一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥，其組成成分按質(zhì)量百分比計包括鎂基金屬顆粒0.5-70wt%、磷酸鈣骨水泥基質(zhì)10-95wt%和固化液1-60wt%。本發(fā)明提供的預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥采用復(fù)合鎂基金屬顆粒的磷酸鈣骨水泥基質(zhì)替代目前常用的負載抗生素的磷酸鈣骨水泥基質(zhì)，應(yīng)用于骨缺損充填并預(yù)防感染、治療慢性骨髓炎以及骨質(zhì)疏松的椎體增強，抗菌能力遠高于傳統(tǒng)骨水泥，達到與抗生素骨水泥類似的抗菌能力，同時避免對抗生素耐藥性的產(chǎn)生，并可用于已對抗生素耐藥的病人，具有較大的臨床應(yīng)用價值；且本發(fā)明提供的復(fù)合骨水泥中鎂基金屬降解后，降解產(chǎn)物能夠促進周圍骨骨密度增高。
【專利說明】一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種具有提高骨密度作用的可控緩釋的預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]隨著社會老齡人口的增加、期望壽命延長及生活質(zhì)量的提高，骨水泥在骨科臨床的應(yīng)用日益廣泛。磷酸I丐骨水泥(calcium phosphate cement, CPC)是一種可生物降解的載體材料，也是目前唯一能自固化并能產(chǎn)生骨再生效果的骨修復(fù)植入材料。它是一類以各種磷酸鈣鹽為主要成份，使用時加入固化液，在生理條件下具有自固化能力、降解活性及成骨活性的無機材料。在骨折手術(shù)中，可以達到關(guān)節(jié)假體及骨折斷端的即刻可靠固定。與其他的內(nèi)植物材料一樣，磷酸鈣骨水泥也將會因細菌侵入和生物膜在其表面的形成而增加感染的風險。臨床上骨折術(shù)后，深部感染的發(fā)生率達3%。骨感染可能造成災(zāi)難性的后果(如截肢)，病人的死亡率提高、住院時間延長和住院費用大幅增加。因此預(yù)防和治療感染意義重大。
[0003]全身及局部抗生素應(yīng)用是預(yù)防骨關(guān)節(jié)術(shù)后感染的有效途徑。局部負載抗生素的磷酸鈣骨水泥有較好的抗菌效果。然而，由于抗生素的不合理應(yīng)用，耐藥菌在臨床上逐漸增多(如耐藥金黃色葡萄球菌MRSA、耐藥表皮葡萄球菌MRSE等)，難以再應(yīng)用常規(guī)植入的抗生素骨水泥，因此發(fā)展新的抗感染植入和固定材料有迫切的臨床需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有磷酸鈣骨水泥的不足，提供一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥，具有良好的生物相容性和抗感染能力。
[0005]本發(fā)明的第一個方面是提供一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥，所述復(fù)合骨水泥的組成成分按質(zhì)量百分比計包括:
[0006]鎂基金屬顆粒0.5-70wt%,優(yōu)選為l_50wt%，更優(yōu)選為5_40wt%，更優(yōu)選為10-35wt%,更優(yōu)選為 18-25wt% ；
[0007]磷酸鈣骨水泥基質(zhì)10_95wt%，優(yōu)選為15_90wt%，更優(yōu)選為25_80wt%，更優(yōu)選為32-75wt%,更優(yōu)選為 40-70wt%，更優(yōu)選為 50_60wt%。
[0008]固化液l_60wt%，優(yōu)選為5_50wt%，更優(yōu)選為10_40wt%，更優(yōu)選為15_35wt%，更優(yōu)選為 20_30wt%。
[0009]根據(jù)疾病性質(zhì)和治療需要，所述鎂基金屬顆?？梢赃x擇純鎂或與其他元素組合的鎂基合金。
[0010]優(yōu)選地，所述鎂基合金中鎂元素的含量為> 90wt%,更優(yōu)選為> 92wt%,更優(yōu)選為彡94wt%，更優(yōu)選為> 96￥丨％更優(yōu)選為> 97wt%，更優(yōu)選為98-99.9wt%。
[0011]所述鎂基合金中除鎂元素外，還可以含有銅、鋅、錳、硒、鍶、鈣、鐵、鋯、錫、鎳、鋁、銀等中的一種或多種，和/或稀土金屬中的一種或多種。
[0012]所述土金屬包括銳、.乙、倆、鋪、譜、欽、矩、紅、箱、禮、鋪、摘、欽、輯、錢、鏡、錯。
[0013]其中，所述磷酸鈣骨水泥基質(zhì)可以為致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)或多孔磷酸鈣骨水泥基質(zhì)。
[0014]所述致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)優(yōu)選為磷酸鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸鈣中的一種或幾種的混合物。
[0015]所述多孔磷酸鈣骨水泥基質(zhì)優(yōu)選由致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)和致孔劑組成，且致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)和致孔劑的質(zhì)量比為100: (0.1-100)，更優(yōu)選為100: (1-90)，更優(yōu)選為100: (5-80)，更優(yōu)選為100: (10-72)，更優(yōu)選為100: (20-60)，更優(yōu)選為100:(30-45)。
[0016]其中，所述致孔劑為固體石蠟和/或發(fā)泡劑。
[0017]所述發(fā)泡劑優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸鈉和檸檬酸、酒石酸中的一種或多種的混合物。
