咪唑并吡啶化合物的制作方法
【專利說明】咪唑并吡啶化合物
[0001] 本發(fā)明涉及咪唑并吡啶和咪唑并嗎啉化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和其治療 用途。本發(fā)明的化合物為autotaxin抑制劑。
[0002]Autotaxin是報(bào)道為溶血磷脂酸（LPA)源的酶，所述溶血磷脂酸通過其一種同源 受體⑶心上調(diào)疼痛相關(guān)的蛋白。LPA為影響許多生物和生物化學(xué)過程的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)介質(zhì)。 Autotaxin介導(dǎo)的LPA生物合成的定向抑制可以提供預(yù)防神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的新 機(jī)制。期望抑制autotaxin的化合物為需要疼痛治療的患者提供潛在治療選擇。
[0003] 與骨關(guān)節(jié)炎（0A)相關(guān)的疼痛被報(bào)道為導(dǎo)致0A患者下肢殘疾的主要癥狀。超過2 千萬美國人被診斷成0A，最常見的關(guān)節(jié)病。當(dāng)前核準(zhǔn)的0A疼痛的治療可以為侵害性的，隨 著長期應(yīng)用而失效，并且對(duì)于治療全部患者可能是不合適的。對(duì)于患有與0A相關(guān)的疼痛的 患者而言期望另外的治療選擇。抑制autotaxin的化合物對(duì)于患有與0A相關(guān)的疼痛的患 者而言代表另一可能的治療選擇。
[0004] 美國專利7, 524, 852 ( '852)公開了取代二環(huán)嘧啶衍生物作為抗炎劑。
[0005]PCT/US2011/048477公開了吲哚化合物作為autotaxin抑制劑。
[0006] 存在對(duì)新型autotaxin抑制劑的需要。本發(fā)明提供作為autotaxin抑制劑的新型 化合物。本發(fā)明提供抑制LPA產(chǎn)生的某些新型化合物。期望autotaxin抑制劑化合物為 autotaxin介導(dǎo)的病癥例如與0A相關(guān)的疼痛提供治療。
[0007] 本發(fā)明提供式I化合物
其中X為鍵或CH2; Q為〇12或0; L選自-0CH2-和-CH20-; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 本發(fā)明還提供治療患者疼痛的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的式 I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療患者的與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛的方法，包 括為需要此類治療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009] 本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療，特別是用于治療疼痛 或用于治療與0A相關(guān)的疼痛。甚至此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用 于制備治療疼痛的藥物的用途。本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備 治療與0A相關(guān)的疼痛的藥物的用途。
[0010] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還包括用于合成式I化合物的新中間體 和方法。
[0011] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指被認(rèn)為臨床和/或獸醫(yī)應(yīng)用可接受的本發(fā)明化 合物的鹽。用于制備它們的藥學(xué)上可接受的鹽和通常方法是本領(lǐng)域中熟知的。參見P. Stahl等人，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse, (VCHA/Wiley-VCH, 2002);S.M.Berge等人?，''PharmaceuticalSalts,"Journalof PharmaceuticalSciences,Vol. 66,No. 1, 1977 年 1 月。
[0012] 本文中使用的術(shù)語"治療（treating) "(或"治療（treat) "或"治療（treatment) "） 是指抑制、減慢、停止、或逆轉(zhuǎn)存在的癥狀、病癥、或障礙的進(jìn)展或嚴(yán)重度。癥狀、病癥、或障 礙可以表現(xiàn)為"急性"或"慢性"事件。在急性事件中，在癥狀、病癥或障礙開始時(shí)給予化合 物并當(dāng)事件消失時(shí)中斷。在與癥狀或事件相關(guān)的障礙或病癥進(jìn)程期間治療慢性事件，其中 所述慢性治療不取決于癥狀或事件的特定表現(xiàn)形式。本發(fā)明涉及急性和慢性治療兩者。
