內皮細胞生長因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指從已存在的血管上發(fā)育出新的血管系統(tǒng)。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理過程中存在，如生殖、傷口愈合等。而異常的血管生成則是腫瘤、風濕性關節(jié)炎、糖尿病性視網膜病變等惡性疾病的病理表現(xiàn)之一。自從Folkman提出血管生成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關的假說以來，大量的臨床實踐與實驗研究證實了抑制腫瘤介導的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長和轉移。
[0003]VEGF受體是抗血管生成的重要靶標。近年來，靶向VEGF受體的小分子抑制劑的研究非常活躍，大量結構各異的抑制劑被報道，但目前這些抑制劑仍存在一些問題，例如它們都是ATP的競爭性抑制劑，而細胞內尤其是癌細胞內的ATP濃度能達到5mmol / L以上，因此抑制劑活性應至少達到納摩爾級水平才能表現(xiàn)出有效的抑制作用。另外，VEGF受體屬于酪氨酸激酶超家族，該家族成員廣泛參與體內生物信號的傳導。由于序列的同源性，它們的ATP結合位點的三維結構是高度保守的，因此如何提高抑制劑在這些家族成員中的選擇性極其重要。本發(fā)明設計、合成了新型的VEGFRl，VEGFR2，VEGFR3受體抑制劑系列化合物，發(fā)現(xiàn)了高效、低毒的VEGFR2、VEGFR3受體抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一類結構新穎的酪氨酸激酶抑制劑，特別是VEGFR抑制劑；本發(fā)明的另一個目的是提供該類化合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。
[0005]本發(fā)明的具體技術方案如下:
[0006]在本發(fā)明的第一方面，發(fā)明人在抗腫瘤藥物研究的過程中，發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示的化合物，或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中結構式I為:
[0007]
【權利要求】
1.一種式(I )所示的化合物，或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥:
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，R選自HX1,烷基、C^6烷氧基，或選自下列結構單元:
3.根據權利要求1所 述的化合物，其特征在于，所述化合物選自以下化合物: N- (2，4，4-三甲基戊烷-2-基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉_4_氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-乙基苯基)-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2，4- 二甲基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (2-異丙基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (4-正丁基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (4-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(6, 7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(4-乙酰基苯基)-6-(6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2，4- 二氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(4-氯苯基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-氯苯基)-6- (6，`7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-氯苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氯-2-甲基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-(三氟甲基)苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-(三氟甲基)苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氰基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (2-氯-4-硝基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氯-3-硝基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-甲基-4-硝基苯基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-環(huán)戊基-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-環(huán)己基-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(苯并[d] [I, 3] 二氧戊環(huán)-5-基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺。
4.一種制備如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，含有如下步驟:
5.一種藥物組合物，其特征在于，其含有藥學上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
6.一種權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑。
7.—種權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備抑制酪氨酸激酶活性的藥物或用于制備治療、預防以及緩解與酪氨酸激酶活性過高相關疾病的藥物。
8.如權利要求7所述的用途，其特征在于，所述與酪氨酸激酶活性過高相關疾病選自腫瘤。
9.一種權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備血管生成抑制劑。
10.一種權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備預防或治療腫瘤的藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK103524409SQ201310446924
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權日:2013年9月26日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:上海仁力醫(yī)藥科技有限公司