[0018]優(yōu)選地，所述固化液為含有游離鈣離子的水溶液、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的一種或多種的混合物。
[0019]所述鎂基金屬顆粒可以為任意形態(tài)，優(yōu)選地，所述鎂基金屬顆粒的粒徑為0.01-20mm,更優(yōu)選為 0.05-10_，更優(yōu)選為 0.05_8mm。
[0020]本發(fā)明的第二個方面是提供一種上述預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥的制備方法，包括以下步驟:將鎂基金屬顆粒與磷酸鈣骨水泥基質(zhì)按比例混合，然后按比例加入固化液混合得到復(fù)合骨水泥。
[0021]本發(fā)明的第三個方面是提供一種鎂基金屬在制備預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥中的應(yīng)用。
[0022]本發(fā)明第三個方面所述的鎂基金屬與本發(fā)明第一個方面和第二個方面所述的鎂基金屬相同。
[0023]本發(fā)明提供的預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥采用復(fù)合鎂基金屬顆粒的磷酸鈣骨水泥基質(zhì)替代目前常用的負載抗生素的磷酸鈣骨水泥基質(zhì)，應(yīng)用于骨缺損充填并預(yù)防感染、治療慢性骨髓炎以及骨質(zhì)疏松的椎體增強，抗菌能力遠高于傳統(tǒng)骨水泥，達到與抗生素骨水泥類似的抗菌能力，同時避免對抗生素耐藥性的產(chǎn)生，并可用于已對抗生素耐藥的病人，具有較大的的臨床應(yīng)用價值；且本發(fā)明提供的復(fù)合骨水泥中鎂基金屬降解后，降解產(chǎn)物能夠促進周圍骨骨密度增高。

【具體實施方式】
[0024]下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的描述，以更好地理解本發(fā)明。
[0025]實施例1
[0026]將粒徑為3mm的Mg-Ag合金顆粒(鎂含量為99wt%)與磷酸鈣骨水泥基質(zhì)混合，然后按比例加入固化液混合得到復(fù)合骨水泥。所得復(fù)合骨水泥中Mg-Ag合金顆粒的含量為30wt%，磷酸鈣骨水泥基質(zhì)的含量為60wt%，固化液的量為10wt%。
[0027]生物安全性:按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學(xué)評價。實驗結(jié)果表明，本實施例制得的復(fù)合骨水泥對成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0028]抗菌性能:采用實驗菌株:表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌菌株(MRSE)及購自美國標準細菌庫的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌實驗按照“ JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性試驗方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《納米無機材料抗菌性能檢測方法》”等標準規(guī)定。結(jié)果顯示，本實施例制得的復(fù)合骨水泥的抗菌率為99%，對照組(傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥)的抗菌率為0%。
[0029]體內(nèi)植入實驗:20只卵巢切除后骨質(zhì)疏松大鼠，隨機分成A、B兩組，每組10只，分別從股骨髁處注入本實施例制得的復(fù)合骨水泥(A組)和傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥(B組)。結(jié)果顯示，A組股骨骨密度較B組股骨骨密度升高65%。
[0030]實施例2
[0031 ] 將粒徑為2_的Mg-Cu合金顆粒(鎂含量為99.5wt%)與磷酸鈣骨水泥基質(zhì)混合，然后按比例加入固化液混合得到復(fù)合骨水泥。所得復(fù)合骨水泥中Mg-Cu合金顆粒的含量為30wt%，磷酸鈣骨水泥基質(zhì)的含量為55wt%，固化液的量為15wt%。
[0032]生物安全性:按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學(xué)評價。實驗結(jié)果表明，本實施例制得的復(fù)合骨水泥對成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0033]抗菌性能:采用實驗菌株:表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌菌株(MRSE)及購自美國標準細菌庫的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌實驗按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性試驗方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《納米無機材料抗菌性能檢測方法》”等標準規(guī)定。結(jié)果顯示，本實施例制得的復(fù)合骨水泥的抗菌率為99%，對照組(傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥)的抗菌率為0%。
[0034]體內(nèi)植入實驗:20只卵巢切除后骨質(zhì)疏松大鼠，隨機分成A、B兩組，每組10只，分別從股骨髁處注入本實施例制得的復(fù)合骨水泥(A組)和傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥(B組)。結(jié)果顯示，A組股骨骨密度較B組股骨骨密度升高77%。