[0013] 本發(fā)明化合物抑制autotaxin，并可用于治療伴隨autotaxin提高的疾病或病癥 。本發(fā)明化合物抑制LPA產(chǎn)生并可用于治療伴隨LPA提高的疾病或病癥。當(dāng)與其他LPA脂 質(zhì)介質(zhì)相比時(shí)，本發(fā)明化合物可以抑制autotaxin介導(dǎo)的LPA生物合成。本發(fā)明化合物可 以用于治療伴隨LPA提高的疾病或病癥。
[0014] 本文使用的"患者"是指需要治療的動(dòng)物，優(yōu)選不只是哺乳動(dòng)物。優(yōu)選的實(shí)施方案 為哺乳動(dòng)物患者，優(yōu)選人類。另一優(yōu)選實(shí)施方案為寵物患者，例如狗、貓；或家禽。
[0015] 本文中使用的術(shù)語"有效量"是指本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量或劑 量，其在對(duì)患者單或多劑量給藥之后，在診斷或治療下為患者提供需要的效果。理解為醫(yī)師 根據(jù)相關(guān)情況，包括待治療的病癥、給藥的選擇路徑、給藥的實(shí)際活性劑、單個(gè)患者的年齡、 重量和響應(yīng)、和患者癥狀的嚴(yán)重度和其他相關(guān)情況確定實(shí)際給予的活性劑的量。
[0016] 本發(fā)明化合物優(yōu)選作為通過制備生物可利用化合物的任何路徑給予的藥物組合 物配制。最優(yōu)選地，此類組合物用于口服給藥。此類藥物組合物和用于制備它們的方法是 本領(lǐng)域中熟知的。參見例如 Scieflce' (D.B. Troy,編者，第 21 版，Lippincott,Williams&Wilkins, 2006) 〇
[0017] 式I化合物特別可用于本發(fā)明的治療方法，但某些基團(tuán)、取代基和構(gòu)型對(duì)于式I化 合物是優(yōu)選的。以下段落描述此類優(yōu)選基團(tuán)、取代基和構(gòu)型。理解為這些優(yōu)選方案適用于 治療方法和本發(fā)明的新化合物兩者。
[0018] 優(yōu)選的是X選自鍵或CH2。特別優(yōu)選的是X為鍵。
[0019] 優(yōu)選的是L為-CH20-。
[0020] 特別優(yōu)選的是當(dāng)X為鍵時(shí)，Q為0并且L為-CH20-。
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選的是X為鍵，Q為CH2，并且L為-CH20-。
[0022] 優(yōu)選的化合物為： 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯； 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6-二氫-8A咪唑并[2, 1-c] [1，4]噁嗪-6-基甲酯； 卜[2-(2,3-二氫-1//~諱-2-基氨基）-5,7-二氫_6//~[1比略并[3,4-(1]啼 啶-6-基]-2-(5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氧基）乙酮； 1- [2-(2,3_ 二氫-If茚-2-基氨基）-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6 (5功-基]-2-(5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氧基）乙酮，和 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0023] 優(yōu)選的化合物為： 2- (2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯， 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6-二氫-8f咪唑并[2, 1-c] [1，4]噁嗪-6-基甲酯，和 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0024] 特別優(yōu)選的化合物為： 2-(茚滿-2-基氨基）-5, 7-二氫吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6, 8-二 氫-5f咪唑并[2, 1-c] [1，4]噁嗪-6-基]甲酯，和 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0025] 特別優(yōu)選的化合物為： 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6-二氫-8f咪唑并[2, 1-c] [1，4]噁嗪-6-基甲酯，和 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0026] 制備例和實(shí)施例 以下制備例和實(shí)施例另外示例本發(fā)明并代表本發(fā)明化合物的典型合成。應(yīng)該理解為 制備例和實(shí)施例通過示例而非限制的方式敘述，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以作各種改 變。在下文示出的方案中，除非另外指明，否則全部取代基如上文定義。為了清楚性考慮， 在以下方案中，某些立體化學(xué)中心尚未指明并且某些取代基已經(jīng)排除，并且并非意在以任 何方式限制所述方案的教導(dǎo)。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在通過方法例如選擇性結(jié) 晶技術(shù)或手性層析法合成式I化合物中在任何方便的點(diǎn)分離或拆分單個(gè)異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體（參見例如，J.Jacques等人，ant/ Resolutions'，，JohnWileyandSons,Inc. , 1981,和E.L.ElielandS.H.ffilen uStereochemistryofOrganicCompoundsf,,ffiley-Interscience, 1994)。試劑和起始 原料通常為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可獲得的。其他可以通過類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物的合 成和下文的制備例和實(shí)施例描述的方法包括任何新程序的有機(jī)化學(xué)和雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技 術(shù)制備。
[0027] 除非指出相反教導(dǎo)，否則本文中示例的化合物使用A⑶LABS或SymyxDraw3. 2命 名和編號(hào)。
[0028] 通常，其中X為鍵或CH2的式I化合物可以從式II化合物制備。更具體地，在方 案A中，在羰基二咪唑（CDI)和堿例如三乙胺的存在下其中X為鍵或CH2的式II化合物與 其中Q為〇12或0的式VII化合物偶聯(lián)以提供其中X為鍵或CH2，并且Q為012或0的式la 化合物。該反應(yīng)方便地在溶劑例如二氯甲烷進(jìn)行。
[0029] 或者，在方案A中，可以從式III化合物制備其中X為鍵或CHjPQ為CH2的式I 化合物。更具體地，其中Q為CH2的式III化合物與酸例如三氟乙酸在溶劑例如二氯甲烷 中反應(yīng)以提供相應(yīng)的羧酸。中間體羧酸與其中X為鍵或CH2的式II化合物和1-丙烷膦酸 環(huán)酐在堿例如三乙胺存在下反應(yīng)以提供其中X為鍵或CH2并且Q為CH2的式lb化合物。該 反應(yīng)方便地在溶劑例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
[0030] 可以如制備例中所述或通過化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的程序制備其中Q為CH2 或0的式VII化合物或其中Q為CH2的式III化合物。
[0031] 方案A
如方案B中所示，可以從其中Pg為胺保護(hù)基的式V化合物制備其中X為鍵或012的式II化合物。更具體地，其中X為鍵或CH2并且Pg為叔丁氧基羰基的式V化合物與酸例如鹽 酸在溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)以提供其中X為鍵或CH2的式II化合物。
[0032] 方案B
在方案C中，可以從式VI化合物制備其中X為迅和Pg為胺保護(hù)基例如叔丁氧基羰基 的式V化合物。更具地體，保護(hù)的-4-哌啶酮相繼與（CH3)2NCH(0CH3)2在溶劑例如二甲基甲 酰胺，然后與式VI化合物、堿例如碳酸鉀在助溶劑例如乙醇中反應(yīng)以提供其中X為012并 且Pg為叔丁氧基羰基的式V化合物。可以通過2, 3-二氫-If茚-2-胺鹽酸鹽與If吡 唑-1-甲脒鹽酸鹽和堿例如二異丙基乙胺在溶劑例如乙腈中反應(yīng)制備式VI化合物。
[0033] 方案C
在方案D中，可以通過2-氯-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯與 2, 3-二氫-If茚-2-胺在堿例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺存在下在溶劑例如1-甲基 吡咯烷-2-酮中反應(yīng)制備其中X為鍵和Pg為胺保護(hù)基例如叔丁氧基羰基的式V化合物。
[0034]方案D
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[0035] 制備例1 1- (2, 3-二氫-1/^茚-2-基）胍鹽酸鹽的合成。 n
[0036]在 62°C下攪拌 2, 3-二氫-If茚-2-胺鹽酸鹽（197g; 1.08eq; 1. 16mol), If吡唑-1-甲脒鹽酸鹽（158g;LOOeq; 1.08mol)和二異丙基乙胺（400g; 2.87 eq; 3.09mol; 539. 74mL)在乙腈（2L)中的溶液2小時(shí)，在此期間白色固體沉淀。冷卻 該混合物至25°C，然后過濾并用300mL乙腈和300mL甲基叔丁基醚洗滌。在空氣中在 25°C下干燥該產(chǎn)品lh以獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物（200g，87%hMS(m/z): 176 (M+ 1) 〇
[0037] 制備例2 2- (茚滿-2-基氨基）-7, 8-二氫-5f吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