[0035]實施例3
[0036]將粒徑為0.5mm的純鎂顆粒與磷酸鈣骨水泥基質(zhì)混合，然后按比例加入固化液混合得到復(fù)合骨水泥。所得復(fù)合骨水泥中純鎂顆粒的含量為40wt%，磷酸鈣骨水泥基質(zhì)的含量為50wt%，固化液的量為10wt%。
[0037]生物安全性:按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學(xué)評價。實驗結(jié)果表明，本實施例制得的復(fù)合骨水泥對成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0038]抗菌性能:采用實驗菌株:表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌菌株(MRSE)及購自美國標準細菌庫的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌實驗按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性試驗方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《納米無機材料抗菌性能檢測方法》”等標準規(guī)定。結(jié)果顯示，本實施例制得的復(fù)合骨水泥的抗菌率為85%，對照組(傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥)的抗菌率為0%。
[0039]體內(nèi)植入實驗:20只卵巢切除后骨質(zhì)疏松大鼠，隨機分成A、B兩組，每組10只，分別從股骨髁處注入本實施例制得的復(fù)合骨水泥(A組)和傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥(B組)。結(jié)果顯示，A組股骨骨密度較B組股骨骨密度升高70%。
[0040]按照實施例1-2所述的方法，采用實施例1和2以外的鎂元素含量彡90wt%的鎂基合金顆粒，按照鎂鎂基金屬顆粒0.5-70wt%、磷酸鈣骨水泥基質(zhì)10-95被％和固化液l-60wt%的比例制備預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥，進行生物安全性檢測、抗菌性能檢測和體內(nèi)植入實驗，結(jié)果均表明本發(fā)明提供的復(fù)合骨水泥對成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性，具有良好抗菌性能，且能夠促進周圍骨骨密度增高。其中，鎂基合金中的其他元素為銅、鋅、錳、硒、鍶、鈣、鐵、鋯、錫、鎳、鋁、銀等中的一種或多種，和/或稀土金屬中的一種或多種。
[0041]以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述復(fù)合骨水泥的組成成分按質(zhì)量百分比計包括鎂基金屬顆粒0.5-70wt%、磷酸鈣骨水泥基質(zhì)10-95被％和固化液l-60wt%o
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述復(fù)合骨水泥的組成成分包括鎂基金屬顆粒l_50wt%、磷酸鈣骨水泥基質(zhì)15-90?丨％和固化液5-50wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述鎂基金屬顆粒為純鎂或鎂基合金，所述鎂基合金中鎂的含量為> 90wt%o
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述磷酸鈣骨水泥基質(zhì)為致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)或多孔磷酸鈣骨水泥基質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)為磷酸鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸鈣中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述多孔磷酸鈣骨水泥基質(zhì)由致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)和致孔劑組成，且致密磷酸鈣骨水泥基質(zhì)和致孔劑的質(zhì)量比為100:(0.1-100)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述致孔劑為固體石蠟和/或發(fā)泡劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述固化液為含有游離鈣離子的水溶液、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的一種或多種的混合物。
9.一種權(quán)利要求1-8中任意一項所述的復(fù)合骨水泥的制備方法，其特征在于，包括一下步驟:將鎂基金屬顆粒與磷酸鈣骨水泥基質(zhì)按比例混合，然后按比例加入固化液混合得到復(fù)合骨水泥。
10.一種鎂基金屬在制備預(yù)防和治療骨感染的復(fù)合骨水泥中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61L27/56GK104511051SQ201310454452
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】曲新華, 戴尅戎, 李揚 申請人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院